FECHAR
Feed

Já é assinante?

Entrar
Índice

Anemia Hemolítica Autoimune

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 17/12/2021

Comentários de assinantes: 0

Introdução

 

Uma das causas mais comuns de anemia hemolítica adquirida é a destruição autoimune de hemácias por autoanticorpos dirigidos contra antígenos nas células vermelhas do paciente. Três tipos principais de anticorpos, cada um com características específicas, são causadores da anemia hemolítica autoimune:

 

- Anticorpos IgG: reagem geralmente contra antígenos de proteína sobre a superfície das hemácias, reação que ocorre na temperatura corporal normal. Por essa razão, eles são chamados de "aglutininas quentes", ou anticorpos quentes, embora raramente aglutinem hemácias.

- Anticorpos IgM: reagem contra antígenos de polissacárides na superfície da hemácia apenas em temperaturas abaixo da temperatura central do corpo. Eles são, portanto, chamados de "crioaglutininas", ou anticorpos frios. Raramente, os anticorpos IgG apresentam essas características de reação.

- Anticorpos IgA: são muito menos comuns e de significado desconhecido. Podem produzir anemia hemolítica por anticorpos quentes ou anticorpos frios.

 

Esses anticorpos são detectados pelo chamado teste de Coombs direto. O diagnóstico da presença de anticorpos quentes é realizado pela detecção de anticorpos na superfície da hemácia ou pelas consequências da sua interação com a hemácia. O teste de Coombs direto é o padrão para o diagnóstico da anemia hemolítica autoimune. Nesse teste, as hemácias do paciente são lavadas, tornando-se livres de proteínas aderentes, e colocadas para reagir com antissoro ou anticorpos monoclonais preparados contra as diferentes imunoglobulinas, especialmente IgG e fragmentos do complemento no caso C3d. Se um ou ambos estão presentes na superfície dos glóbulos vermelhos, a aglutinação será detectada, e o teste é considerado positivo. Quando esse teste é realizado com precisão, a especificidade é superior a 99%. Esse teste pode ter resultados positivos em menos de 1% da população normal. É importante saber se a IgG ou o C3 ou ambos estão presentes nas células vermelhas:

 

- Se a IgG está presente, então a destruição das células vermelhas é quase certamente devida a esse anticorpo. Se o C3 for também depositado sobre as hemácias e, em seguida, o anticorpo IgG for capaz de fixar o complemento, este pode desempenhar um papel adicional na destruição das células. Se o C3 não está presente, então o anticorpo IgG não é capaz de fixar o complemento.

 

- A presença de C3, mas não IgG, pode ser explicada por um de dois mecanismos. Em primeiro lugar, o anticorpo não é IgG; este é o caso para IgM aglutininas frias e os raros casos de anticorpos IgA. Em segundo lugar, o anticorpo pode ser IgG, mas está fixado à superfície de hemácias e é removido quando as células são lavadas em preparação para o teste.

 

A incidência de teste de Coombs positivo em doadores de sangue normais é de 1 caso a cada 1.000 a 36.000 pessoas. Fatores como idade avançada, anticorpos cardiolipina, aids e drogas aumentam os resultados falso-positivos. Testes de Coombs positivos podem ocorrer em neoplasias, especialmente em doenças linfoproliferativas, antecedendo seu diagnóstico por meses ou anos.

O teste de Coombs, ou teste de antiglobulina direto (TAD), é realizado em etapas, sendo a primeira com um único reagente que identifica a presença de hemácias ligadas com IgG ou com C3d:

 

- Caso haja positividade na primeira etapa, é utilizado um soro específico para identificar o componente de fato ligado à hemácia. Tipicamente, utiliza-se um soro IgG monoespecífico.

 

- Podem ser solicitadas as pesquisas de cada imunoglobulina separadamente.

 

- Os pacientes podem ter TAD negativo quando os anticorpos têm baixa afinidade, apresentam baixos títulos ou porque não foi testado o anticorpo envolvido na doença.

