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Epidemiologia e prevenção do câncer – Alfred I Neugut MD PhD FACP David P H Wu MD

Última revisão: 02/04/2012

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Alfred I. Neugut, MD, PhD, FACP

Professor of Medicine and Public Health, Columbia University Medical Center, New York , NY.

 

David P. H. Wu, MD

Postdoctoral Clinical Fellow in Hematology, Oncology, Columbia University Medical Center, New York, NY

 

 

Artigo original: Neugut AI, Wu DPH. Cancer epidemiology and prevention. ACP Medicine. 2007;1-11.

[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2011 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

Tradução: Soraya Imon de Oliveira

Revisão técnica: Dr. Euclides Furtado de Albuquerque Cavalcanti

 

 

Para o ano de 2007, foram estimados 1.444.920 casos novos de câncer invasivo e 559.650 mortes por câncer nos Estados Unidos.1 Também foi previsto o diagnóstico de 1 milhão de casos adicionais de carcinomas superficiais espinocelular e basocelular que, no entanto, raramente resultam na morte do paciente. Depois da doença cardíaca, o câncer é a principal causa de morte nos Estados Unidos, contribuindo para mais de 1 a cada 4 casos de morte.1 A mortalidade geral do câncer ajustada de acordo com a faixa etária tem declinado desde o início da década de 1990, revertendo as crescentes taxas de mortalidade por câncer das décadas anteriores.2 O número de mortes por câncer também atingiu um platô, embora a população de idosos – que são mais propensos ao desenvolvimento de câncer – esteja cada vez maior. Tendências similares foram relatadas na Europa.3 No mundo todo, o controle do câncer também se tornará cada vez mais importante, à medida que a expectativa de vida for melhorando em decorrência da menor mortalidade infantil e da diminuição do número de mortes por doenças infecciosas.

A morbidade e mortalidade associadas a diversos tipos de câncer podem ser controladas por medidas preventivas primárias ou secundárias. A prevenção primária pode ser definida como modificação do risco para se reduzir a ocorrência de câncer. A prevenção secundária refere-se ao uso de rastreamentos específicos para detecção de cânceres em estágios mais prematuros. A quimioprevenção – o uso de medicamentos para inibir ou reverter o processo carcinogênico – tem sido estudada como abordagem alternativa para redução das taxas de incidência de câncer. Esse método tem se mostrado efetivo na diminuição da incidência de câncer de mama em mulheres, na ocorrência de cânceres secundários em pacientes com câncer oral e no desenvolvimento de câncer colorretal por pacientes suscetíveis.4-6

 

Carcinógenos ambientais

Até 90% de todos os cânceres, nos Estados Unidos, podem ser primariamente resultantes da ação de fatores ambientais.7 Essa conclusão baseia-se na evidência de que as taxas de incidência de cânceres específicos mudam com o tempo, diferem substancialmente entre as populações e podem ser alteradas pela migração. O ambiente abrange o modo de vida de um indivíduo, incluindo ocupação, dieta, tabagismo, consumo de bebidas alcoólicas e exposição ao sol. A modificação do ambiente pode ser suficiente para se prevenir a maioria dos cânceres, entretanto a herança também exerce influência sobre o desenvolvimento em múltiplos estágios dos cânceres humanos.

É difícil obter evidências conclusivas acerca do papel etiológico de fatores ambientais específicos por meio de estudos realizados com seres humanos, uma vez que (1) usualmente, passam-se anos ou décadas entre a exposição ao carcinógeno e o diagnóstico do câncer resultante; (2) o grau de exposição ao carcinógeno raramente pode ser determinado com acurácia em retrospectiva; e (3) a maioria dos carcinógenos induz câncer em apenas uma pequena proporção de indivíduos expostos.8 Por causa desses aspectos, é particularmente difícil estudar o papel de fatores dietéticos complexos no desenvolvimento do câncer. Entretanto, existem dados disponíveis fornecidos por amplos estudos epidemiológicos, que empregaram um delineamento experimental prospectivo, medição cuidadosa da ingesta dietética e bioensaios como dosímetros de nutrientes consumidos. Evidências sugerem que a obesidade e as dietas caracterizadas por alta ingesta calórica, consumo aumentado de carne vermelha e gordura animal, além de consumo reduzido de frutas e vegetais aumentam o risco de desenvolvimento de câncer de mama, cólon, pulmão, pâncreas, cavidade oral e outros. Todavia, tem sido difícil identificar os ingredientes específicos da dieta que aumentam ou diminuem o risco de câncer.8

Os médicos com frequência desvendam a ligação existente entre uma exposição carcinogênica inusitada e o risco excepcional de desenvolvimento de um câncer raro. Entre os carcinógenos identificados dessa forma estão o hormônio dietilestilbestrol e os compostos químicos industriais bis(clorometil)éter e cloreto vinílico. A maioria dos cânceres, contudo, surge como resultado de exposições bastante comuns, que podem produzir apenas elevações moderadas no risco de desenvolvimento da doença. Para detectar essas associações, os epidemiologistas empenham-se na realização de amplos estudos populacionais, na determinação acurada do grau de exposição, em julgamentos bem-informados sobre a significativa relação temporal existente entre a exposição e o diagnóstico do câncer e no reconhecimento de outras causas do câncer que possam confundir a análise da associação que está sendo estudada.9 Apesar das dificuldades inerentes ao estudo de populações humanas, a epidemiologia continua sendo o método mais útil para estudo dos efeitos dos carcinógenos em seres humanos. Uma relação causal existente entre um carcinógeno suspeito e um câncer é fortalecida por estudos confirmatórios que demonstrem mecanismos biológicos plausíveis.

Certos agentes físicos, químicos e biológicos foram identificados como carcinógenos.8 Tais agentes podem atuar em um único órgão ou em múltiplos sítios [Tabela 1]. A radiação ultravioleta proveniente da luz solar é capaz de causar melanoma cutâneo, carcinoma basocelular e carcinoma espinocelular, enquanto a radiação ionizante pode induzir leucemias, sarcomas e carcinomas em diversas localizações.10 Várias dúzias de compostos químicos são conhecidamente carcinogênicos para o homem. Essas substâncias induzem leucemias, linfomas e carcinomas em diversos órgãos, sobretudo em pulmões e vias aéreas superiores. Muitos compostos químicos diferentes podem induzir câncer em animais de laboratório, no entanto existem evidências insuficientes ou inconsistentes associando tais compostos ao desenvolvimento de câncer em seres humanos. Foram encontradas fortes evidências de oncogênese viral associadas aos vírus das hepatites B e C (HBV e HCV) em pacientes com câncer hepático; papilomavírus humano (HPV) em pacientes com cânceres cervical e anal; vírus Epstein-Barr (EBV) em pacientes com câncer nasofaríngeo e alguns tipos de linfoma; e herpesvírus humano de tipo 8 em pacientes com sarcoma de Kaposi.11,12 A descoberta de que a bactéria Helicobacter pylori (H. pylori) causa adenocarcinoma gástrico e certos tipos de linfoma representou a primeira associação de uma bactéria à etiologia de uma malignidade. Essa constatação é importante porque sugere o possível uso de antibióticos para prevenção e tratamento de certas malignidades.13,14

 

Tabela 1. Causas estabelecidas de câncer humano

 

Carcinógenos

Cânceres

Compostos químicos e de ocorrência natural

Aflatoxinas de ocorrência natural

Fígado

4-aminobifenil

Bexiga

Arsênico

Pulmão, pele, bexiga

Asbesto

Pulmão, mesotelioma de pleura e peritônio, laringe

Benzeno

Leucemia mielocítica aguda

Benzidina

Bexiga

Berílio

Pulmão

Bis(clorometil)éter

Pulmão

Cádmio

Próstata, trato respiratório, trato geniturinário

Compostos de cromo

Pulmão

Erionita

Mesotelioma

Óxido de etileno

Leucemia

Gás mostarda

Faringe, pulmão

2-naftilamina

Bexiga

Compostos de níquel

Pulmão, seios nasais

Radônio

Pulmão

Sílica

Pulmão

Luz solar (UV)

Pele, melanoma, olhos

Tetraclorodibenzo-p-dioxina

Linfoma, sarcoma

Cloreto vinílico

Fígado (angiossarcoma)

Medicamentos e hormônios

Azatioprina

Linfoma, pele, fígado

Busulfan, treosulfan

Leucemia

Clorambucil

Leucemia

Ciclofosfamida

Bexiga, leucemia

Ciclosporina

Linfoma

Estrogênios

Endométrio, fígado

Radiação ionizante

Leucemia mielógena, mama, tireoide, pulmão, outros

Melfalam

Leucemia

Metoxsaleno com psoraleno mais terapia com radiação UVA (PUVA)

Cânceres cutâneos de células basais e de células escamosas

Nitrosoureia

Leucemia

Fenacetina

Pelve renal, bexiga

Tamoxifeno

Endométrio

Tiotepa

Leucemia

Agentes infecciosos

EBV

Nasofaringe, linfomas (Burkitt, Hodgkin,NHL)

H. pylori

Estômago

HBV e HCV

Fígado

Herpesvírus humano de tipo 8

Sarcoma de Kaposi, linfoma MALT

Vírus linfotrófico de células T humanas de tipo I

Leucemia de células T do adulto/linfoma

HPV de tipos 16 e 18

Cérvice, ânus

Opisthorchis viverrini

Fígado

Schistosoma haematobium

Bexiga

Misturas

Álcool

Fígado, esôfago, faringe, laringe

Mastigatório de bétele

Boca

Alcatrão de carvão

Pele, pulmão

Tabagismo involuntário

Pulmão

Óleos minerais

Pele

Peixe salgado

Nasofaringe

Óleo de xisto

Pele

Fuligem

Pele, pulmão

Tabaco

Pulmão, boca, faringe, laringe, esôfago, estômago, pâncreas, bexiga, rim, pelve renal, cérvice

Pó de madeira

Seios nasais

Fonte: International Agency for Research on Cancer.

