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Glomerulonefrite Membranoproliferativa

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 03/06/2022

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Existem cinco formas principais de apresentação das glomerulopatias:

§    síndrome nefrótica;

§    síndrome nefrítica;

§    doença clínica prévia ou concomitante ao acometimento renal;

§    doente com lesão crônica e irreversível, necessitando de diálise (IRC);

§    alteração de exames complementares, sem sintomas (proteinúria e/ou hematúria).

 

A Tabela 1 sumariza as definições e as diferentes nomenclaturas das glomerulopatias.

 

Tabela 1. Nomenclatura das glomerulopatias

 

Variável

Denominação

Etiologia

§  Primária: a doença é predominantemente dos rins; geralmente, mas nem sempre, a etiologia é desconhecida.

§  Secundária: há uma doença sistêmica causando lesão glomerular secundariamente.

Fator tempo

§  Aguda: lesão que ocorre em dias a poucas semanas.

§  Subaguda ou rapidamente progressiva: lesão que ocorre em semanas a poucos meses.

§  Crônica: lesão que ocorre durante muitos meses a anos.

Quantidade de glomérulos acometidos

§  Focal: < 50% de glomérulos acometidos.

§  Difusa ou generalizada: > 50% de glomérulos acometidos.

Acometimento de cada glomérulo individualmente

§  Segmentar: apenas parte de cada glomérulo é acometida.

§  Global: todas as estruturas do glomérulo são acometidas.

Denominação adicional

§  Membranosa: acometimento predominante da membrana basal.

§  Necrose: presença significativa de necrose glomerular.

§  Esclerose: aumento homogêneo na quantidade de material extracelular (composição semelhante à da membrana basal ou à da matriz mesangial).

§  Fibrose: deposição de colágeno tipo I e III, indicando processo cicatricial.

§  Proliferação: indica aumento da celularidade glomerular.

Padrão de proliferação

§  Intracapilar (endocapilar): proliferação das células do glomérulo: células mesangiais ou células endoteliais.

§  Extracapilar ou crescêntica: proliferação de células dentro da cápsula de Bowman: células parietais epiteliais e células infiltrantes (macrófagos e fibroblastos).

 

A síndrome nefrótica se manifesta por:

•        proteinúria > 3,5 g/dia;

•        edema (anasarca);

•        hipoalbuminemia;

•        hiperlipidemia.

 

          O achado diagnóstico principal é a proteinúria em níveis nefróticos. Com o aparecimento dessa proteinúria, as consequências são hipoalbuminemia com edema e hiperlipidemia por produção compensatória de lipoproteínas no fígado. Outra consequência da síndrome nefrótica é o aparecimento de retenção de sal pelos rins, fator importante para o desenvolvimento da anasarca nesses pacientes. Além do quadro de edema periférico, o aparecimento de hepatomegalia é outro sinal frequente nesses pacientes, o que ocorre de forma secundária ao aumento da produção de lipoproteínas pelo fígado.

          As diferentes glomerulopatias são sumarizadas na Tabela 2.

 

TABELA 2: Características das glomerulopatias

 

Denominação

Achados clínicos

Anatomopatologia

Etiologias

GN* proliferativa difusa

§  Síndrome nefrítica aguda

§  IRA em dias a semanas

§  Hipertensão, edema e oligúria

§  Proteinúria não nefrótica

§  Sedimento urinário ativo

§  Mais de 50% dos glomérulos acometidos

§  Proliferação de células glomerulares mesangiais e endoteliais

§  Infiltração de neutrófilos e monócitos

§  Deposição de complexos imunes: idiopática, Henoch-Schönlein, lúpus, pós-infecciosa, crioglobulinemia

§  Raramente pauci-imune ou por anticorpos anti-MBG (ver GN* rapidamente progressiva)

GN* rapidamente progressiva ou crescêntica

§  GN de evolução em semanas a poucos meses

§  Hipertensão, edema e oligúria

§  Proteinúria não nefrótica

§  Sedimento urinário ativo

§  Acomete mais de 50% dos glomérulos

§  Presença de necrose fibrinoide

§  Característico: presença de crescentes (proliferação no espaço de Bowman)

§  Proliferação de células epiteliais parietais

§  Deposição de complexos imunes: idiopática, Henoch-Schönlein, lúpus, pós-infecciosa, crioglobulinemia

§  Pauci-imune: Wegener, poliangeíte microscópica, GN* crescêntica limitada ao rim

§  Anticorpo anti-MBG (síndrome de Goodpasture)