 

O teste do eluato pode auxiliar no processo diagnóstico ao identificar anticorpos em baixos títulos. Nesse caso, os anticorpos são separados das hemácias às quais estavam ligados e recuperados (a eluição pode ser feita de diferentes formas: calor, congelamento-descongelamento, solventes orgânicos). Em seguida, eles são testados em um painel de hemácias. Um TAD positivo com eluição negativa pode ocorrer na hemólise induzida por droga, na anemia hemolítica autoimune por anticorpos frios, na transferência passiva de anticorpos por transfusão, na hemólise mediada por imunoglobulina intravenosa utilizada recentemente. As anemias hemolíticas autoimunes por anticorpos quentes estão quase invariavelmente associadas à presença de IgGs.

 

Fisiopatologia

 

Em pacientes com anemia hemolítica autoimune, a destruição de células vermelhas ocorre devido a mecanismos imunes que são dependentes do tipo de imunoproteínas nas células vermelhas. Dois processos fundamentais estão envolvidos: a aderência e a lise direta pelo complemento. A aderência é o processo pelo qual uma célula-alvo, no caso as hemácias, é afixada a fagócitos ou a outras células citotóxicas do sistema imune.

A molécula de IgG pode ser ligada a um antígeno da hemácia e a um receptor Fc na célula citotóxica. Esses receptores ligam-se a áreas da porção Fe da molécula de IgG com afinidade variável. Em geral, os anticorpos IgG1 e IgG3 ligam melhor, mas ainda têm afinidade muito baixa para o receptor. A fagocitose resulta da imunoaderência e pode engolir completamente a hemácia. Esse processo de fagocitose é parcial, resultando em eritrócitos com uma proporção reduzida de superfície/volume tornando-se um esferócito. Os esferócitos têm capacidade de deformação reduzida, não sendo capazes de atravessar as pequenas fendas na parede dos seios de baço e, portanto, são destruídos nos cordões de Billroth do baço. Pode, ainda, ocorrer lise direta pelo complemento, que, após diversas reações, formando um complexo citotóxico C5b-9 após as diversas reações. 

A forma mais comum de anemia hemolítica autoimune é devida a anticorpos quentes IgG capazes de reagir com o seu antígeno à temperatura corporal central. Eles são responsáveis ??por mais de 80% de todos os casos de anemia hemolítica autoimune. Os tipos de anemia hemolítica autoimune incluem:

1- anemia hemolítica por anticorpos quentes (65%);

2- anemia hemolítica por anticorpos frios ou doença da crioaglutinina (29%);

3- anemia hemolítica mista por anticorpos frios e quentes (5%);

4- hemoglobinúria paroxística associada ao frio (1%).

 

Etiologia

 

A maior parte das anemias hemolíticas autoimunes por anticorpos quentes é idiopática, ou seja, sem doença secundária associada. Em alguns pacientes, a produção de autoanticorpos é iniciada ou exacerbada por uma reação imune a uma infeção. Isso é mais provável de ocorrer em crianças com infecções virais e resulta na produção de autoanticorpos com início de 1 a 3 semanas após a infecção inicial, com duração entre 1 e 3 meses. A reação à transfusão de sangue ou a transplante também pode dar início a esse processo. A infecção pelo vírus da hepatite E também é associada à produção de autoanticorpos quentes e anemia hemolítica.

Algumas situações são associadas com a produção de autoanticorpos, como lúpus eritematoso sistêmico e, menos frequentemente, artrite reumatoide, esclerodermia, dermatomiosite, colite ulcerativa e outras doenças autoimunes que se pensa estarem na origem. As neoplasias do sistema imune, como leucemia linfocítica crônica (LLC) e linfomas, também são frequentemente associadas, e um estudo demonstrou que até 11% dos pacientes com LLC evoluem com anemia hemolítica autoimune por anticorpos quentes. Imunodeficiências, como a imunodeficiência comum variada, também podem cursar com o aparecimento de anemia hemolítica autoimune.