EBV = vírus Epstein-Barr. HCV = vírus da hepatite B. HCV = vírus da hepatite C. H. pylori = Helicobacter pylori. HPV = papilomavírus humano. NHL = linfoma não-Hodgkin (em inglês, non-Hodgkin lymphoma). UV = ultravioleta. PUVA = psoraleno com ultravioleta. MALT = linfoma gástrico do tecido linfoide associado à mucosa.

 

Nos últimos 10 anos, os biomarcadores foram utilizados de modo crescente para aprimorar a avaliação do grau de exposição, formular hipóteses acerca dos mecanismos das doenças e identificar a suscetibilidade do hospedeiro. A epidemiologia tradicionalmente adota uma abordagem quantitativa, em vez de etapas mecânicas, para compreender as causas das doenças. Com o advento das modernas técnicas moleculares, os epidemiologistas moleculares podem investigar a patogênese molecular do câncer. Os biomarcadores empregados na epidemiologia do câncer podem ser amplamente classificados em categorias, conforme o planejamento do estudo, podendo incluir marcadores de dose interna, dose biologicamente efetiva, efeitos biológicos iniciais, suscetibilidade e doença.15 Alguns exemplos de biomarcadores comuns são os adutos de DNA, os polimorfismos em genes metabólicos e as alterações citogenéticas e mutações em células cancerosas.16-19 Biomarcadores validados podem ser utilizados para avaliação do grau de exposição quando as ferramentas tradicionais são ineficazes para a identificação de indivíduos suscetíveis e expostos. Por exemplo, o fator de crescimento insulina-símile-1 (IGF-1) e sua principal proteína de ligação (IGFBP-3) foram investigados como potenciais marcadores do risco de desenvolvimento de uma variedade de cânceres comuns.20-23 Estudos mostram que altos níveis circulantes de IGF-1 e baixas concentrações de IGFBP-3 estão correlacionadas com o risco aumentado de desenvolvimento de cânceres de cólon, próstata e pulmão, bem como câncer de mama pré-menopáusico. O IGF-1 parece promover crescimento tecidual e prevenir a apoptose, enquanto a IGFBP-3 modula a disponibilidade de IGF-1 e induz apoptose através de um mecanismo independente de IGF.24

 

Tabagismo

O tabagismo é de longe a principal causa do câncer de pulmão em todo o mundo, particularmente nos países em desenvolvimento.25,26 Nos Estados Unidos, 30% de todas as mortes decorrentes de câncer são atribuídas ao consumo de cigarros.27 O tabagismo está associado primariamente aos carcinomas de células escamosas e de pequenas células do pulmão, bem como aos adenocarcinomas pulmonares. O maior consumo de cigarros nos Estados Unidos, entre outros países, tem sido acompanhado por uma elevação das taxas de incidência de câncer de pulmão após algumas décadas. Uma série de relatos do Surgeon General resumiu dados obtidos em estudos epidemiológicos individuais.28 Pelo menos 9 estudos prospectivos amplos, cada um deles envolvendo até 1.000.000 de indivíduos, e 50 estudos de caso-controle realizados no mundo inteiro revelaram de forma consistente que o hábito de fumar cigarros aumenta o risco de se desenvolver câncer de pulmão. Esse risco aumentado está relacionado à dose de cigarros consumidos, determinada pelos anos de tabagismo, à quantidade de cigarros consumida diariamente, ao conteúdo de alcatrão e nicotina dos cigarros e à profundidade da inalação da fumaça do cigarro. Os programas que promovem redução do tabagismo entre adolescentes e adultos jovens, quando destinados a esses grupos de faixa etária, podem mostrar-se efetivos porque a maioria dos fumantes se torna viciada em cigarros quando ainda jovem.29,30 O abandono do tabagismo diminui o risco, embora seja necessário mais de uma década para que o risco de desenvolvimento de câncer atinja os níveis apresentados por indivíduos não fumantes. Sendo assim, é importante não só prevenir como também largar o hábito de fumar precocemente.31

O tabagismo e outros métodos alternativos de consumo de tabaco aumentam o risco de desenvolvimento de cânceres de laringe e oral.28 O número de casos de câncer de pulmão é menor entre indivíduos que fumam cachimbo ou charutos do que entre fumantes de cigarros. No entanto, indivíduos que fazem uso de cachimbo e consomem charutos apresentam risco aumentado de desenvolver cânceres de mucosa oral, incluindo câncer labial em usuários de cachimbo.32 O hábito de mascar tabaco também expõe os usuários a um maior risco de câncer de mucosa oral.28 A exposição prolongada à fumaça de cigarro no ambiente (tabagismo passivo) foi associada a um aumento de 30% do risco de desenvolvimento de câncer de pulmão em indivíduos não fumantes, além de estar implicado em 3.000 casos de morte por câncer pulmonar/ano estimados nos Estados Unidos. Segundo a Third National Health and Nutrition Examination Survey do ano de 1996,33 88% de uma ampla amostra da população de indivíduos não fumantes apresentam níveis séricos detectáveis de cotinina, uma medida substituta do grau de exposição ao tabaco. Além disso, os efeitos do fumo passivo foram demonstrados em cães de estimação, que apresentaram risco aumentado de desenvolver certas malignidades somente quando seus donos eram fumantes.34

O efeito causal entre o uso de tabaco e cânceres de pulmão e de cabeça-pescoço é bem estabelecido. Além disso, o tabaco também exerce papel carcinogênico importante em outros órgãos do trato aerodigestivo. Notavelmente, entre esses órgãos está o esôfago, para o qual o tabagismo representa o principal fator de risco de desenvolvimento de câncer, sobretudo do carcinoma de células escamosas do esôfago. Ao longo das três últimas décadas houve uma incidência crescente de adenocarcinoma no terço inferior do esôfago, que está associada a uma condição conhecida como esôfago de Barrett. Atualmente, essa malignidade corresponde a cerca de 50% dos casos de câncer de esôfago. Embora esteja associado ao consumo de tabaco, o esôfago de Barrett em geral apresenta maior ligação com a doença do refluxo gastresofágico (DRGE).35-37

O consumo de álcool aumenta o risco de se desenvolverem cânceres de cavidade oral e de cabeça-pescoço, bem como cânceres esofágicos, embora este risco aumente bastante quando o consumo de álcool está associado ao tabagismo. Fumar cigarros e consumir bebidas alcoólicas constituem fatores de risco independentes para desenvolvimento de câncer oral, sendo que em alguns estudos o uso combinado dos dois fatores resultou na produção de efeito sinergético associado a um aumento do risco equivalente a 13 vezes.38,39

O tabagismo também exerce um expressivo papel etiológico no desenvolvimento do carcinoma de células renais, câncer de bexiga, câncer de pâncreas, câncer cervical e câncer gástrico. Em cada uma dessas condições, o risco relativo apresenta uma variação de 1,5 a 3. Alguns estudos sugeriram que o hábito de fumar cigarros constitui um fator etiológico do câncer de cólon e reto, embora esta ainda seja uma hipótese controversa.40-42 Igualmente discutível é o papel do tabagismo no desenvolvimento do câncer de mama em mulheres.43