GN* proliferativa focal

§  Leve a moderada inflamação glomerular

§  Leve a moderada insuficiência renal

§  Sedimento urinário ativo

§  Áreas segmentares de proliferação e necrose em < 50% dos glomérulos

§  Raramente evolui com crescentes

§  Mesmas causas de GN* crescêntica ou proliferativa difusa (pode representar formas mais leves ou precoces)

GN* mesangioproliferativa

§  Inflamação glomerular crônica

§  Graus variados de alterações na função renal

§  Hipertensão, hematúria e proteinúria

§  Acometimento de predomínio mesangial

§  Aumento da matriz e das células mesangiais

§  Henoch-Schönlein e nefropatia por IgA

§  Mesmas causas de GN* crescêntica ou proliferativa difusa (pode representar formas mais leves ou precoces)

GN* membranoproliferativa

§  Achados combinados de nefrítica e nefrótica

§  Proteinúria nefrótica (mais frequente)

§  Sedimento urinário ativo

§  Perda aguda ou subaguda de função renal

§  Proliferação difusa de células mesangiais

§  Infiltração glomerular por macrófagos

§  Aumento da matriz mesangial

§  Espessamento e duplicação da membrana basal

§  Deposição de complexos imunes: idiopática, Henoch-Schönlein, lúpus, pós-infecciosa, crioglobulinemia

§  Associada a microangiopatias trombóticas

§  Associada a doenças de deposição

GN* com lesão mínima

§  Síndrome nefrótica

§  Risco de trombose venosa

§  Lento declínio da função renal em 10 a 30% dos doentes

§  Normal à microscopia óptica

§  Microscopia eletrônica: vacuolização de células epiteliais e fusão dos pedicelos dos podócitos

§  Idiopática

§  Associada a infecção pelo HIV, uso de heroína, linfomas e nefrite intersticial induzida por medicamentos

Glomeruloesclerose focal e segmentar

§  Síndrome nefrótica

§  Risco de trombose venosa

§  Lento declínio da função renal em 10 a 30% dos doentes

§  Colapso segmentar de capilares em < 50% dos glomérulos

§  Achados à microscopia eletrônica semelhante à lesão mínima

§  Idiopática

§  Secundária à redução do no de néfrons de qualquer causa (lesão renal secundária de hiperfiltração)

§  Associada a infecção pelo HIV, uso de heroína, diabetes melito

GN* membranosa

§  Síndrome nefrótica

§  Risco de trombose venosa

§  Lento declínio da função renal em 10 a 30% dos doentes

§  Espessamento difuso da membrana basal com projeções subepiteliais (spikes), circundado por depósitos imunes

§  Idiopática

§  Paraneoplásica

§  Doenças autoimunes: lúpus, artrite reumatoide

§  Medicações: captopril, ouro, penicilamina

§  Infecções: hepatite B e C, sífilis, malária, hanseníase, esquistossomose

Microangiopatias trombóticas

§  Insuficiência renal aguda ou subaguda

§  Graus variáveis de HAS e edema

§  Proteinúria e hematúria (menos intensas que síndrome nefrítica ou rapidamente progressiva)

§  Lesão endotelial

§  Microtrombos nos capilares glomerulares

§  Idiopática

§  Associada a infecções do trato gastrintestinal

§  Medicações: ticlopidina, mitomicina C, ciclosporina

§  Associada a doenças autoimunes: lúpus, esclerodermia

§  Outras: hipertensão maligna

Doenças glomerulares de depósito

§  Achados de síndrome nefrítica e nefrótica

§  Insuficiência renal progressiva (meses a anos)

§  Hipertensão, proteinúria e hematúria

§  Aumento da matriz mesangial

§  Espessamento da parede capilar glomerular

§  Graus variados de proliferação celular

§  Pode formar crescentes

§  Amiloidose

§  Crioglobulinemia

§  Doença de depósito de cadeia leve

§  GN* fibrilar/imunotactoide

Glomeruloesclerose nodular ou global

 

§  Perda progressiva da função renal durante anos

§  Proteinúria (pode ser nefrótica)

§  Fibrose intersticial

§  Esclerose glomerular

§  Nefropatia diabética

§  Potencial consequência a longo prazo da maioria das glomerulopatias descritas

 

A expressão “glomerulonefrite membranosa” (GNM) é utilizada para descrever a patologia renal em um grupo de pacientes com características clínicas de síndrome nefrótica em que a biópsia renal demonstra espessamento significativo da membrana basal glomerular (MBG) sem inflamação significativa. A GNM é a principal causa de síndrome nefrótica em adultos, correspondendo a aproximadamente 40% dos casos, e cerca de 70 a 80% dos casos são primários.