A reação autoimune hemolítica é frequentemente associada com medicações. Essas reações são associadas com reação de Coombs positiva. As drogas mais associadas com esse tipo de reação são os antibióticos, principalmente betalactâmicos, sulfametoxazol-trimetropima e ciprofloxacina. Outras medicações frequentemente associadas são alfametildopa, fludarabina, lorazepam e diclofenaco. Dois tipos de reação parecem ser responsáveis:

- A droga pode alterar antígenos na célula vermelha, resultando na produção de anticorpos que reagem de forma cruzada.

- A droga pode associar-se com as estruturas da célula vermelha e, assim, ser parte do antígeno em uma reação hapteno/droga.

 

Manifestações Clínicas

 

As manifestações são comuns a todas as causas de anemia, e os sintomas dependem da velocidade de desenvolvimento e da gravidade da anemia. Em adultos saudáveis, os mecanismos de compensação podem manter o paciente oligossintomático até níveis de hemoglobina de 5 g/dL.

Os sintomas primários incluem astenia, descrita em 88% dos casos, tonturas, em 50% dos casos, icterícia, em 21% dos pacientes, e dispneia ao esforço, em 9% dos casos, que posteriormente evolui para dispneia em repouso. Outros achados incluem fadiga e achados típicos de pacientes com circulação hiperdinâmica, como pulsos amplos, palpitações e taquicardia mesmo ao repouso. Os pacientes podem apresentar palidez, hepatoesplenomegalia, hiperpneia, angina e insuficiência cardíaca.

 

Exames Complementares

 

O paciente se apresenta com anemia, que, em casos graves, pode ter hematócrito menor que 10%. Em média, a Hb se encontra entre 7 e 10 g/dL no diagnóstico. Os marcadores de hemólise, como LDH e bilirrubinas indiretas, estão aumentados, respectivamente, em 93% e 87% dos casos. A combinação de LDH aumentado e haptoglobina diminuída é associada a 90% de especificidade para o diagnóstico de anemia hemolítica autoimune. Apesar do aumento das bilirrubinas, a icterícia clínica é infrequente. Em hemólise hiperaguda, pode ainda raramente ser encontrada hemoglobinúria.

Ocasionalmente, podem aparecer associadas leucopenia e neutropenia. Em geral, plaquetas são normais, exceto quando ocorre trombocitopenia autoimune associada. A chamada síndrome de Evans pode ser associada à presença de anticorpos antiplaquetas. Os pacientes apresentam ainda policromasia, resultado da reticulocitose, pela produção aumentada de hemácias. Podem ainda ser encontrados esferócitos e, eventualmente, eritrofagocitose. A contagem de reticulócitos é elevada, cerca de 4 a 5% maior do que em pacientes sem anemia hemolítica, mas reticulopenia transitória pode ocorrer. Como os reticulócitos são células de tamanho aumentado, o volume corpuscular médio pode estar elevado.

O mielograma desses pacientes evidencia hiperplasia eritroide, e em pacientes com doença linfoproliferativa associada, as evidências desta podem estar no mielograma.

Em relação a exames específicos nesses pacientes, temos os achados sorológicos, nesse caso o exame de Coombs ou micro-Coombs, que apresentam maior sensibilidade e podem ter os seguintes achados: Coombs contra Ig humana e componentes do complemento:

1- hemácia com IgG;

2- hemácia com IgG e complemento;

3- hemácia com complemento sem IgGs (quando complemento presente, principalmente c3).