A redução do consumo de tabaco é nitidamente a abordagem mais importante na prevenção do câncer. Os médicos atendem cerca de 85% dos fumantes em seus consultórios ao menos uma vez por ano e podem ajudar seus pacientes de maneira efetiva a pararem de fumar adotando técnicas de aconselhamento estruturadas e de curta duração. Essas técnicas são administradas pelos próprios médicos ou por membros da equipe do consultório. Os esforços destinados ao abandono do tabagismo empregam técnicas de modificação do comportamento que foram utilizadas com sucesso na terapia de outros distúrbios envolvendo vício. Os substitutos da nicotina (p. ex., adesivos ou gomas de mascar) também são efetivos para alguns pacientes selecionados. Os índices de reincidência no 1º ano após o abandono do tabagismo são altos, e com frequência é necessário tentar várias vezes parar de fumar.27 Entre os homens, a prevalência do tabagismo caiu de 52% para 27% entre 1965 e 1995, sendo que a incidência de câncer de pulmão tem declinado desde 1984, quando atingiu níveis de pico.2 Na população feminina, a prevalência do tabagismo caiu de 34% para 23%, enquanto a incidência do câncer de pulmão ainda não mostrou declínio significativo.1

A política de abordagens para controle do tabagismo inclui a adoção de restrições à propaganda voltada para o público jovem, uma agressiva educação antitabagismo no nível da escola primária, limitação de subsídios do governo aos plantadores tabaco e fixação de impostos para se elevar o preço do tabaco e dos produtos à base de tabaco. Diversas comunidades possuem legislação que determina a criação de áreas de trabalho, restaurantes e outros estabelecimentos onde não se fuma.44 Em 1998, um acordo-mestre foi assinado por 46 procuradores-gerais estaduais, uma coalisão de advogados e representantes dos cinco maiores fabricantes de cigarros dos Estados Unidos. Esse acordo determinou que as empresas fabricantes de cigarros indenizassem os estados em mais de U$ 200 bilhões ao longo de 25 anos, pelos gastos com fornecimento de serviços de prestação de assistência de saúde a indivíduos com distúrbios associados ao tabagismo.45 O acordo também proibiu que os jovens fossem tomados como público-alvo, além de banir o uso de personagens de desenhos em propagandas, o patrocínio de certos eventos e o uso de determinadas táticas promocionais (p. ex., campanhas destinadas a adolescentes). Ações judiciais adicionais, entre as quais uma ação bem-sucedida na Flórida, consideraram as companhias fabricantes de cigarros culpadas pelo desenvolvimento de câncer e outras doenças em indivíduos fumantes.46

Em 1997, o Food and Drug Administration (FDA) propôs que sua jurisdição fosse estendida para propaganda e vendas de produtos à base de tabaco.47 Entretanto, em 1998, o tribunal de apelações norte-americano determinou que o FDA não tinha competência para regular o tabaco, e, em 2000, o Supremo Tribunal dos Estados Unidos apoiou essa decisão.48

 

Dieta

Foi constatado que certos cânceres do trato digestivo apresentam agrupamento geográfico incomum. Taxas de mortalidade excepcionalmente altas estão associadas ao câncer esofágico na África do Sul e em partes da China, assim como ao câncer de estômago no leste da Ásia e da Europa. Nos Estados Unidos, quase 1/5 de todos os cânceres surgem no trato digestivo, mais frequentemente no cólon ou no reto. Por motivos desconhecidos, os cânceres do cólon direito tornaram-se mais comuns, ao mesmo tempo que houve uma queda da incidência dos cânceres de cólon sigmoide e de reto. Nos Estados Unidos, as taxas de morte associadas ao câncer de estômago sofreram um declínio agudo no decorrer dos últimos 60 anos, possivelmente em decorrência das melhorias ocorridas na preservação dos alimentos e da diminuição do consumo de alimentos salgados, ácidos e defumados.49 As taxas de incidência de certos cânceres do trato digestivo são alteradas quando as pessoas migram e, consequentemente, mudam suas dietas. Os japoneses que migram para os Estados Unidos, por exemplo, apresentam redução das taxas de incidência de câncer de estômago, porém as taxas de incidência de câncer de cólon se elevam em uma geração e atingem os níveis observados na população de norte-americanos brancos.49,50 Nos Estados Unidos, as taxas de câncer de cólon diferem entre as diversas subpopulações. Os mórmons e os adventistas do sétimo dia, que tendem a consumir menos carne, apresentam menores taxas de incidência de câncer de intestino grosso. A população norte-americana de mexicanos apresenta menores taxas de incidência de câncer intestinal, porém altas taxas de incidência de câncer de estômago.

Apesar das evidências epidemiológicas implicando a dieta no câncer do trato digestivo, os papéis de elementos dietéticos específicos ainda precisam ser esclarecidos. Os fatores dietéticos suspeitos de envolvimento no câncer de intestino grosso são o consumo excessivo de gordura animal e de carne vermelha, bem como a ingesta calórica total excessiva.51-53 O consumo de complexos multivitamínicos contendo ácido fólico pode reduzir o risco de câncer de cólon (ver nota abaixo).54,55 Embora tenha sido sugerido que o baixo consumo de fibras aumenta o risco de se desenvolver câncer colorretal, um estudo randomizado, além de outros estudos recentes, falhou em demonstrar os benefícios de uma dieta rica em fibras e pobre em gorduras sobre a recorrência de adenomas colorretais.56-58

 

Nota dos Editores do MedicinaNET: recentemente, observou-se uma maior incidência de câncer em alguns estudos randomizados envolvendo suplementação de ácido fólico (Ebbing M et al. Cancer incidence and mortality after treatment with folic acid and vitamin B12. JAMA 2009 Nov 18; 302:2119; e Figueiredo JC et al. Folic acid and risk of prostate cancer: results from a randomized clinical trial. J Natl Cancer Inst 2009 Mar 18; 101:432.)

 

As modificações dietéticas recomendadas para reduzir o risco de desenvolvimento de câncer são o controle da ingesta calórica, a diminuição do consumo de gorduras para menos de 30% da ingesta calórica total diária e o aumento do consumo de frutas e vegetais frescos.52 A introdução dessas alterações na dieta também pode reduzir o risco de desenvolver doenças cardiovasculares.

 

Nota dos editores do MedicinaNET: a citação acima se refere às gorduras saturadas. Gorduras mono e poli-insaturadas, embora calóricas, são benéficas a saúde e diminuem o risco cardiovascular.

 

De modo geral, apesar do interesse público amplamente disseminado e das preocupações quanto ao papel da dieta na etiologia do câncer, as recomendações específicas em termos de indicações dietéticas apropriadas continuam vagas. Com relação a esse aspecto, uma das principais contribuições é uma monografia publicada pela Organização Mundial de Saúde, que resume uma parte considerável do atual conhecimento existente acerca da associação entre dieta e prevenção do câncer.59 Em geral, uma dieta rica em frutas e vegetais frescos e pobre em carne vermelha parece ser a opção mais prudente. Atualmente, um interesse significativo tem como alvo o consumo calórico, a atividade física e a utilização da energia, bem como o modo como tais fatores contribuem para o risco de obesidade e câncer [ver Obesidade e inatividade física, a seguir]. Há pouco tempo, o foco da atenção passou a ser os padrões de consumo de alimentos e calorias na fase inicial da vida, e também os papéis que esses padrões exercem no estabelecimento do risco de desenvolvimento de câncer.

Foram conduzidos numerosos estudos para esclarecer a relação existente entre dieta e câncer. Vitaminas antioxidantes, minerais (p. ex., selênio e cálcio), dietas com baixo teor de gordura e outros padrões dietéticos foram avaliados como possíveis fatores redutores de risco. Diferentes resultados foram obtidos por cada um desses estudos, sendo que muitos ainda estão em andamento. O estudo intitulado Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention Trial selecionou ao acaso 29.133 fumantes finlandeses, do sexo masculino, para receber vitamina E, betacaroteno, ambos ou um placebo, com o intuito de determinar se tais suplementos diminuíam o risco de desenvolvimento de câncer de pulmão. Ironicamente, o estudo revelou aumento de 18% do risco de câncer pulmonar entre os pacientes que receberam betacaroteno.60 Um estudo de seguimento de pós-intervenção concluiu que os fumantes deviam evitar consumir suplementos de betacaroteno.61 Esses resultados sugerem que as intervenções dietéticas podem ser prejudiciais; também indicam a necessidade de uma investigação cuidadosa para determinar o papel delas na prevenção do câncer.62

 

Obesidade e inatividade física

Os dois fatores de risco para o desenvolvimento de câncer que passaram a ser cada vez mais estudados nos últimos anos são a obesidade e a inatividade física. Esses fatores estão relacionados à ingesta e ao gasto energético. Um estudo conduzido por Calle et al. demonstrou que a obesidade, associada sobretudo ao câncer de mama, pode estar relacionada à incidência de um número maior de casos de câncer do que se suspeitava no passado, incluindo cânceres de cólon, reto, próstata, pâncreas, rim e outros.63 Embora os mecanismos fisiológicos ligando a obesidade aos cânceres relacionados em termos de hormônios (p. ex., câncer de mama e câncer de próstata) estejam bem elucidados, as bases que unem a obesidade a outros tipos de câncer não são tão evidentes.