A palavra “glomerulonefrite” utilizada nesses pacientes talvez seja inapropriada, pois uma das principais características da condição é a ausência de inflamação glomerular. Por causa disso, a palavra “nefropatia” agora é mais frequentemente utilizada para descrever esses pacientes. A GNM idiopática é uma doença glomerular imunomediada comum e continua a ser uma das principais causas de síndrome nefrótica em adultos. Recentemente, os antígenos primários causadores da nefropatia membranosa eram desconhecidos, e o distúrbio era denominado idiopático. No entanto, recentemente foram reconhecidos dois sistemas de autoanticorpos (PLA2R e THSD7A), os quais são associados à doença primária.

As formas secundárias de GNM podem ser responsáveis ??por até um terço

de casos e estão associadas a doenças autoimunes, como lúpus eritematoso sistêmico (LES), infecções (por exemplo, hepatites virais B e C), medicamentos (por exemplo, anti-inflamatórios não esteroidais, D-penicilamina, ouro) e neoplasias malignas (por exemplo, cólon, rim, próstata e mama).

A presença de anticorpos contra receptores de fosfolipase A2 (PLA2R) ou contra o domínio de trombospondina tipo 1 contendo anticorpos anti-7A (THSD7A) no soro ou a localização do antígeno no tecido glomerular ajudam a diminuir a probabilidade de GNM secundária. Todavia, tanto as formas primárias como as secundárias podem apresentar esses anticorpos. Assim, para determinar se os pacientes apresentam doença primária ou secundária, é necessário fazer uma procura ativa e descartar as condições secundárias com uma história cuidadosa, exame físico e exames complementares. A doença é rara em crianças e, quando ocorre, é comumente associada a uma doença autoimune mediada, como LES.

 

Patogênese

 

A deposição de anticorpos (principalmente IgG) contra antígenos nos podócitos leva à ativação da cascata de complemento, como evidenciado por depósitos de complementos na biópsia. Essa ativação do complemento causa lesão direta nos podócitos e aumento da produção de moléculas citotóxicas, que, por sua vez, causam danos à membrana basal glomerular.

O dano à MBG causa proteinúria significativa. Como os depósitos ocorrem no lado urinário da membrana basal, a resposta inflamatória é normalmente diminuída, explicando, assim, a habitual falta de inflamação na patologia. Em 2009, Beck e colaboradores descreveram anticorpos para a fosfolipase tipo M do receptor A2 (PLA2R) em 70% dos pacientes com GNM primária, mas não naqueles com GNM secundária a outras doenças glomerulares. A função exata desse receptor ainda não é conhecida. Existe grande variabilidade na prevalência de anticorpos PLA2R, variando de 45 a 75% em diferentes populações e regiões geográficas. O desenvolvimento de anticorpos PLA2R se tornou o teste de anticorpos mais amplamente disponível para identificar esses pacientes. Os anticorpos contra a trombospondina tipo 1 7A contendo domínio (THSD7A) foram relatados em 10% de pacientes com GNM primária com anticorpos PLA2R negativos em coortes da Europa e dos Estados Unidos.

A biópsia renal classicamente faz o diagnóstico da GNM. No estágio muito inicial, os glomérulos podem parecer normais na microscopia óptica, embora anormalidades possam ser vistas na microscopia eletrônica. Alças capilares são patentes, os glomérulos não mostram aumento na celularidade, e não há aglomeração nuclear. Pode ser observado aumento de imunocomplexos subepiteliais, com espessamento difuso e uniforme da MBG na microscopia óptica. Enquanto a doença progride, o espessamento da parede capilar torna-se esclerótico, com hialinização do tufo glomerular. A microscopia com imunofluorescência mostra uma característica deposição uniforme de IgG e C3 em um padrão granular ao longo do lado epitelial da MBG. A IgG (com IgG4 sendo a subclasse IgG predominante) está presente em 95% dos casos, mas a deposição de C3 pode ser vista menos frequentemente. O estádio histológico dos pacientes pode ser classificado em:

 

I- depósitos apenas na superfície da membrana basal glomerular e localização subepitelial;

II- depósitos em maior número por toda a membrana basal;

III- incorporação dos depósitos na membrana basal;

IV- paredes capilares difusamente espessadas com ramificações intramembranosas.

 

Etiologias

 

As causas secundárias de GNM são sumarizadas na Tabela 3.

