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Autor:
Rodrigo Antonio Brandão Neto
Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP
Última revisão: 24/01/2022
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Ofibrinogênio tem papel importante na hemostasia normal, ajudando na conversãoda fibrina, adjuvante da produção de trombina, e na agregação plaquetária. Ofibrinogênio humano (fator de coagulação I) é uma glicoproteína hexamérica (GP)de 340 kD composta por duas metades simétricas que são conectadas centralmentepor três ligações dissulfeto. Cada metade da proteína consiste em três cadeiascodificadas por três genes diferentes no cromossomo 4.
Ofibrinogênio circula no plasma em concentração de aproximadamente 200 a 400mg/dL, representando a concentração mais alta de qualquer fator de coagulaçãodo plasma. Isso ocorre porque o fibrinogênio contribui com um componenteestrutural importante do coágulo, em vez de uma função enzimática. A meia-vidado fibrinogênio circulante é de aproximadamente 3 a 4 dias, com taxa catabólicade aproximadamente 25% ao dia. Como acontece com todos os fatores decoagulação, o fibrinogênio está presente no plasma, mas não no soro.
A síntesede fibrinogênio é controlada na transcrição. Os níveis de fibrinogênioplasmático circulante aumentam com idade, obesidade, tabagismo e estadosinflamatórios e diminuem com o consumo de álcool. O componente induzível éinfluenciado principalmente pela resposta de fase aguda. Como um reagente defase aguda, a biossíntese do fibrinogênio é aumentada pelos aumentos mediadospela interleucina-6 (IL-6) na transcrição do mRNA do fibrinogênio. A respostade fase aguda pode elevar o fibrinogênio plasmático em 2 a 20 vezes, com pico deelevação em 3 a 5 dias e retorno gradual à linha de base após a resolução doestímulo inflamatório. A IL-1 e o fator de necrose tumoral alfa suprimem asíntese de fibrinogênio.
Ofibrinogênio tem inúmeras interações funcionais e desempenha um papel fundamentalno equilíbrio hemostático. Ele é o precursor da fibrina e se liga às plaquetas,ajudando a agregação plaquetária, e à trombina, promovendo a coagulação. Ocoágulo de fibrina serve como molde para o sistema fibrinolítico e forma umaestrutura na qual ocorre a cicatrização da ferida.
Oresultado final do equilíbrio entre a formação do coágulo de fibrina e afibrinólise determina se as manifestações clínicas incluem sangramento,trombose, ambos ou nenhum.
Distúrbiosdo fibrinogênio podem ser herdados ou adquiridos e podem envolver anormalidadesquantitativas do fibrinogênio e anormalidades funcionais ou qualitativas nofibrinogênio já produzido.
Osdistúrbios quantitativos do fibrinogênio podem ser afibrinogenemia ouhipofibrinogenemia, dependendo da gravidade. Os níveis normais de fibrinogêniovariam de 150 a 350 mg/dL. Na afibrinogenemia, a concentração é inferior a 20mg/dL. Na hipofibrinogenemia, o nível é menor que o normal, ou seja, menor que150 mg/dL, embora o sangramento clínico geralmente ocorra com níveis defibrinogênio menores que 100 mg/dL. Alguns pacientes com hipofibrinogenemia têmfenótipos similares aos dos pacientes com afibrinogenemia, enquanto outros sãoassintomáticos.
Aproximadamente100 mutações distintas foram identificadas em pacientes com afibrinogenemia (emhomozigose ou em heterozigose composta) ou hipofibrinogenemia. Mutaçõescausativas podem ser divididas em duas classes principais: mutações nulas semnenhuma produção de proteína e mutações que produzem cadeias proteicas anormaisque são retidas dentro da célula.
Aafibrinogenemia congênita é uma doença rara da biossíntese hepática defibrinogênio, hereditária com um traço autossômico recessivo, com baixos níveisde fibrinogênio tipicamente encontrados em ambos os pais.
Osangramento varia de mínimo a grave. O sangramento do cordão umbilical podeocorrer ao nascimento. Mais tarde, o sangramento pode ser das superfíciesmucosas, para os músculos ou para as articulações. Abortos espontâneos sãofrequentes.
A mortegeralmente é resultado de hemorragia intracraniana. A hipofibrinogenemiahereditária parece ser causada por armazenamento hepático intracelular anormal defibrinogênio.
Todos os exameslaboratoriais, dependendo da formação de um coágulo, são anormais naafibrinogenemia ou na hipofibrinogenemia, mas podem ser corrigidos pela misturacom plasma normal ou soluções de fibrinogênio.
Odiagnóstico é estabelecido pela demonstração de concentração reduzida defibrinogênio por teste imunológico.
O tempo desangramento é prolongado, e a agregação plaquetária é anormal; ambos podem sercorrigidos por infusão de plasma ou fibrinogênio.
