Púrpura Trombótica Trombocitopênica

A púrpura trombocitopênicatrombótica (PTT) é uma doença cujo reconhecimento é importante, pois temresposta brilhante ao tratamento específico. Antes do tratamento complasmaférese, a mortalidade da condição era acima de 90%, por trombosemicrovascular sistêmica levando a infartos cardíacos e cerebrais, além deinsuficiência renal. Sua primeira descrição foi realizada em 1924, porMoshcowitz, que descreveu um quadro de petéquias, anemia e hematúria em uma meninade 16 anos de idade. Porém, em 1947, a descrição da doença se tornou maiscompleta por meio do trabalho de Singer, e, em 1955, Gasser, por sua vez,descreveu as características da síndrome hemolítico-urêmica, que ocorria emcrianças após diarreia sanguinolenta.
O seu reconhecimento é difícil, pois não existem critérios diagnósticosespecíficos. No entanto, algumas manifestações são consistentes e incluemanemia hemolítica microangiopática e trombocitopenia.

O diagnósticohistoricamente se baseava em cinco manifestações:

- anemia hemolíticamicroangiopática;

- trombocitopenia;

- anormalidadesrenais;

- anormalidadesneurológicas;

- febre.

Após o advento daterapia com plasmaférese, com a melhora importante do prognóstico, passou a serhipotetizado que o uso da plasmaférese em situações que não preenchiam todas asalterações descritas acima poderia antecipar a terapia e melhorar o prognóstico.Com essa mudança de paradigma, verificou-se que o número de diagnósticos dadoença aumentou em 7 vezes, e alterações neurológicas e renais eram bem menosfrequentes do que nos primeiros relatos. Ainda assim, a incidência é baixa, emtorno de 7 a 8 casos por milhão de habitantes ao ano nos Estados Unidos.

A PTT ocorre primariamenteem adultos. Quando manifestações semelhantes ocorrem em crianças, a suspeição éde síndrome hemolítico-urêmica; nesses casos, o quadro é geralmente precedidode dor abdominal e diarreia, e em 1983 foi identificado que ocorria comocomplicação de bactérias que produziam toxinas Shiga, como a E. coli O157:H7.

As duas condições sãoconsideradas síndromes diferentes, principalmente após a descoberta de que empacientes com PTT foi descrita menos de 5% de atividade da protease do fatorVon Willebrand; essa protease também é denominada ADAMTS-13. Essa proteínaquebra os multímeros do fator de Von Willebrand. Na ausência de ADAMTS-13, essesmultímeros reagem com as plaquetas, formando trombos em microvasculatura ecausando a PTT.

A PTT e a síndrome hemolítico-urêmicasão doenças microvasculares que acometem arteríolas, mas que poupam veias. Na PTT, praticamente nenhum órgão é poupado, e ocorreagregação plaquetária aumentada e disseminada, com acometimento de múltiplos órgãos.Na síndrome hemolítico-urêmica, ocorrem depósitos de agregados plaquetários predominantementenos rins. Com os depósitos de plaquetas, ocorrem lesão e proliferação endoteliais,o que ocasiona prejuízo ao fluxo sanguíneo, destruição de hemácias e formaçãode esquizócitos.

Apresentação Clínica

Os sintomas maiscomuns na apresentação são dor abdominal, náuseas, vômitos e fraqueza. Osachados clínicos são diferentes conforme a formação de trombos em diferentesórgãos. Cerca de 50 a 60% dos pacientes apresentam alterações neurológicassignificativas, como convulsões e déficits focais flutuantes, mas algunspacientes podem ter apenas alterações menores, como confusão mental transitória,embora outros possam, inclusive, evoluir para coma.

Febre, que eradescrita em mais de 90% dos casos, é incomum nas séries recentes e, na verdade,é descrita hoje em cerca de 10% dos pacientes; quando a temperatura está acimade 39 graus, deve-se suspeitar de infecção concomitante.

Os pacientes podem,ainda, apresentar manifestações hemorrágicas, que têm incidência variável,entre as quais petéquias, equimoses, que são muito frequentes, e epistaxe. Emalguns pacientes, é descrita isquemia mesentérica, que pode ocorrer em até 35%dos casos, manifestando-se principalmente com dor abdominal e diarreia.Isquemia cardíaca também pode ocorrer, sendo descrita em 25% dos pacientes, quepodem apresentar arritmia, morte súbita cardíaca, insuficiência cardíaca,infarto agudo do miocárdio e até mesmo choque cardiogênico.