 

Tabela 3: Etiologias da GNM secundária

 

Infecções

Hepatite B e C

Sífilis (congênita e secundária)

Hanseníase

Filariose

Hidatidose

Esquistossomose hepatoesplênica

Equinococose

Infecção pós-estreptocócica

Malária

Neoplasias

Carcinomas

Leucemia

Linfoma

Feocromocitoma, tumor de corpo carotídeo

Autoimune

LES

Tireoidite

Artrite reumatoide

Doença mista do tecido conjuntivo

Sarcoidose

Hiperplasia angiolinfoide com eosinofilia (doença de Kimura)

Cirrose biliar primária

Síndrome de Sjögren

Espondilite anquilosante

Dermatite herpetiforme

Medicamentos

AINEs (diclofenaco)

Ouro

D-penicilamina

Mercúrio

Captopril

Formaldeído

Probenecida

Bucilamina

Tiopronina

Outros

Transplante renal

Doença falciforme

Síndrome de Gardner-Diamond

Síndrome de Guillain-Barré

Doença do enxerto contra hospedeiro após transplante de medula óssea Diabetes melito

 

Achados Clínicos

 

A doença afeta pacientes de todas as idades e raças, mas é mais comum em homens do que em mulheres, em uma proporção de 2 a 3: 1. A GNM primária é mais frequentemente diagnosticada na meia-idade. O pico de incidência ocorria entre a quarta e a quinta décadas, mas nos dias atuais atinge principalmente a quinta e a sexta décadas de vida, sendo relativamente incomum em pacientes com menos de 20 anos.

Cerca de 60 a 70% dos pacientes apresentam síndrome nefrótica (SN) e suas manifestações associadas, como edema, hipoalbuminemia e hiperlipidemia, enquanto os restantes 30 a 40% dos pacientes são assintomáticos com proteinúria subnefrótica (< 3,5 g/24 horas). Cerca de 10 a 30% dos casos podem progredir para insuficiência renal terminal, em geral em um período longo entre 10 e 15 anos. O curso da doença pode ter períodos de remissão e recidiva.

A síndrome edematosa, na maioria dos pacientes, envolve joelhos, mas dificilmente cursa com efusões pericárdicas. Cerca de 10 a 30% dos pacientes evoluem com trombose renal, e 30% dos pacientes em algum momento desenvolvem evento tromboembólico.

Os pacientes apresentam sedimento urinário pobre, mas a presença de hematúria microscópica é comum (30 a 40%). Hematúria macroscópica e cilindros hemáticos são raros e, se presentes, sugerem uma histopatologia diferente. Em pacientes com mais de 60 anos, cerca de 20% apresentam neoplasia associada. A investigação dessas neoplasias se baseia em história, exame físico e rastreamento apropriado à idade do paciente.

Em pacientes com GNM primária, os níveis séricos de complemento C3 e C4 são sempre normais. No momento do diagnóstico, a maioria dos pacientes é normotensa. A função renal também é normal na maioria dos pacientes, mas 10% deles têm insuficiência renal na apresentação, o que é mais comum em pacientes idosos. Complicações adicionais incluem anormalidades no perfil lipídico, o que contribui para o aumento do risco cardiovascular observado nesses pacientes e alta prevalência de eventos tromboembólicos em 8 a 20% dos casos, incluindo trombose venosa renal.

 

Diagnóstico Diferencial e Exames Complementares

 

O diagnóstico diferencial inclui outras causas de GN, como lesões mínimas, glomeruloesclerose segmentar focal, glomerulonefrite membranoproliferativa, amiloidose, doença de deposição de cadeia leve e nefropatia diabética. Também é importante excluir causas secundárias de GNM, particularmente hepatite B, LES, neoplasias malignas e uso de medicamentos. Entre pacientes com menos de 16 anos de idade, a GNM secundária é mais comumente devida a infecção viral ou LES, enquanto em adultos com mais de 60 anos a GNM secundária é mais comumente devida a neoplasias malignas ou medicações.

 

Em pacientes com GNM, além de uma história completa e exame físico, devem ser realizados exames laboratoriais, que incluem:

 

- dosagem de complemento e frações;

- sorologia para hepatite;

- fator antinuclear (FAN);

- radiografia de tórax ou tomografia;

- pesquisa de sangue oculto nas fezes ou colonoscopia;

- mamografia em mulheres e antígeno específico da próstata (PSA) em homens.

 

Um teste positivo para anticorpos anti-PLA2R também ajuda a reduzir a probabilidade de causas secundárias, embora exista alta especificidade desse anticorpo em GNM primária. Vários estudos relataram positividade do anticorpo anti-PLA2R em casos de malignidade, doença viral, sarcoidose e até mesmo no LES. Em uma coorte de mais de 1.200 casos foi encontrada uma porcentagem maior de casos com anticorpo anti-THSD7A positivo associados a malignidade em comparação com anticorpos anti-PLA2R , embora o número absoluto de casos relacionados ao câncer tenha sido menor. Em alguns pacientes, a proteinúria se resolve com a remoção ou o tratamento adequado do tumor.