A terapiade reposição com crioprecipitado (se disponível) ou concentrado de fibrinogêniopode ser requerida. O crioprecipitado contém tipicamente 300 mg de fibrinogêniopor unidade. Aproximadamente 50 a 70% do fibrinogênio administrado circulapós-transfusão, e a meia-vida biológica do fibrinogênio é de 3 a 5 dias. A doseinicial recomendada é de 1 unidade de crioprecipitado (300 mg de fibrinogênio) acada 5 kg de peso corporal para atingir níveis hemostáticos de fibrinogênio. Oconcentrado de fibrinogênio deve ser administrado para aumentar asconcentrações plasmáticas em pelo menos 150 mg/dL. Um grama de concentrado defibrinogênio aumenta o nível de fibrinogênio plasmático em 20 mg/dL. Ospacientes devem receber um terço da dose de ataque inicial diariamente,enquanto for necessária para manter o nível de fibrinogênio. Crioprecipitado ouconcentrado de fibrinogênio podem ser administrados durante a gravidez paraprevenir aborto espontâneo ou nascimento prematuro. Pode haver trombose após aadministração de fibrinogênio, e os anticorpos antifibrinogênio podem ocorrer.
Adisfibrinogenemia hereditária é a produção de moléculas de fibrinogênioestruturalmente anormais com propriedades funcionais alteradas. Pelo menos 300famílias com disfibrinogenemia foram descritas até agora. Ahipodisfibrinogenemia se refere a pacientes com baixos níveis de fibrinogênioanormal circulante.
Adisfibrinogenemia é herdada como um traço autossômico dominante. A maioria dospacientes é heterozigota, mas alguns são homozigotos. A doença é associada comdoença hepática em 80% dos casos. O impacto da disfibrinogenemia no risco desangramento não foi bem estudado, mas é improvável que seja associado aalteração significativa do risco de sangramento.
Anormalidadesdo fibrinogênio geralmente afetam uma ou mais fases da formação de fibrina:
- liberaçãoprejudicada de fibrinopeptídeo;
- polimerizaçãode fibrina defeituosa;
- reticulaçãodefeituosa pelo fator XIIIa.
Asanormalidades bioquímicas não se correlacionam com a expressão clínica. Porexemplo, mesmo a substituição de aminoácidos pode levar a tendência desangramento familiar ou a trombofilia.
Aamiloidose renal hereditária é um traço autossômico dominante em que ocorre deposiçãoextracelular de proteína "amiloide" nos rins, devido, em algunscasos, à deposição de fragmentos de um fibrinogênio estruturalmente anormal. Maisde 100 mutações distintas foram identificadas em pacientes comdisfibrinogenemia e hipodisfibrinogenemia. Os mutantes descritos muitas vezessão nomeados após a cidade de origem da família ou do laboratório quecaracteriza a mutação.
A maioriados pacientes é assintomática (identificada como resultado da triagem decoagulação de rotina). Cerca de 25% dos pacientes têm sangramento anormal, e20% têm trombofilia. Alguns pacientes têm ambos: trombofilia e sangramento. Osangramento geralmente não é grave (por exemplo, epistaxe, menorragia, sangramentopós-operatório leve a moderado).
Podeocorrer aborto espontâneo, e sangramento excessivo ou tromboembolismo podem servistos no pós-parto. A cicatrização de feridas defeituosas ocorre com váriasvariantes. A trombose geralmente é venosa, mas pode ser arterial. Amiloidoserenal ocorre em algumas famílias.
Os testesde coagulação que requerem a formação de um coágulo de fibrina são geralmenteprolongados (por exemplo, tempo de protrombina, tempo de tromboplastina parcialativada, tempo de trombina). Algumas variantes podem ser detectadas apenas poranormalidades dos tempos de trombina e/ou reptilase, sendo essencial compararas concentrações de fibrinogênio determinadas por diferentes métodos:funcional, imunológico e químico.
Odiagnóstico é baseado em funcionamento anormalmente baixo com níveis defibrinogênio normal na detecção por métodos imunológicos ou químicos. Na hipodisfibrinogenemia,níveis reduzidos são encontrados por todos os três métodos. O diagnóstico deveser feito a partir de tempos anormais de trombina e reptilase.
Aagregação plaquetária prejudicada e a retração do coágulo foram relatadas emalgumas famílias. Em uma família, foi descrita agregação plaquetária aumentada.
Pacientescom sangramento ou submetidos a cirurgia podem exigir terapia de reposição com crioprecipitadoou concentrado de fibrinogênio conforme descrito para afibrinogenemia.
Otromboembolismo é tratado com anticoagulantes seguindo protocolos padrão. Aadministração de crioprecipitado ou concentrado de fibrinogênio antes dacirurgia pode ser benéfica, tanto para aumentar o nível de fibrinogênio normalquanto para diluir o fibrinogênio protrombótico. Em pacientes com doença tromboembólicacom risco de morte submetidos a cirurgia, a plasmaférese foi eficaz.
1-Neerman-ArbezM, Moerloose P. Hereditary fibrinogen abnormalities. Williams Hematology 2016.
2- de Moerloose P, Neerman-ArbezM. Congenital fibrinogen disorders. Semin Thromb Hemost 2009;35:356.
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