A inatividade física, que com frequência acompanha a obesidade, foi implicada como fator de risco de diversas doenças crônicas e atualmente está sendo avaliada quanto à contribuição para o risco de desenvolvimento de câncer. Um estudo canadense revelou que a inatividade física, a alta ingesta calórica e a obesidade estão associadas a um risco aumentado de desenvolvimento de câncer retal. Esse estudo sugeriu também que esses três fatores podem produzir um efeito sinérgico capaz de aumentar ainda mais o risco de desenvolvimento de câncer, caso todos estejam presentes.64

Foi demonstrado que a maior atividade física, seja ocupacional ou recreativa, constitui um fator protetor contra o desenvolvimento de numerosas malignidades, incluindo os cânceres colorretal e de mama.65 Não está claro se isso representa um substituto para um estilo de vida saudável, se serve para contrapor alguns efeitos deletérios da obesidade ou, ainda, se existem outros mecanismos fisiológicos atuantes. Mesmo assim, estão sendo realizados estudos aleatorizados para avaliar sua eficácia como intervenção modificável de prevenção do câncer em indivíduos que apresentam risco de desenvolver certos tipos de câncer.

 

Agentes infecciosos

Os agentes infecciosos foram reconhecidos como causadores de câncer em 1911, quando Peyton Rous descobriu o vírus do sarcoma de Rous. Entretanto, descobertas recentes esclareceram que tais agentes infecciosos são responsáveis por uma parcela mais ampla da carga de câncer não só nos Estados Unidos, mas em todo o mundo, em comparação às suspeitas anteriores. Essa constatação é motivo de otimismo, pois sugere que as estratégias de prevenção e tratamento desenvolvidas para controlar as doenças infecciosas (incluindo sanitarismo, vacinação, antibióticos e agentes antivirais) podem ser aplicáveis à prevenção do câncer.

A infecção causada pelo vírus da hepatite B (HBV) constitui um fator de risco estabelecido para o desenvolvimento de câncer hepático em determinadas populações de pacientes. Os cânceres de fígado, em especial o carcinoma hepatocelular (HCC), são relativamente raros nos Estados Unidos, contudo suas taxas de incidência atualmente estão aumentado.66 O HCC ocorre em uma proporção considerável dos pacientes com cirrose decorrente de hepatite crônica, hemocromatose e uso de esteroides androgênicos exógenos. Esse carcinoma pode surgir como resultado da exposição ocupacional ao cloreto vinílico e do subsequente desenvolvimento de angiossarcoma hepático. O câncer de fígado é a principal causa de morte por câncer em certos países em desenvolvimento, sobretudo na África e na Ásia. O principal fator de risco para desenvolvimento de câncer hepático nesses pacientes é a infecção crônica por HBV, que com frequência é adquirida durante a infância. O risco de câncer hepático chega a ser 200 vezes maior em indivíduos portadores de HBV. A vacinação contra hepatite B diminui o risco de infecção e da ocorrência subsequente de HCC. Desde o início da vacinação em larga escala contra a hepatite B realizada na Tailândia, as taxas de HCC sofreram queda de pelo menos 25%.67 Entretanto, nos Estados Unidos, a crescente incidência da infecção pelo vírus da hepatite C (HCV), que causa hepatocarcinoma e para a qual falta uma vacina, representa um problema cada vez mais significativo.

O carcinoma de células escamosas da cérvice uterina foi associado ao HPV68,69 e tem sido estudado em relação ao comportamento sexual. A incidência da doença é maior entre prostitutas e outras mulheres com múltiplos parceiros sexuais, mulheres que tiveram a primeira relação sexual precocemente e mulheres com história de doença venérea. Estudos de coorte e estudos de controle de casos demonstraram que o HPV está associado à ocorrência de carcinoma cervical invasivo e in situ. O DNA do HPV foi detectado em até 95% dos cânceres cervicais. Além disso, a progressão da neoplasia intraepitelial cervical está associada a níveis elevados de DNA de HPV junto aos tecidos cervicais. Essa constatação impulsionou dois avanços na prevenção e detecção precoce do câncer cervical. O primeiro avanço refere-se à atual utilização da presença do HPV na mucosa genital feminina como forma de teste para detecção de câncer cervical.70 Trata-se de uma técnica econômica e efetiva, cujas sensibilidade e especificidade são elevadas o bastante para serem utilizadas em países em desenvolvimento, onde o esfregaço de Papanicolaou mais comumente utilizado não está disponível para uso na rotina. As próprias pacientes podem obter o swab que, por sua vez, é testado quanto à presença de DNA de HPV. A constatação da presença desse DNA é utilizada como critério de seleção das mulheres que devem ser submetidas a outros testes, nos casos em que a assistência ginecológica de rotina é inviável.71 O segundo avanço importante, que está relacionado à etiologia viral do câncer cervical, foi o desenvolvimento da vacina contra o HPV. Cerca de 70% dos casos de câncer cervical são causados pela transmissão sexual do HPV de tipos 16 e 18. Esforços foram empreendidos no sentido de desenvolver vacinas capazes de conferir proteção contra a infecção por essas cepas do HPV e, dessa forma, reduzir a incidência das lesões pré-invasivas que eventualmente conduzem ao câncer cervical invasivo. Tais vacinas são feitas com partículas similares a vírus, que expressam somente a proteína L1 do HPV, não são infecciosas e são altamente imunogênicas. Até agora, dois produtos foram estudados: uma vacina quadrivalente contra HPV de tipos 6, 11, 16 e 18 (os tipos 6 e 11 são os responsáveis pela maioria das verrugas genitais); e uma vacina bivalente contra HPV de tipos 16 e 18, que também pode conferir proteção cruzada contra as cepas 31 e 45 do HPV.72,73 Em dois estudos aleatorizados, ambas as vacinas pareceram ser altamente efetivas na prevenção da infecção pelo HPV, conferindo proteção por até 4,5 anos após a administração de 3 doses ao longo de um período de 6 meses.72,73 A vacina quadrivalente (Gardasil) foi recentemente aprovada pelo FDA como agente de prevenção ao câncer para pacientes com idade entre 9 e 26 anos. Atualmente, as vacinas bivalentes estão sendo estudadas.68

Dois recentes estudos de fase III confirmaram que o Gardasil é altamente efetivo no fornecimento de proteção contra o câncer cervical. No primeiro estudo, a vacina conferiu proteção de 100% contra doenças cervicais, vaginais e vulvares causadas por HPV de tipos 6, 11, 16 e 18.74 No segundo, o Gardasil conferiu proteção de 98% contra o desenvolvimento de lesões pré-cancerosas avançadas produzidas pelos dois tipos primários de HPV causadores de câncer, 16 e 18.75

Outro vírus de interesse como carcinógeno é o EBV. Esse vírus DNA foi associado a diversas malignidades, entre as quais carcinoma de nasofaringe, linfoma de Burkitt e, possivelmente, Linfoma de Hodgkin.

Em particular a partir do início da década de 1980, com o surgimento da AIDS e início da era do HIV, os interesses passaram a se concentrar na descoberta de retrovírus (ou vírus RNA) associados ao câncer. Isso foi particularmente interessante, porque numerosos vírus oncogênicos encontrados em roedores e por experimentação em animais (p. ex., SV40 ou vírus do sarcoma de Rous) são vírus RNA. Um avanço importante nesse sentido foi a descoberta de que o herpesvírus humano de tipo 8 (HHV-8), um retrovírus, era o agente etiológico do sarcoma de Kaposi.76 O sarcoma de Kaposi, que classicamente ocorre em homens idosos vivendo na região do baixo Mediterrâneo, tornou-se mais disseminado como câncer encontrado em pacientes com AIDS. Chang e Moore descobriram que o HHV-8 é o vírus responsável pelo sarcoma de Kaposi, seja na forma associada à AIDS ou na forma clássica da doença.70 Constatou-se também que o HHV-8 é responsável por outros tipos de linfoma.

A infecção pelo vírus linfotrófico de células T humanas de tipo I (HTLV-I) foi associada ao desenvolvimento de uma forma agressiva de leucemia – a leucemia/linfoma de células T do adulto.77 Essa doença apresenta uma distribuição geográfica inusitada, com grupamentos no Japão e no Caribe. Há também relatos de agrupamentos espaciais e temporais de leucemia e doença de Hodgkin, embora nenhum agente etiológico tenha sido encontrado; ademais, esses agrupamentos podem ser produzidos ao acaso. O HIV de tipo 1 (HIV-1) foi identificado como causador da AIDS. Pacientes com AIDS pertencem ao grupo de alto risco para desenvolvimento de sarcoma de Kaposi, doença de Hodgkin, linfoma não Hodgkin (NHL – em inglês, non-Hodgkin lymphoma) e outros tipos de cânceres.