Outro diagnóstico diferencial importante é a nefrite lúpica. Em uma série de biópsias de pacientes com LES, a GNM foi responsável por 8 a 27% de casos de nefrite lúpica. Pacientes com nefrite lúpica tipo V (membranosa) muitas vezes não apresentam sintomas clínicos que sugerem LES, e marcadores sorológicos de atividade lúpica, como níveis séricos de complemento e anti-DNA, são frequentemente normais e não se correlacionam com a atividade da doença. A GNM associada à hepatite B pode afetar adultos e crianças que são portadores crônicos do vírus da hepatite B com ou sem história de doença hepática evidente. Em crianças com GNM associada à hepatite B, a síndrome nefrótica geralmente tem curso benigno, mas o desenvolvimento de insuficiência renal progressiva na idade adulta é comum.

Em casos de GNM secundária a medicações, a descontinuação do agente agressor geralmente resulta em remissão completa da síndrome nefrótica. Embora a resolução da proteinúria possa ocorrer rapidamente após a descontinuação das medicações responsáveis (por exemplo, AINEs), a GNM induzida por drogas no passado, como, por exemplo, ouro ou D-penicilamina, pode levar anos antes de alcançar a remissão da proteinúria, com tempo médio para resolução de 11 meses em um estudo.

Foi relatada uma série de patologias glomerulares em associação com GNM ou sobrepostas a ela. Essas doenças incluem glomerulonefrite por IgA, glomeruloesclerose segmentar focal, glomerulonefrite crescêntica (doença anti-MBG, vasculite associada a ANCA), nefrite intersticial aguda e nefropatia diabética.

 

Complicações

 

O curso clínico é caracterizado por grande variabilidade da taxa de progressão da doença. Em uma revisão de pacientes com proteinúria subnefrótica que foram seguidos por pelo menos um ano no Toronto Registry, a maioria dos pacientes (60%) progrediu para proteinúria na faixa nefrótica durante o seguimento, com os outros (40%) permanecendo subnefróticos ao longo de seu seguimento médio de 60 meses.

A taxa de declínio da função renal foi significativamente mais rápida em

pacientes que progrediram para proteinúria nefrótica e foi comparável à daqueles cuja apresentação inicial foi como síndrome nefrótica. Em um estudo da Espanha com uso dos bloqueadores do sistema renina-angiotensina (BRA), ocorreu remissão espontânea em 30% dos casos com síndrome nefrótica. No entanto, em pacientes com proteinúria maior que 8 g/dia, a remissão espontânea foi menos frequente (24%), e o tempo de remissão foi mais lento (média de 14 meses) em comparação com aqueles com níveis mais baixos de proteinúria. A sobrevida renal de 10 anos variou de 50 a 70%, embora muitos desses estudos tenham incluído pacientes com proteinúria inferior a 3,5 g/dia, dessa forma com um viés de um prognóstico mais favorável, com sobrevida renal de 72% em 8 anos para pacientes não tratados com GNM. No entanto, 37% desses pacientes não apresentavam síndrome nefrótica (proteinúria < 3,5 g/dia) e 56% apresentavam proteinúria inferior a 5 g/dia.

Em pacientes com doença leve, cerca de 25% progridem para doença renal em estádio terminal (DRET), mas, nos pacientes mais gravemente afetados, a doença progressiva é mais comum, e até 40 a 60% desenvolvem DRET em um período de 15 a 20 anos. Apesar dos bons desfechos de curto prazo, a GNM permanece a segunda maior causa de DRET (nos Estados Unidos) ou terceira (Europa). É também a principal causa de DRET entre as principais causas de glomerulonefrite. Eventos cardiovasculares e tromboembólicos estão aumentados nessa população, especialmente em pacientes com proteinúria nefrótica significativa.

O grau de glomeruloesclerose tubulointersticial com fibrose e doença vascular observada na biópsia renal é associado a mau prognóstico, mas reflete a lesão preexistente em vez da gravidade do processo de glomerulonefrite. Um preditor importante do prognóstico de longo prazo é a taxa contínua de perda da função renal. Pacientes cuja depuração de creatinina permanece inalterada durante 6 meses de observação, mas que continuam com proteinúria na faixa de 4 a 8 g/24 horas, tem 55% de probabilidade de desenvolver insuficiência renal crônica dentro de 10 anos. Pacientes com proteinúria persistente maior que 8 g/24 horas, independentemente do grau de disfunção renal, têm probabilidade de 66 a 80% de desenvolver insuficiência renal crônica em 10 anos.