 

Todos os padrões são associados com hemólise. Existem descrições também com IgA. Já quando há anticorpos livres no plasma, temos o teste de Coombs indireto. Esses anticorpos não se ligam a imunoglubinas séricas, pois são aloanticorpos. As maiores causas de sua presença são infecções virais e transfusões prévias. Os pacientes que têm o teste de Coombs indireto devido a anticorpos quentes têm necessariamente Coombs direto positivo também. Os pacientes que têm Coombs indireto positivo com Coombs direto negativo provavelmente não têm processo autoimune, e sim autoanticorpos estimulados por transfusões prévias ou gestação.

Devem, ainda, ser investigadas etiologias secundárias da anemia hemolítica por anticorpos quentes. Nesse caso, devem ser realizados:

 

- imunofixação e eletroforese de proteínas;

- sorologias para HIV, HBV, HCV e sífilis;

- FAN e anti-DNAds;

- TC de tórax, abdome e pelve;

- outros exames podem estar indicados a depender das hipóteses aventadas.

 

Diagnóstico Diferencial

 

Inclui patologias como a esferocitose hereditária, que também cursa com esferócitos no sangue periférico, que são hemácias de particular suscetibilidade para hemólise. A síndrome de Zieve cursa com hemólise e dislipidemia. Outros diagnósticos diferenciais incluem sepse por Clostridium, anemia hemolítica que precede a doença de Wilson. A hemoglobinúria paroxística noturna também cursa com hemólise, mas os pacientes cursam frequentemente com urina escurecida, o que em geral não ocorre na anemia hemolítica autoimune. As anemias microangiopáticas são outro diagnóstico diferencial e podem ser diferenciadas pela presença de esquizócitos no sangue periférico.

 

Tratamento

 

Inicialmente o mais importante é a estabilização do paciente. A maioria dos indivíduos desenvolve anemia crônica, de forma que compensação cardiovascular ocorre sem necessidade de transfusões, mas alguns pacientes podem apresentar-se com quadro de descompensação cardíaca por anemia; nesses casos, a indicação de transfusão é necessária, e por vezes é difícil achar concentrado de hemácias compatíveis para transfusão. Devem-se verificar as medicações que o paciente utiliza, e quaisquer medicações suspeitas devem, na medida do possível, ser descontinuadas.

Em crianças, a anemia hemolítica autoimune pode ser um fenômeno limitado, ocorrendo de 1 a 3 semanas após um quadro de infecção viral, apresentando melhora em 1 a 3 meses. Adultos, por sua vez, podem evoluir com doença crônica com duração de meses a anos. Em uma série de casos, 55 pacientes tiveram evolução, com 4% deles necessitando apenas de ácido fólico por hemólise persistente; 40% apresentaram remissão parcial com uso de glicocorticoides; e 56% necessitaram de duas ou três linhas de tratamento.

Os glicocorticoides são a primeira linha de tratamento. Quando introduzidos pela primeira vez, os estudos demonstram resposta inicial total ou parcial em 50 a 90% dos pacientes, mas apenas um terço mantém a resposta clínica. Em cerca de 10%, a resposta é mínima ou ausente. A dose inicial é de 1 a 1,5 mg/kg ou 60-100 mg ao dia. Em pacientes criticamente doentes, a opção pode ser o uso de metilprednisolona 100 a 200 mg/m2 ou pulsoterapia com 500 mg a 1 g endovenosa por três dias em casos de maior gravidade. Após a Hb atingir níveis de 10 g/dL, podemos começar a diminuição de doses. Após utilizar doses altas de 60 a 100 mg ou 1 a 2 mg/kg de prednisona por 10 a 14 dias, pode-se diminuir rapidamente a dose até 30 mg ao dia e posteriormente diminuir 5 mg por semana até 15 a 20 mg ao dia, continuar tratamento por 2 a 3 meses.

Após alcançar remissão estável com dose de prednisona de 15 a 20 mg ao dia, pode-se tentar um esquema com glicocorticoides em dias alternados. A terapia deve ser descontinuada apenas quando o Coombs direto se tornar negativo. Normalmente, os pacientes levam três semanas para apresentar melhora significativa, mas alguns melhoram em 24 a 72 horas. A medicação provavelmente suprime o sequestro de hemácias pelos macrófagos esplênicos.