Nos últimos anos, a incidência do NHL aumentou entre adolescentes e adultos. Ambas as formas de imunodeficiência, herdada e adquirida, parecem estar associadas ao risco aumentado de NHL. Receptores de transplante de órgão apresentam alto risco de desenvolver NHL e carcinomas de pele.78 Essas neoplasias podem surgir algumas semanas após um transplante renal ou cardíaco. Portanto, não diferem da maioria dos cânceres induzidos por fatores ambientais, que surgem anos após a exposição aos carcinógenos. Os linfomas associados a transplantes têm predileção pelo sistema nervoso central. A terapia imunossupressora com azatioprina e ciclosporina foi implicada como fator de risco em receptores de transplantes, embora as células transplantadas por si só também possam exercer influência carcinogênica. O EBV foi associado ao câncer de nasofaringe, linfoma de Burkitt, NHL e doença de Hodgkin.11

Evidências acumuladas ao longo dos últimos 20 anos estabeleceram o H. pylori como agente causador do câncer gástrico. Essa descoberta é significativa, pois representa a primeira vez em que foi encontrada uma associação entre uma bactéria e a etiologia do câncer. A infecção por H. pylori é altamente prevalente e aumenta o risco de desenvolvimento de adenocarcinoma gástrico e linfoma gástrico do tecido linfoide associado à mucosa (MALT – em inglês, mucosa-associated lymphoid tissue) ou linfoma de MALT.13,14 O tratamento com antibióticos da infecção produzida por H. pylori resultou em cura de tumores de MALT. Além disso, um estudo aleatorizado recentemente conduzido na China demonstrou que o tratamento precoce com antibióticos da infecção causada por H. pylori é capaz de reduzir a incidência subsequente de câncer gástrico em indivíduos que apresentam risco elevado de desenvolver a doença.79

Em algumas regiões do mundo, como no Oriente Médio, um número considerável de casos de câncer de bexiga é atribuível à esquistossomose crônica.

 

Carcinógenos ocupacionais

O asbesto induz o câncer de pulmão e o mesotelioma, além de ser uma causa importante de cânceres do trato respiratório. A cada ano, nos Estados Unidos, estima-se que o asbesto cause vários milhares de casos de câncer, sobretudo câncer de pulmão.8 O asbesto é virtualmente indestrutível, sendo amplamente utilizado em ambientes industrializados. Há relatos de desenvolvimento de mesotelioma após uma única exposição identificável ao asbesto. Em contraste, o câncer de pulmão desenvolve-se principalmente em trabalhadores expostos a uma carga significativa de asbesto, tais como fabricantes de asbesto, encanadores e trabalhadores de estaleiros. Aspectos preocupantes também foram levantados com relação à exposição a baixas concentrações de asbesto associadas ao desgaste do sistema de isolamento em casas e construções antigas.80 O efeito carcinogênico dos asbesto parece estar relacionado à configuração física alongada (similar a uma agulha) de suas fibras. Por isso, existe a preocupação de que outras fibras, como certos tipos de fibra de vidro utilizadas em materiais de isolamento, sejam capazes de oferecer risco de desenvolvimento de câncer.81 O tabagismo e a exposição ao asbesto parecem atuar em sinergia na promoção de cânceres. A combinação do tabagismo com a exposição ocupacional ao asbesto aumenta em cerca de 60 vezes o risco de desenvolvimento de câncer pulmonar.

Casos de câncer de bexiga foram descritos em trabalhadores expostos a certas aminas aromáticas presentes em corantes, borracha, couro, curtume, ou nas indústrias produtoras de compostos químicos orgânicos. Isso também é válido para cânceres de rim.

Outros carcinógenos ocupacionais são os hidrocarbonetos aromáticos policíclicos, tais como aqueles encontrados na fumaça de cigarro. Essas substâncias também derivam da combustão do petróleo e de seus subprodutos em máquinas movidas a diesel, ou sob outras condições similares.

Alguns mineradores (p. ex., trabalhadores de minas de urânio) podem expor-se a carcinógenos pouco comuns, como o radônio. O radônio é inalado e aumenta o risco de se desenvolver câncer de pulmão. Estudos demonstraram a existência de uma relação dose-resposta associada à mineração e revelaram que o efeito interativo com a fumaça do cigarro aumenta o risco de câncer pulmonar nesses profissionais (mineradores).82 Outros tipos de mineiros, como aqueles que trabalham em minas de carvão, também podem apresentar risco aumentado de desenvolvimento de câncer de pulmão.

 

Carcinógenos que afetam o sistema reprodutivo

O câncer de mama é o neoplasma mais comum na população feminina dos Estados Unidos, tendo sido responsável por 26% de todos os casos novos de câncer diagnosticados em mulheres no ano de 2007.1 A incidência cumulativa do câncer de mama nas mulheres norte-americanas é de 9%, em torno dos 74 anos de idade. As taxas de incidência mais elevadas ao redor do mundo são observadas nos países industrializados da América do Norte e da Europa. As crescentes taxas de incidência de câncer de mama no Japão, entre outros países recém-industrializados, bem como entre as imigrantes asiáticas vivendo nos Estados Unidos, sugerem a existência de influências ambientais.7,83

Os estudos têm enfocado os fatores hormonais e a influência da obesidade, exercícios, dieta e paridade na promoção da carcinogênese na mama e órgãos reprodutores femininos.84-89 O risco de desenvolvimento de câncer de mama aumenta com menarca prematura, nuliparidade, primeiro parto com idade avançada e menopausa tardia. Os dados disponíveis sugerem a ocorrência de um discreto aumento do risco de desenvolvimento de câncer de mama com o uso prolongado de contraceptivos orais por mulheres com menos de 35 anos de idade, embora o mesmo não ocorra com as mulheres acima dessa faixa etária.84 Foi demonstrado que o uso prolongado da terapia de reposição hormonal pós-menopáusica aumenta o risco de câncer de mama, e esse efeito parece ser exacerbado pela adição de progesterona.85,90

Além disso, a ooforectomia reduz em cerca de 50% a incidência de câncer de mama. Tomadas em conjunto, essas observações sustentam a hipótese unificada de que o desenvolvimento de câncer de mama é promovido pela exposição prolongada à secreção ovariana cíclica de estrogênios e progesterona.

Um risco aumentado de desenvolvimento de câncer de mama foi constatado em mulheres que apresentavam lesões benignas com evidência histológica de proliferação e atipias. Como a maioria dos fatores de risco conhecidos para câncer de mama não pode ser facilmente modificada, estratégias quimiopreventivas estão sendo exploradas para o tratamento de mulheres que apresentam risco elevado de desenvolver essa malignidade. Um amplo estudo aleatorizado determinou que o tamoxifeno reduz substancialmente a incidência de câncer de mama em mulheres que apresentam risco elevado, além de reduzir a taxa de câncer de mama contralateral em pacientes com câncer de mama.4

O uso de estrogênios conjugados durante a menopausa parece retardar a progressão da osteoporose e minimizar os sintomas menopáusicos.90 Entretanto, esses agentes podem promover câncer de endométrio, e, por esse motivo, novos fármacos (p. ex., raloxifeno) estão sendo investigados em estudos clínicos.91 Pouco se sabe sobre as causas ambientais dos carcinomas ovariano e endometrial. Esses tumores malignos compartilham alguns fatores de risco com câncer de mama, incluindo o aumento do risco com a nuliparidade e, talvez, com a obesidade e nível elevado de classe socioeconômica.

Há relatos de casos de múltiplos adenocarcinomas primários de mama, ovário e endométrio em pacientes individuais e em famílias.8 O risco de desenvolver câncer de ovário e câncer endometrial pode ser menor em mulheres que usaram contraceptivos orais. Para as mulheres expostas in utero ao diestilbestrol, haverá um risco de adenocarcinoma de vagina equivalente a 1 em 1.000, que se desenvolverá ao longo dos anos da fase inicial da idade adulta. Caso contrário, esse tipo de câncer é extraordinariamente raro.8

Nos últimos 25 anos, as taxas de incidência ajustadas conforme a faixa etária para o câncer de próstata mais do que duplicaram nos Estados Unidos.1 Nesse país, estima-se que o câncer de próstata seja responsável por 29% de todos os cânceres incidentes em homens. Uma parte considerável desse aumento da incidência pode ser explicado pelo uso disseminado do antígeno prostático específico (PSA) para detecção do câncer ainda em fase inicial.92 O câncer de próstata clínico é bem mais comum nos Estados Unidos do que no Japão. Em ambos os países, contudo, uma ampla proporção de homens idosos apresenta alterações malignas in situ na próstata. A incidência e a mortalidade associadas ao câncer de próstata aumentaram bem mais rapidamente entre os afro-americanos, cuja taxa de mortalidade ajustada de acordo com a idade para esse tipo de câncer equivale a mais do que o dobro da mortalidade entre indivíduos brancos (54,8 vs. 23,7 em 100.000 no período de 1990 a 1996).1 A hiperplasia benigna da próstata, condição comum em homens com mais de 60 anos de idade, não parece estar fortemente associada ao risco de câncer de próstata.