 

O grau de proteinúria e a função renal também podem definir a gravidade. Assim, os pacientes podem ser divididos em:

- baixo risco: creatinina normal e proteinúria subnefrótica;

- moderado risco: proteinúria entre 3,5 e 6 g/dia e função renal próxima ao normal;

- alto risco: alteração de função renal ou proteinúria maior que 6 g/dia.

 

Tratamento

 

As diretrizes do International Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) sobre o manejo da glomerulonefrite oferecem princípios gerais sobre o manejo da GNM primária. O manejo conservador sem imunossupressores tem como alvo o controle de edema, o tratamento de hipertensão e hiperlipidemia, a ingestão de proteína na dieta e a redução da proteinúria por meio da inibição do sistema renina-angiotensina, a proteção contra o risco cardiovascular de hipertensão e a redução da proteinúria e da progressão da doença renal. A pressão arterial-alvo em pacientes com proteinúria permanece um tópico de debate. Em geral, pressão arterial < 130/80 mmHg deve ser o alvo. No estudo MDRD, pacientes com proteinúria maior que 1 g/dia tiveram um resultado significativamente melhor se sua pressão arterial fosse reduzida para 125/75 mmHg. Assim, em pacientes com doença renal proteinúrica, incluindo a GNM, pode ser preferível pressão arterial-alvo de 125/75 mmHg. Estudos demonstraram que os inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECAs) e/ou o bloqueio dos BRAs são neuroprotetores, reduzindo a proteinúria e a progressão da doença renal em pacientes diabéticos e não diabéticos com nefropatia crônica. Essas medicações reduzem a pressão glomerular intracapilar e a ultrafiltração de proteínas. Uma metanálise de alguns grandes estudos de proteção renal com IECAs mostrou que o grau de proteção renal está relacionado ao grau de redução da proteinúria. Se a proteinúria não é reduzida, o benefício é menor. Dados do estudo RENAAL (em pacientes com nefropatia diabética) mostram que o efeito protetor renal do bloqueio da angiotensina II foi quase totalmente explicado por seu efeito antiproteinúrico.

Em alguns estudos, o uso de IECAs foi associado a melhora significativa na proteinúria, mas, em outros estudos, a eficácia dos IECAs parece ser modesta na melhor das hipóteses (< 30% de redução da proteinúria). Assim, é improvável que a melhora da proteinúria alcance remissão significativa em pacientes com proteinúria de alto grau (> 8 g??/24 horas). Naqueles com resultado positivo, o efeito antiproteinúrico desses agentes ocorre quase sempre no início do tratamento (até 2 meses do início da terapia). Como a maioria dos pacientes é normotensa, é difícil tolerar as doses máximas dos IECAs e dos BRAs.

Não existem evidências suficientes para fazer recomendações com relação à ingestão ideal de proteínas no cenário de síndrome nefrótica. No entanto, evitar ingesta excessiva de proteína, como limitar a ingestão a 0,8 g/kg de peso corporal ideal por dia de proteína de alta qualidade, é recomendado.

A restrição de sal na dieta para menos de 100 mmol/dia de sódio é altamente recomendada para melhorar a pressão arterial e reduzir o edema. A restrição de sal também é necessária a fim de permitir que o tratamento com IECAs e BRAs exerça seus efeitos antiproteinúricos máximos.

Pacientes com proteinúria têm colesterol e triglicérides elevados e risco cardiovascular marcadamente elevado. É provável que as anormalidades lipídicas associadas com proteinúria sejam importantes no alto risco cardiovascular nesses pacientes e, portanto, fornecem um alvo importante para tratamento. As estatinas são eficazes na melhora do perfil lipídico e podem reduzir a morbidade e a mortalidade cardiovasculares em pacientes hiperlipidêmicos e hipertensos e em pacientes com doenças crônicas.

Pacientes com síndrome nefrótica grave apresentam risco aumentado de complicações tromboembólicas. Esse risco é maior em pacientes com GNM em comparação com outras doenças glomerulares primárias. Anticoagulação profilática pode ser potencialmente benéfica na redução de episódios tromboembólicos em pacientes nefróticos com GN e alto risco de tromboembolismo pulmonar (TEP), como, por exemplo, em pacientes obesos, acamados e com história prévia de TVP. Alguns autores sugerem o uso de anticoagulação plena em pacientes com níveis de albumina menores que 2,5 g/dL, mas esta não é uma conduta universalmente aceita.