Em pacientes não responsivos a glicocorticoides, ou que recidivam a doença quando se atingem doses de prednisona menores que 15 mg ao dia, devem-se considerar os tratamentos de segunda linha. Nesse caso, tradicionalmente a esplenectomia sempre foi considerada o agente de segunda linha de escolha, embora jamais tenha sido comparada a outros tratamentos. O procedimento parece ter eficácia similar à da corticoterapia, mas não deve ser indicado a pacientes com doenças linfoproliferativas, visto que não há benefício nessa situação. Cerca de 50% dos pacientes que não apresentaram resposta à corticoterapia podem responder à esplenectomia. A esplenectomia pode ser realizada por via laparoscópica, com pouca morbidade associada ao procedimento. Cuidados com sepse no pós-operatório devem ser realizados, e deve-se recomendar a vacinação para pneumococo. Atualmente, a esplenectomia é considerada terceira linha de tratamento após o insucesso com corticoides e pelo menos uma segunda linha de agentes imunossupressores, geralmente o rituximab, que é uma opção introduzida recentemente para o tratamento desses pacientes. Trata-se de um anticorpo monoclonal anti-CD20, que tem resposta parcial em 83 a 87% dos casos, chegando a resposta completa em até 60% dos pacientes. A medicação pode ser associada com glicocorticoides. Em crianças, o rituximab é considerado a terapia de segunda linha de escolha, e a maioria dos autores também considera a segunda linha de escolha para adultos.

Outros imunossupressores, como ciclofosfamida, 6-mercaptopurina e azatioprina, têm sido usados com eficiência discreta. Podem-se usar doses iniciais de ciclofosfamida de 60 mg/m2 ou azatioprina 80 mg/m2 com diminuição posterior progressiva e lenta da droga. O micofenolato mofetil também é uma opção para esses pacientes.

Outras modalidades de tratamento incluem a plasmaférese, que tem benefício controverso, e a timectomia, que foi descrita em casos refratários aos corticoides. A gamaglobulina tem efeito benéfico em relatos anedóticos, podendo ser repetida até de 3 em 3 semanas. O danazol, por sua vez, pode eliminar a necessidade de esplenectomia quando combinado à prednisona e pode levar à diminuição da duração do uso desta. Uma opção recentemente estudada é o alemtuzumab, um anticorpo monoclonal anti-CD 52 que pode ser utilizado isoladamente ou em associação com o rituximab.

A doença tem sobrevida em 10 anos de 75% ou mais. São comuns eventos embólicos durante as fases ativas da doença. Os pacientes com síndrome de Evans associada costumam ter pior prognóstico.

 

Considerações adicionais sobre a anemia autoimune associada a medicações

 

A primeira descrição da literatura de anemia hemolítica autoimune associada a medicações foi de Snapps, em 1953, que mostrou que pacientes tratados com fenitoína apresentaram anemia hemolítica, a qual cessou após a retirada da medicação. Em 1956, a condição foi descrita com o uso de estibofeno para esquistossomose, e desde então há relatos da complicação com múltiplas medicações.

Existem três mecanismos principais descritos. Um deles é o mecanismo de haptenos, que ocorre, por exemplo, com a penicilina, que liga a droga à hemácia com produção de anticorpos IgG cursando com Coombs indireto positivo (Coombs direto só aparece nesses casos com altas doses de penicilina), um mecanismo, portanto, com a produção de aloanticorpos. Um segundo mecanismo ocorre classicamente com a alfametildopa, que faz a indução de produção de verdadeiros autoanticorpos IgG. Esses pacientes apresentam Cooms direto positivo para IgG, mas raramente para o complemento. O Coombs indireto também é positivo mesmo após a retirada da medicação. Um terceiro mecanismo é de lesão pelo complemento associado a clearance hepático aumentado. Esses pacientes apresentam Coombs direto apenas para complemento e Cooms indireto positivo.