As influências ambientais foram analisadas na busca de uma explicação para a crescente incidência do câncer de próstata e para a maior frequência desse tipo de malignidade nos Estados Unidos, mesmo na população de ásio-americanos. As influências dietéticas e hormonais também foram investigadas em relação ao câncer de próstata, contudo seu papel ainda precisa ser esclarecido. Evidências sugerem que um risco discretamente maior de desenvolvimento de câncer de próstata está associado ao maior consumo de gordura saturada e carnes vermelhas. Esse risco pode ser reduzido pelas vitaminas A e D, bem como pelo betacaroteno.92

 

Causas iatrogênicas

Em mais de 50 pacientes tratados com ciclofosfamida para câncer e outras doenças graves, houve desenvolvimento de câncer de bexiga após o aparecimento de cistite induzida por esse fármaco.93 Um segundo fármaco, fenacetina, está associado ao desenvolvimento de cânceres de pelve renal e de bexiga.94

A radiação ionizante é capaz de induzir todas as principais formas de leucemias, com exceção da leucemia linfocítica crônica.8 Estudos forneceram evidências favoráveis e contrárias à existência de uma associação entre radiação eletromagnética e risco de desenvolvimento de leucemia. As evidências atuais tendem a não sustentar essa associação.95 Elevada incidência de leucemia mieloide crônica foi descrita em pacientes com câncer tratados com agentes alquilantes (ou seja, melfalan, ciclofosfamida, clorambucil e nitrosoureias) ou epipodofilotoxinas.96 Em diversos estudos amplos, o risco cumulativo de desenvolvimento de leucemia em um período de 10 anos de seguimento foi de aproximadamente 5%. O efeito leucemogênico desses fármacos diminui com tempos mais prolongados de seguimento. Do ponto de vista clínico, é necessário ponderar o risco de leucemia secundária vs. os benefícios proporcionados pelo tratamento. É preciso buscar terapias alternativas não leucemogênicas. Antimetabólitos, como citarabina, fluorouracil e metotrexato, não são carcinógenos, aparentemente. Pacientes submetidos ao transplante de medula óssea apresentam risco aumentado de desenvolver novos cânceres sólidos no decorrer de um período mínimo de 10 anos após o transplante.97

 

Causas ambientais diversas

A radiação ionizante é reconhecida como carcinógeno humano há um século. Transformou-se em um importante fator etiológico de câncer após o lançamento das bombas atômicas sobre o Japão, e também é significativa em vários cenários ocupacionais. Cerca de 3 a 5% de todos os tipos de câncer podem ser atribuídos à radiação ionizante, incluindo a radioterapia de doses elevadas empregada no tratamento do câncer e de outras doenças.8 A radiação pode induzir tumores cerebrais, cânceres de pele e tireoide, sarcomas de osso e de tecidos moles, bem como cânceres em outras localizações.10 Em certas ocasiões, desenvolve-se câncer de pele no escroto em trabalhadores topicamente expostos à fuligem e a óleos minerais. Exposições a compostos químicos e vírus têm sido estudadas como possíveis agentes etiológicos de tumores cerebrais, doença de Hodgkin e mieloma múltiplo, porém foram obtidos poucos resultados definitivos até o momento. Embora vários relatos tenham sugerido a existência de uma associação entre a radiação eletromagnética, leucemia e câncer cerebral, estudos mais definitivos demonstraram que não existem evidências de tal associação.95 Algumas pesquisas investigaram o papel dos herbicidas e desfolhantes, entre os quais o agente laranja, que foi intensamente utilizado na Guerra do Vietnã. O agente laranja contém dioxinas, que são carcinógenos potentes em animais, no entanto nenhuma evidência definitiva foi encontrada em termos de risco aumentado entre os veteranos da Guerra do Vietnã.98 Há relatos de excessos de sarcoma de tecidos moles e NHL em trabalhadores expostos às dioxinas durante o processo de fabricação ou pelo uso agrícola por períodos prolongados.8

 

Fatores hereditários predisponentes ao câncer

Há não muito tempo, os fatores hereditários recebiam pouca atenção nos estudos epidemiológicos sobre câncer. O interesse nas influências hereditárias surgiu com a compreensão de que as alterações genéticas estão por trás do processo de transformação de uma célula normal em uma célula cancerosa. A base do câncer reside na perda do controle genético normal sobre os processos celulares. Em nível molecular, o câncer é um distúrbio de genes, particularmente dos oncogenes e genes supressores tumorais. Entre os estimados 50.000 genes que constituem o genoma humano, apenas uma pequena fração parece ser essencial ao desenvolvimento de cânceres. As alterações genéticas podem modificar a regulação da replicação celular, o reparo do DNA, a apoptose e a imunovigilância contra o surgimento de células tumorais. Caracteres herdados podem interagir com carcinógenos ambientais. A luz solar, por exemplo, aumenta a incidência de câncer de pele na população celta geneticamente suscetível, bem como em outras populações de indivíduos de pele clara. Pacientes com albinismo ou xeroderma pigmentoso possuem um defeito no mecanismo de excisão de reparo do DNA danificado pela radiação UV e desenvolvem múltiplos cânceres de pele nas áreas expostas. Os estudos epidemiológicos podem ajudar a definir as influências que ambos os fatores, ambientais e do hospedeiro, exercem sobre o desenvolvimento de cânceres.99

Estudos envolvendo famílias com história de câncer identificaram fatores hereditários associados ao desenvolvimento de câncer. Virtualmente, cada forma de câncer manifesta uma tendência a se agregar em famílias. Parentes próximos de um paciente com câncer apresentam risco aumentado de desenvolver o mesmo tipo de câncer e, talvez, outros cânceres. O risco de câncer sítio-específico excessivo costuma ser 2 a 3 vezes maior do que a taxa de incidência populacional idade-específica e sexo-específica. Entretanto, mutações na linhagem germinativa (herdadas) que envolvam certos genes determinantes de câncer podem aumentar para quase 100% a probabilidade de desenvolvimento de câncer. Esses poderosos genes determinantes de câncer são raros na população, contudo são úteis como modelos importantes para estudos de carcinogênese.100

 

Fatores genéticos de alta penetrância

Fatores de risco para retinoblastoma

O retinoblastoma é considerado um paradigma entre os cânceres humanos hereditários. Cerca de 1/3 dos casos desse câncer da infância apresentam um padrão autossômico dominante com alta penetrância. Portadores do gene mutante do retinoblastoma (Rb-1) apresentam um risco 10.000 vezes maior de desenvolver esse tumor ocular, bem como um risco marcante de desenvolver cânceres secundários (sarcomas, melanoma e tumores cerebrais).101 O gene Rb-1 é um gene supressor tumoral. A perda ou inativação de ambos os alelos do gene anula sua função supressora tumoral e promove o desenvolvimento do tumor. No retinoblastoma hereditário, um alelo anormal é herdado de um dos pais. Todavia, esse tumor ocular somente se desenvolve depois que o segundo alelo normal é inativado através de uma mutação somática (adquirida) ou via outro mecanismo. Embora as mutações herdadas do gene Rb-1 sejam raras, as mutações somáticas que ocorrem no gene são ativas na gênese de diversas formas de câncer, tais como carcinomas de mama, pulmão e outros sítios. A proteína Rb-1 interage com fatores de transcrição e ciclinas que regulam a progressão ao longo do ciclo celular. O gene Rb-1 também pode ser inativado por meio da ligação a proteínas transformantes oriundas de diversos vírus oncogênicos. Essa interação proteína-proteína constitui um mecanismo molecular de oncogênese viral.

 

Fatores de risco para neoplasias familiares

Um número crescente de doenças genéticas está associado ao risco aumentado de desenvolvimento de câncer [Tabela 2].100 A neoplasia é a manifestação primária de alguns genes determinantes de câncer, entre os quais o gene Rb-1. Portadores de tais genes com frequência podem ser identificados por meio de uma história familiar de ocorrência do mesmo câncer em múltiplos parentes, que usualmente são afetados quando jovens. Em outros distúrbios genéticos, como na neurofibromatose, o câncer constitui uma manifestação menos comum da doença genética subjacente. A descoberta de um distúrbio genético predisponente deve alertar o médico para a possibilidade do diagnóstico precoce de cânceres associados por meio de inspeções periódicas.