Devido à hipoalbuminemia, os pacientes podem evoluir com sobrecarga de volume refratário ao controle por diuréticos. Drogas como IECAs e BRAs podem ajudar a reduzir a proteinúria, mas podem não controlar totalmente os sintomas. Os AINEs têm propriedades antiproteinúricas e podem reduzir a proteinúria em 30 a 50%, mas esses agentes podem levar a mais complicações de doenças renais, como lesão renal aguda, e complicações não renais (sangramento gastrintestinal e agravamento da doença cardíaca), especialmente em pacientes com insuficiência renal.

Uma variedade de agentes imunossupressores pode reduzir a proteinúria para GNM. Um estudo mostrou que um curso de 2 a 3 meses de prednisona em dias alternados em altas doses, como 100 a 150 mg, quando comparado ao placebo, resultou em redução significativa na progressão para insuficiência renal, embora não tenha havido efeito sobre a proteinúria. Os dois maiores estudos randomizados controlados não encontraram nenhum benefício significativo do tratamento com corticosteroides isoladamente na indução da remissão ou na preservação da função renal.

Em pacientes com risco moderado de progressão, um benefício significativo foi descrito com um agente citotóxico alternado mensalmente com corticosteroides. Muitos estudos randomizados sugerem que 6 meses desse regime com ciclofosfamida ou clorambucil como agente citotóxico tem 4 a 5 vezes mais probabilidade de induzir remissão completa da doença em comparação com nenhuma terapia ou corticosteroides isoladamente. Os maiores estudos com longos tempos de observação vêm do grupo de Ponticelli na Itália. A remissão completa foi alcançada em 38% dos pacientes, com remissão parcial em 34% dos casos do grupo de clorambucil. Entre os controles, a remissão completa foi alcançada em 7% dos pacientes, e remissão parcial, em 23% dos pacientes.

Um segundo estudo, com 81 pacientes, mostrou que o clorambucil associado com pulsos mensais de metilprednisolona aumentou significativamente a taxa de remissão dos pacientes comparado à pulsoterapia isoladamente.

O uso de ciclofosfamida comparada ao clorambucil foi associado a menores efeitos colaterais, mas a função renal foi igualmente preservada em ambos os grupos.

Regimes com ciclofosfamida oral (dose de 1,5-2 mg/kg/dia) por 12 meses combinada com prednisona por 6 meses (dose de 0,5 mg/kg em dias alternados), com três doses consecutivas de metilprednisolona 1 g IV no início do primeiro, do terceiro e do quinto mês, têm sido utilizados frequentemente com sucesso e substituíram o uso de clorambucil como terapêutica usual nesses pacientes.

Os efeitos adversos da ciclofosfamida, quando usada a longo prazo, são as principais desvantagens para a aplicação universal dessa forma de terapia. Os efeitos adversos incluem maior suscetibilidade a infecções, anemia, trombocitopenia, náuseas, vômitos, esterilidade e malignidade de longo prazo, em particular câncer de bexiga. Em relação ao clorambucil, a principal preocupação é a possibilidade de induzir leucemia aguda ou linfoma.

Os estudos com ciclosporina sugeriram um benefício inicial, mas alta taxa de recidiva após a interrupção do tratamento. Em um estudo randomizado controlado, foram avaliados 51 pacientes com GNM resistente a corticosteroides tratados com ciclosporina, juntamente com prednisona, em baixas doses, em comparação com placebo mais prednisona. A ciclosporina foi administrada na dose de 3,5 mg/kg/dia. Todos os pacientes receberam prednisona 0,15 mg/kg/dia (até o máximo de 15 mg/dia). No final do tratamento em 26 semanas, 75% dos pacientes no grupo de ciclosporina, comparados a 22% dos pacientes no grupo de prednisona, apresentaram resposta clínica. Recidivas ocorreram em aproximadamente 40% dos pacientes em 1 ano após a descontinuação da ciclosporina.

Os dados de diversos estudos sugerem que a ciclosporina induz remissão pelo menos parcial em 50 a 60% dos pacientes. Efeitos adversos significativos, incluindo hipertensão, hiperplasia gengival, queixas gastrintestinais, cãibras musculares e nefrotoxicidade, podem ocorrer com o tratamento prolongado com ciclosporina.

O tacrolimus parece ser tão eficaz quanto a ciclosporina na indução da remissão de síndrome nefrótica na GNM. Um estudo de Praga avaliou monoterapia com tacrolimus e encontrou probabilidade de remissão de 94% no grupo de tacrolimus comparado a 35% no grupo-controle. Quarenta e cinco por cento dos pacientes tratados em curto prazo apresentam recidiva após a interrupção do tacrolimus.