Os pacientes com reação tipo hapteno têm como exemplo clássico o uso de altas doses de penicilina. Nesse caso, ocorre a produção de Acs IgM contra a penicilina (principalmente com a benzilpenicilina). Os pacientes apresentam sintomas após cerca de 7 a 10 dias com a medicação e a hemólise para após cerca de 2 dias após sua interrupção.

Algumas vezes, a anemia hemolítica autoimune secundária a drogas tem outros alvos além das hemácias, que incluem plaquetas e granulócitos que são atacados por imunocomplexos. A quinidina, por exemplo, é associada com a formação de anticorpos IgGs que atingem também plaquetas, causando trombocitopenia autoimune.

O mecanismo de anemia hemolítica autoimune por produção de autoanticorpos costuma ter aparecimento mais tardio. No caso da alfametildopa, por exemplo, os anticorpos aparecem cerca de 3 a 6 meses após o início do tratamento e ocorrem em 8 a 36% dos pacientes que tomam metildopa. As drogas provavelmente se ligam a receptores de hemácias e induzem a produção de autoanticorpos.

Os achados laboratoriais incluem anemia e reticulocitose, que são comuns à hemólise, e, dependendo do mecanismo, podem também aparecer plaquetopenia e leucopenia. O tratamento dessas reações é a descontinuação da droga causadora, e normalmente esta é a única medida terapêutica necessária. Essas anemias são geralmente leves e de bom prognóstico.

 

 

Bibliografia

 

1-Lechner K, Jäger U. How I treat autoimmune hemolytic anemias in adults. Blood 2010; 116:1831.

2-Crowther M, Chan YL, Garbett IK, et al. Evidence-based focused review of the treatment of idiopathic warm immune hemolytic anemia in adults. Blood 2011; 118:4036.

3-Gehrs BC, Friedberg RC. Autoimmune hemolytic anemia. Am J Hematol 2002; 69:258.

4-Reynaud Q, Durieu I, Dutertre M, et al. Efficacy and safety of rituximab in auto-immune hemolytic anemia: A meta-analysis of 21 studies. Autoimmun Rev 2015; 14:304.

5-Zanella A, Barcellini W. Treatment of autoimmune hemolytic anemias. Haematologica 2014; 99:1547.

6- Hill A, Hill QA. Autoimmune hemolytic anemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2018 Nov 30;2018(1):382-389. doi: 10.1182/asheducation-2018.1.382. PMID: 30504336; PMCID: PMC6246027.

7- Hill QA, Stamps R, Massey E, Grainger JD, Provan D, Hill A; British Society for Haematology. The diagnosis and management of primary autoimmune haemolytic anaemia. Br J Haematol. 2017 Feb;176(3):395-411. doi: 10.1111/bjh.14478. Epub 2016 Dec 22. PMID: 28005293.

8-Parker V, Tormey CA. The Direct Antiglobulin Test: Indications, Interpretation, and Pitfalls. Arch Pathol Lab Med. 2017 Feb;141(2):305-310. doi: 10.5858/arpa.2015-0444-RS. PMID: 28134589.

Conecte-se

Feed

Sobre o MedicinaNET

O MedicinaNET é o maior portal médico em português. Reúne recursos indispensáveis e conteúdos de ponta contextualizados à realidade brasileira, sendo a melhor ferramenta de consulta para tomada de decisões rápidas e eficazes.

Medicinanet Informações de Medicina S/A

Cnpj: 11.012.848/0001-57

info@medicinanet.com.br


MedicinaNET - Todos os direitos reservados.

Termos de Uso do Portal

×
×

Em função da pandemia do Coronavírus informamos que não estaremos prestando atendimento telefônico temporariamente. Permanecemos com suporte aos nossos inscritos através do e-mail info@medicinanet.com.br.