 

Tabela 2. Síndromes e cânceres hereditários comuns decorrentes de mutações em genes predisponentes na linhagem germinativa

Gene

Tipo

Locus

Síndromes e neoplasias familiares

BRCA1

Suppressor tumoral

17q

Cânceres de ovário e de mama hereditários

BRCA2

Suppressor tumoral

13q

Cânceres de ovário e de mama hereditários

hMSH2

Reparo de incompatibilidade

2p

Câncer de cólon hereditário não ligado à polipose (também cânceres de endométrio, cérebro, trato urinário, entre outros)

hMLH1

Reparo de incompatibilidade

3p

Câncer de cólon hereditário não ligado à polipose (também cânceres de endométrio, cérebro, trato urinário, entre outros)

hPMS1

Reparo de incompatibilidade

2q

Câncer de cólon hereditário não ligado à polipose (também cânceres de endométrio, cérebro, trato urinário, entre outros)

hPMS2

Reparo de incompatibilidade

7p

Câncer de cólon hereditário não ligado à polipose (também cânceres de endométrio, cérebro, trato urinário, entre outros)

NF1

Suppressor tumoral

17q

Neurofibromatose-1 (neurofibroma, sarcoma)

NF2

Suppressor tumoral

22q

Neurofibromatose-2 (neuroma acústico, cérebro)

RB1

Suppressor tumoral

13q

Retinoblastoma hereditário e outros cânceres secundários

APC

Suppressor tumoral

5q

Polipose adenomatosa do colo (cólon, cérebro)

p53

Suppressor tumoral

17p

Síndrome de Li-Fraumeni (sarcoma, mama, cérebro, leucemia)

MEN1

Suppressor tumoral

11q

Neoplasia endócrina múltipla de tipo I (pituitária, paratireoide, pâncreas)

MEN2A

Oncogene

10q

Neoplasia endócrina múltipla de tipo IIA/B (tireoide, paratireoide, feocromocitoma)

WT1

Suppressor tumoral

11p

Tumor de Wilms hereditário

VHL

Suppressor tumoral

3p

Síndrome de Von Hippel-Lindau (hemangioblastoma, carcinoma de células renais)

TSC1

Suppressor tumoral

9q

Esclerose tuberosa 2 (rim, cérebro)

TSC2

Suppressor tumoral

16p

Esclerose tuberosa 2 (rim, cérebro)

CDKN2

Suppressor tumoral

9p

Melanoma hereditário

ATM

Reparo de DNA

11q

Ataxia-telangiectasia (cerebral em heterozigose; linfoma em homozigose)

PTEN

Suppressor tumoral

10q

Doença de Cowden (mama, tireoide, pele)

 

Fatores de risco para o câncer colorretal

O câncer colorretal tende a se desenvolver em certas famílias. Na polipose adenomatosa do cólon (PAC), um distúrbio de herança dominante, os pólipos surgem durante a adolescência, e o risco de desenvolvimento de câncer de cólon ao longo da vida é de quase 100%. O gene supressor tumoral da PAC foi isolado em 1991, tendo sido demonstrado como uma mutação herdada em todas as famílias com polipose. Entretanto, o câncer de cólon familiar sem polipose múltipla pode ser causado por mutações em um dos genes de reparo de DNA na linhagem germinativa: MSH2, MLH1, MSH6, PMS1 ou PMS2.102,103 O fenótipos associados incluem câncer colorretal familiar e câncer colorretal hereditário não ligado à polipose, que contribuem com 5 a 10% dos casos desse tipo de câncer nos Estados Unidos.104

 

Fatores de risco para cânceres reprodutivos

História familiar de câncer de mama representa um dos fatores de risco mais consistentes para desenvolvimento da neoplasia, particularmente em mulheres que possuem múltiplos parentes com doença pré-menopáusica bilateral. O câncer de mama hereditário responde por cerca de 5% de todos os casos de câncer de mama registrados nos Estados Unidos. Estudos identificaram ao menos 5 genes predisponentes ao desenvolvimento de câncer de mama hereditário. Do ponto de vista clínico, o gene mais importante é o BRCA1, que está localizado no cromossomo 17q.105 Um segundo gene determinante do câncer de mama, BRCA2, foi encontrado no cromossomo 13q.106 BRCA1 e BRCA2 são responsáveis pela maioria dos cânceres de mama hereditários em mulheres jovens. Portadoras do BRCA1 também apresentam predisposição ao desenvolvimento de câncer de ovário. Mulheres portadoras da mutação em BRCA1 apresentam probabilidade de 50 a 85% de desenvolverem câncer de mama em torno dos 70 anos de idade, bem como risco de 20 a 50% de desenvolverem câncer ovariano.107 Os números correspondentes para os cânceres de mama e de ovário associados a mutações herdadas em BRCA2 podem ser menores. A frequência das mutações em BRCA1 e BRCA2 varia amplamente entre as populações. Essa frequência parece ser maior entre os judeus de Ashkenazi, dos quais aproximadamente 2% são portadores de mutações em BRCA1 ou BRCA2.107

Outro gene de suscetibilidade ao câncer de mama é o gene supressor tumoral p53, que constitui o defeito herdado na maioria das famílias com síndrome de Li-Fraumeni de herança dominante. O gene PTEN, que está associado à doença de Cowden, também confere maior risco de desenvolvimento de tumores de mama benignos e malignos, assim como neoplasmas cerebrais, de próstata e tireoidianos.108 Os genes determinantes de câncer de mama podem abranger o gene da ataxia-telangiectasia, localizado no cromossomo 11q. A ataxia-telangiectasia é uma rara doença autossômica recessiva, em que os indivíduos homozigotos desenvolvem na infância distúrbios neurológicos e neoplásicos, entre outros.

O câncer de próstata possui um componente hereditário, em que os parentes do sexo masculino de pacientes afetados apresentam risco 2 vezes maior de desenvolver a malignidade. O câncer de próstata hereditário, que responde por 5 a 10% de todos os casos, está primariamente associado ao início prematuro da doença. Os principais loci de suscetibilidade para o câncer de próstata hereditário foram mapeados recentemente nos cromossomos 1 e X.109,110

 

Outros fatores genéticos de alta penetrância

A suscetibilidade herdada atua em outras formas comuns de cânceres humanos, incluindo tumores endócrinos e cerebrais, câncer de pele, câncer renal, melanoma e neoplasias hematológicas. As formas familiares desses cânceres são responsáveis por uma pequena fração dos casos incidentes. Junto às famílias afetadas, no entanto, o gene determinante de câncer herdado exerce uma influência oncogênica excepcionalmente poderosa, sendo capaz de transmitir a doença a múltiplos parentes.

 

Fatores genéticos de baixa penetrância

Em adição aos genes determinantes de suscetibilidade ao câncer de alta penetrância existem numerosas variantes (polimorfismos) genéticas de baixa penetrância capazes de interagir com agentes ambientais e outros genes para modificar o risco de desenvolvimento de câncer.18,111 Tais polimorfismos estão associados apenas a aumentos moderados do risco, mas podem ocorrer com frequência elevada na população e contribuir para o desenvolvimento de um número significativo de casos de câncer.16,17,19 Contudo, os efeitos dessas variantes por vezes são discretos e difíceis de medir em populações heterogêneas. Exemplificando, os raros alelos HRAS1 no oncogene H-ras-1 foram descritos como estando associados ao risco aumentado de desenvolvimento de câncer de mama. Este achado, no entanto, não foi sustentado por novos resultados obtidos com base em métodos analíticos aperfeiçoados.111,112 A obtenção de resultados inconsistentes em estudos sobre genes determinantes de câncer de baixa penetrância também pode ser decorrente do pequeno tamanho das amostras e da classificação equivocada das exposições carcinogênicas.113 A caracterização do papel das variantes genéticas no desenvolvimento do câncer pode ajudar a identificar populações suscetíveis a individualizar as tentativas de prevenção ao câncer.