Micofenolato de mofetil (MMF), um pró-fármaco, e seu ingrediente ativo ácido micofenólico (Myfortic®) são comumente prescritos no tratamento da nefrite lúpica como terapia de indução e manutenção. Diferentemente dos inibidores da calcineurina, esses agentes não são nefrotóxicos. Os efeitos colaterais são geralmente gastrintestinais (náuseas, vômitos, diarreia, dor abdominal) e menos comumente mielossupressão. O MMF aumenta o risco de infecções.

Acredita-se que o rituximabe possa ser uma terapia adequada para GNM primária, dada a atividade anti-CD 20, que depleta os linfócitos B. O ACTH tem sido usado ??para o tratamento da síndrome nefrótica desde os anos de 1950. Estudos de coorte mostraram melhora de proteinúria. A droga (ACTH) não pode ser recomendada de rotina.

Além das medidas gerais com diuréticos, IECAs e BRAs, podemos resumidamente recomendar para pacientes com GNM:

 

1- Paciente assintomático com proteinúria menor que 4 g/dia e função renal normal

- Manter PA <= 130/80 mmHg, preferencialmente com IECAs.

- Monitorar função renal e proteinúria a cada 3 meses.

- Administrar diuréticos conforme sintomas.

 

2- Proteinúria de 4,0 a 6,0 g/dia

- Iniciar IECAs mantendo PA <= 125/75 mmHg e restrição proteica.

- Observar por 3 meses.

- Iniciar droga imunossupressora caso manutenção da proteinúria, como ciclofosfamida ou rituximab. Um esquema popular faz cursos de 6 meses de tratamento usando prednisona VO (0,5 mg/kg/dia) ou metilprednisolona EV (0,4 g/g por 3 dias) em meses 1, 3 e 5 e ciclofosfamida EV na dose de 2 a 2,5 mg/kg em meses 2, 4 e 6. Uma alternativa é usar a ciclofosfamida por via oral. Outra opção é o uso de ciclosporina associada a doses baixas de prednisona (até 10 mg).

 

3- Proteinúria maior que 8,0 g/dia

- Administrar IECAs mantendo PA <= 125/75 mmHg e restrição proteica.

- Iniciar imediatamente imunossupressores como ciclofosfamida ou rituximab. A ciclosporina também foi testada em um pequeno estudo com sucesso e é uma boa alternativa, embora a recidiva pareça ser maior nesse grupo. Em pacientes com doença resistente à terapia citotóxica, o rituximab foi testado com sucesso.

 

Prognóstico

 

O prognóstico da GNM primária está associado à proteinúria. Os pacientes com remissão completa ou parcial têm melhor prognóstico a longo prazo do que os pacientes que permanecem nefróticos. Muitos estudos têm mostrado melhora da sobrevida renal e uma taxa mais lenta de declínio da taxa de filtração glomerular (TFG) naqueles que alcançam a remissão. Níveis mais elevados e sustentados de proteinúria predizem declínio mais rápido da função renal. Além disso, a gravidade e a duração da proteinúria são marcadores de risco tromboembólico e cardiovascular. Pacientes nefróticos também apresentam risco de eventos tromboembólicos, com incidência de até 50% em pacientes com GNM grave. Esses eventos estão associados a taxa de mortalidade de até 42% em pacientes de alto risco.

As diretrizes KIDGO recomendam o uso de terapia citotóxica/esteroide ou ciclosporina como a primeira linha de tratamento nos grupos de risco moderado ou alto com base em evidências de estudos randomizados. Estudos controlados recentes também suportam o uso de rituximabe como terapia de primeira linha.

Pacientes que não respondem bem ou recidivam após o primeiro curso de terapia de imunossupressão podem se beneficiar de um segundo curso do mesmo regime de imunossupressão. Caso contrário, se o primeiro curso não tiver sucesso, a escolha de outro agente, com um diferente mecanismo de ação, deve ser considerada. Pacientes com insuficiência renal grave (creatinina sérica 3 mg/dL) têm menor probabilidade de benefício. Esses pacientes devem ser considerados apenas para terapia conservadora, e devem ser feitos planos para terapia de substituição renal, inclusive transplante renal.

 

Bibliografia

 

1-Alfaadhel TA, Fervenza FC, Cattran DC. Membranous Glomerulonephritis in Current Diagnosis and Treament in Nephrology and Hypertension 2020.

2-Sethi S. New 'Antigens' in Membranous Nephropathy. J Am Soc Nephrol 2021; 32:268.

3-Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis. Kidney Int Suppl 2012; 2:1.

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