Os pacientes também podemapresentar manifestações associadas a anemia. O quadro é descrito classicamentecomo agudo, mas alguns pacientes apresentam as manifestações por semanas antesdo diagnóstico. Também podem ocorrer alterações renais, como proteinúria, mas disfunçãorenal grave é rara e mais frequente em pacientes com síndrome hemolítico-urêmica.Alguns pacientes podem apresentar pancreatite associada.

Exames Complementares e Diagnóstico

As manifestações-chavepara os diagnósticos são laboratoriais, com anemia e trombocitopenia, naausência de leucopenia. Os pacientes podem apresentar evidências de hemólise (aumentode bilirrubina indireta, reticulócitos e desidrogenase láctica com redução dehaptoglobina) microangiopática, como a presença de esquizócitos. Na pesquisa dehemólise, um teste de Coombs negativo dá suporte ao diagnóstico. Para isso, é necessáriaa avaliação do esfregaço de sangue periférico; caso ocorra a presença de esquizócitos,há maior suporte para o diagnóstico. Quase todos os pacientes apresentam plaquetopenia,que muitas vezes é grave, com contagens de plaquetas < 30.000 céls/mm³.Outras causas dessas alterações, como sepse, neoplasia disseminada ehipertensão maligna, devem ser descartadas. Caso exista evidência laboratorialde coagulação intravascular disseminada (CIVD), é sugestiva de sepse ou câncerdisseminado, pois é uma manifestação rara da PTT.

Os pacientes costumamapresentar níveis de LDH muito altos, que refletem tanto a hemólise como danotecidual. Os pacientes podem apresentar proteinúria e eventualmente elevaçõesda creatinina, mas níveis de creatinina > 2 mg/dL são raros. Também podemapresentar elevações de troponina, o que indica pior prognóstico. Além disso, podehaver alterações em exame de imagem de crânio, como pequenos infartos, quepodem ser verificados principalmente em ressonância magnética (RM).

A circunstância daapresentação deve ser levada em conta. Pacientes internados já há algum tempoem unidades críticas podem ter anemia e trombocitopenia; ainda assim, odiagnóstico de PTT nesses casos não é provável, mesmo na presença de esquizócitos.

A síndrome é rara em criançase ocorre de forma mais frequente na raça negra, em mulheres e em pacientesobesos.

A necessidade demensuração de ADAMTS-13 é controversa, pois a sua frequência na PTT idiopáticapode variar de 33 a 100% nas diferentes séries, e deficiência severa de ADAMTS-13pode ocorrer em outras situações. O teste de inibidor de ADAMTS-13 ou demistura pode ser realizado em pacientes com deficiência grave. Títulos muitoaltos são associados a refratariedade ao tratamento. Nem sempre é detectado uminibidor, e isso pode ocorrer por títulos baixos do inibidor, porque o inibidorfoi neutralizado pela ADAMTS-13 ou porque o paciente tem PTT hereditária. Os testesde coagulação são quase sempre normais.

Classicamente eradescrita a chamada pêntade de Reynolds, que apresenta anemia hemolíticamicroangiopática, plaquetopenia, febre, lesão renal aguda e alteraçõesneurológicas. Essas alterações ocorrem em menos de 5% dos pacientes com PTT e nãosão mais esperadas para realizar o diagnóstico.

Recentementefoi descrito um escore para o diagnóstico da PTT, o chamado escore PLASMIC, queapresenta boa correlação com atividade ADAMTS-13 menor que 10%. Esses critériossão:

- Contagem deplaquetas < 30.0000 céls/mm³

- Hemólise (reticulocitose> 2,5%, haptoglobina indetectável ou bilirrubina indireta > 2 mg/dL)

- Sem neoplasiamaligna ativa

- Sem antecedentes detransplante de órgão sólido ou de células-tronco

- VCM < 90 fL

- INR < 1,5

- Creatinina < 2,0mg/dL

Os pacientes podemser classificados como:

- 0 a 4 pontos: baixaprobabilidade de PTT.

- 5 pontos: probabilidadeintermediária de PTT, com sensibilidade de 99% e especificidade de 57%.

- 6 a 7 pontos: alta probabilidadede PTT, com sensibilidade de 85% e especificidade de 89%.

Pacientes com pontuação>= 5 estão autorizados a iniciar o tratamento para PTT. Pacientes comsuspeita de PTT com deficiência de ADAMTS-13 podem realizar teste genético. Históriafamiliar, início dos sintomas durante a infância ou a gestação, episódios recorrentesmúltiplos, ausência de um inibidor demonstrável e persistência de umadeficiência grave durante a remissão são indicações de pesquisa com o teste genético.