Os polimorfismos nos genes codificadores das proteínas envolvidas no metabolismo de hormônios esteroides ou carcinógenos podem alterar os riscos de desenvolvimento de câncer. Variantes dos genes do citocromo P-450 estão associadas ao risco aumentado de desenvolvimento de cânceres de pulmão, esôfago e cabeça-pescoço. Os genes GSTM1 e GSTT1 codificam as transferases envolvidas na inativação dos carcinógenos presentes no tabaco.16 Certas variantes desses genes estão associadas ao risco aumentado de câncer de bexiga e a uma taxa de sobrevida menor para pacientes com câncer pulmonar.16 Uma combinação de variantes genéticas presentes nos genes do citocromo P-450 e em GSTM1 podem produzir interações gene-gene que aumentam ainda mais os riscos de desenvolvimento de câncer.17 Polimorfismos dos genes NAT1 e NAT2 podem afetar a suscetibilidade a cânceres de bexiga urinária, cólon e reto, mama, cabeça-pescoço e pulmão.18,19 Indivíduos com fenótipos NAT1 e NAT2 de acetilação lenta podem ser propensos ao desenvolvimento de câncer de bexiga, enquanto aqueles com fenótipo de acetilação rápida podem apresentar predisposição ao câncer colorretal.19

Antes que os cânceres familiares sejam atribuídos à suscetibilidade genética, é necessário excluir a associação com a oportunidade e as exposições compartilhadas a carcinógenos ambientais. A predisposição herdada pode ser identificada pela detecção de marcadores laboratoriais de suscetibilidade do hospedeiro, bem como pela análise de segregação e ligação genealógica. Com a crescente identificação de genes determinantes de suscetibilidade ao câncer, o uso de testes genéticos individuais está se tornando mais amplamente disseminado. A análise do gene Rb-1 é utilizada há uma década para detecção de portadores em famílias com casos de retinoblastoma. Nas famílias afetadas, a inspeção dos recém-nascidos para detecção de câncer é uma medida que pode reduzir a perda da visão. Conforme se identificaram genes determinantes dos cânceres mais comuns, os aspectos éticos e sociais foram se tornando mais complexos [ver Diagnóstico e aconselhamento genético]. É preciso considerar atentamente os custos e benefícios associados aos testes genéticos.114

 

Teste e detecção precoce

As recomendações da American Cancer Society (ACS), do National Cancer Institute e do United States Preventive Services Task Force para prevenção e detecção precoce do câncer vêm recebendo considerável atenção. Essas diretrizes são destinadas, a princípio, aos pacientes assintomáticos que apresentam risco mediano de desenvolver câncer. Portanto, não se aplicam aos pacientes sintomáticos, os quais devem ser tratados segundo os padrões usuais da prática médica. Os pacientes considerados sujeitos a um risco aumentado devido à história familiar ou a exposições ambientais devem buscar orientação médica para que se estabeleça um programa adequado de detecção precoce.

 

Tabela 3. Recomendações da ACS para detecção precoce do câncer113

Tecido

Teste ou procedimento

Sexo

Idade (anos)

Frequência

Mama

AEM

Feminino

Menos de 20

Devem ser informadas sobre os benefícios e as limitações e, então, optar por fazer ou não o AEM

Exame físico clínico das mamas

Feminino

20 a 39

A cada 3 anos

40

Anualmente

Mamografia

Feminino

40

Anualmente

Colorretal*

Sangue oculto nas fezes e/ou

Masculino, feminino

50

Anualmente

Sigmoidoscopia flexível ou

Masculino, feminino

50

A cada 5 anos

Colonoscopia ou

Masculino, feminino

50

A cada 10 anos

Enema com contraste duplo de bário

Masculino, feminino

50

A cada 10 anos

Cérvice

Esfregaço de Papanicolaou

Feminino

Esfregaço de Papanicolaou e exame pélvico anuais para mulheres sexualmente ativas, que estiveram sexualmente ativas durante 3 anos, ou com idade mínima de 21 anos. Para mulheres com mais de 30 anos de idade, após a obtenção de pelo menos 3 exames anuais consecutivos satisfatórios, o teste de Papanicolaou pode ser realizado a cada 2 a 3 anos, a critério do médico

Exame pélvico

Endométrio

Amostra de tecido endometrial

Feminino

Mulheres que apresentam risco bastante alto, pouco após terem completado 35 anos de idade

Devem ser informadas sobre os potenciais benefícios e limitações do estudo

Próstata

PSA/ERD

Masculino

50

Anualmente.

O exame anual de PSA/ERD deve limitar-se aos homens com expectativa de vida mínima de 10 anos, bem como àqueles apresentando alto risco (os afrodescendentes ou aqueles que apresentam risco familiar devem começar a se submeter aos testes com 45 anos de idade); é preciso discutir com o médico clínico os benefícios e as limitações, porém se o clínico for solicitado a tomar uma decisão, a ACS recomenda optar pela realização dos testes

Pele

Pele

Masculino

20 a 40

A cada 3 anos

Feminino

> 40

Anualmente

Geral

Aconselhamento médico e checagem para detecção de câncer

Masculino

20 a 40

A cada 3 anos

Feminino

> 40

Anualmente

*Estas diretrizes são destinadas aos indivíduos que apresentam risco-padrão. Pacientes com história familiar ou outros fatores que indiquem risco aumentado de desenvolver a doença devem consultar o médico para seguir as diretrizes de teste recomendadas.

ACS = American Cancer Society. AEM = autoexame das mamas. ERD = exame retal digital. PSA = antígeno prostático específico.

 

Ainda são incompletas as informações existentes sobre custos, riscos e benefícios do teste para detecção do câncer na população em geral. Poucos estudos aleatorizados abrangentes foram concluídos para certos tipos de câncer específicos, como o câncer de mama. Esses estudos constataram que a realização de mamografias periódicas promove uma redução de 25 a 30% na mortalidade associada ao câncer de mama em mulheres com 50 a 70 anos de idade [ver Assistência de saúde preventiva para o adulto]. Os dados existentes são escassos e incertos tanto para mulheres mais jovens quanto para mulheres de idade mais avançada. Para ser útil, um teste deve detectar cânceres pré-clínicos menos propensos a serem letais após o tratamento do que quando sua evolução é propositadamente permitida para possibilitar a detecção clínica. Resultados falso-positivos eventualmente gerados pelos testes conduzem a procedimentos desnecessários de seguimento e tratamento de tumores indolentes, além de aumentarem os custos médicos, psicológicos e financeiros.115 A identificação de populações de alto risco por meio da avaliação dos riscos, incluindo a adoção do teste genético, pode ajudar a canalizar os parcos recursos existentes para indivíduos suscetíveis.

A ACS estabeleceu recomendações específicas para a detecção prematura de carcinomas assintomáticos de cólon e reto, cérvice e outros órgãos pélvicos, mama e próstata [Tabela 3].116 Entretanto, devido à falta de evidências convincentes referentes aos benefícios proporcionados pelo teste para detecção de câncer de pulmão, a obtenção de radiografias torácicas e o exame citológico de escarro, além da varredura de tomografia computaorizada (TC), não são recomendados. O teste de PSA está sendo cada vez mais utilizado para detecção do câncer de próstata. Os níveis séricos de PSA apresentam correlação com o estágio clínico do câncer de próstata e com o volume de câncer na glândula.117 As evidências que indicam a eficácia dessa determinação são mínimas, e o National Cancer Institute atualmente recomenda que a tomada decisão informada seja discutida entre o médico e o paciente. Um amplo estudo aleatorizado – Prostate, Lung, Colorectal, Ovary (PLCO) Trial –está em progresso para avaliar o desempenho dos testes em cada um desses cânceres.118

 

Nota dos Editores do MedicinaNET: o estudo PLCO foi publicado e não demonstrou diminuição da mortalidade por câncer de próstata com o rastreamento. Ver o comentário no MedicinaNET: Rastreamento do câncer de próstata – Novas análises dos ensaios clínicos.

 

É possível esperar que as diretrizes para testes vigentes evoluam com o acréscimo de conhecimentos e avanços tecnológicos. Por exemplo, a qualidade técnica das mamografias e sua interpretação constituem fatores críticos para a utilidade desses parâmetros. A detecção mamográfica do câncer é mais problemática no denso tecido da mama das mulheres jovens, que apresentam taxas de crescimento tumoral geralmente mais rápidas. Após analisar o mesmo corpo de evidências fornecidas por estudos mamográficos aleatorizados, as comunidades de especialistas chegaram a diferentes conclusões no que se refere ao estudo mamográfico de rotina de mulheres assintomáticas com 40 a 49 anos de idade. A ACS e o National Cancer Institute, entre outros grupos, recomendam que as mulheres passem a se submeter a mamografias anuais quando completarem 40 anos de idade. Contudo, o painel de consenso do National Institutes of Health não faz essa recomendação.119 Dentre os vários métodos disponíveis para teste de detecção do câncer colorretal, dois estudos constataram que a colonoscopia é superior ao enema com duplo contraste de bário e à sigmoidoscopia.120,121 Novos métodos de estudo, como imagem por ressonância magnética da mama e TC em espiral dos pulmões, podem melhorar ainda mais a sensibilidade e especificidade dos testes.123

Os médicos clínicos podem ajudar a prevenir e detectar cânceres ainda nos estágios iniciais. Eles podem prevenir o desenvolvimento de cânceres ambientais aconselhando seus pacientes a evitarem o tabagismo, a exposição aos asbestos e a exposição desnecessária à radiação ionizante. Uma breve história médica e familiar pode revelar predisposição incomum ao câncer, bem como a necessidade de uma inspeção médica mais aprofundada. No decorrer do exame físico, a atenção aos sinais associados ao início do câncer podem conduzir ao tratamento curativo.

 

Alfred I. Neugut, MD, PhD, atua como consultor na Pfizer, Inc.

Frederick P. Li, MD, não possui relações comerciais com fabricantes de produtos ou prestadores dos serviços mencionados neste capítulo.

 

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