A procura de quadros infecciososdeve ser realizada com hemocultura e outros exames conforme a apresentação clínica.As culturas e pesquisas de toxinas são indicadas em pacientes com diarreiagrave. Foi descrita associação de PTT com infecções por Escherichia coliem um surto na Alemanha.

Manejo

Em adultos, o únicotratamento com eficácia comprovada pela literatura é a realização de plasmaférese,e não se deve adiar a realização da plasmaférese até a dosagem de ADAMTS-13 erealização de exames confirmatórios. Um estudo comparou a plasmaférese comadministração simples de plasma e verificou melhora em 78% dos pacientes dogrupo plasmaférese comparado a 63% do grupo infusão de plasma. Esse estudo nãoincluiu pacientes com insuficiência renal, em que foi considerado antiético nãorealizar a plasmaférese. Inicialmente se atribuía a resposta à plasmaférese à remoçãode autoanticorpos contra ADAMTS-13, mas mesmo pacientes sem deficiência grave daproteína apresentam resposta, sugerindo outros mecanismos de resposta. O tempoda plasmaférese não é completamente definido. Com base em dados observacionais,alguns autores sugerem manter tratamento até normalização da contagem deplaquetas. Os níveis de LDH também podem ser utilizados como marcadores daresposta.

Os estudos utilizaramplasmaférese de 1,0 a 1,5 vez o volume predito plasmático do paciente. Em estudosem que foi realizada apenas a infusão de plasma, a dose é de 30 mL/kg noprimeiro dia e de 15 mL/kg nos dias seguintes. A plasmaférese deve ser mantidaaté a normalização da contagem de plaquetas, a interrupção da hemólise e aresolução dos sintomas associados. Alguns autores sugerem diminuir a plasmaféreseprogressivamente em um período de três semanas para diminuir o risco de recorrência.O plasma fresco congelado pode ser realizado se plasmaférese não estiver disponível.

O uso de glicocorticoidestambém é descrito associado à plasmaférese, em dose de 1 a 2 mg de prednisonapor kg até a remissão ou 1 g EV de metilprednisolona por três dias. Ajustificativa para o uso de corticoides é que a plasmaférese teria um efeitoapenas temporário na autoimunidade que poderia ser a causa da PTT nesses pacientes.O uso de glicocorticoides é baseado apenas em pequenas séries de casos eexperiência pessoal.

Evidências recentessugerem que o rituximab pode ser a terapia inicial para pacientes com deficiênciasevera de ADAMTS-13. A dose ótima ainda não é definida, mas uma dose de 375 mg/m²por via EV uma vez por semana por quatro semanas, é suficiente. O rituximab deve ser realizado imediatamente após aplasmaférese. Existem ainda relatos do uso de outros imunossupressores, comociclofosfamida, vincristina ou ciclosporina. A esplenectomia é descrita nesses casos,mas com evidência pobre de benefício.

Remissão e Risco de Recidiva

Recidivas são rarasem pacientes com PTT, exceto naqueles com deficiência severa da atividade daADAMTS-13. Nesse subgrupo de pacientes, até 50% podem ter recidiva, a maioriadeles em até um ano. Para esses pacientes, é sugerido realizar acompanhamento e,no caso de sintomas sugestivos, realizar hemograma completo e indicação deavaliação rápida.

Tabela 1: Classificaçãodas diferentes síndromes associadas com PTT

Adaptada de GeorgeJN. NEJM 2006; 354: 1922-1926.

Uma possívelprescrição para esses pacientes seria a seguinte:

1-           Plasmaférese1,5 volume plasmático:

Comentário: O processo de aférese consiste na remoção do sanguetotal de um paciente, seguida pela separação em componentes por centrifugaçãoou filtros específicos, retenção do elemento desejado e retorno dosremanescentes. Em geral, o líquido de reposição é albumina 5%, mas, no caso daPTT, o líquido de reposição é o plasma fresco congelado.

2-           Prednisona 1-2 mg/kg de peso:

Comentário:Indicada a pacientes sem grande probabilidade de deficiência severa da ADAMTS-13,como aqueles com insuficiência renal severa ou PTT associada ao uso demedicações.

3-           Rituximab 375 mg/m² IV 1 vez por semana:

Comentário:Atualmente considerada terapia de primeira linha; deve ser administrado após aplasmaférese.

Casoocorra sangramento, pode ser realizada transfusão plaquetária. As outrasmedidas são indicadas para casos refratários.

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