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Doença Renal em Pacientes Cancerosos

Última revisão: 19/12/2017

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                     Artigo original: Magee, C, MD, MPH, FRCPI. Redaham, L, MD, MRCPI. Kidney Disease in the Cancer Patient, SAM.

            [The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2015 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

Tradução: Paulo Henrique Machado.

                         Revisão técnica: Dr. Lucas Santos Zambon.

 

Colm Magee, MD, MPH, FRCPI

Consultor em Nefrologia, Sênior em Nefrologia, no Departamento de Nefrologia da Beaumont Hospital, Beaumont (Dublin, Ireland).

 

Lynn Redahan, MD, MRCPI

Consultora em Nefrologia, Sênior em Nefrologia, no Departamento de Nefrologia da Beaumont Hospital, Beaumont (Dublin, Ireland).

 

Resumo

 

O espectro das doenças renais em pacientes cancerosos é bastante amplo. A disfunção renal pode resultar do próprio câncer ou de seu tratamento. A apresentação nessa população varia bastante e poderá se manifestar como lesão renal aguda (LRA) ou como doença renal crônica (DRC). Além disso, outras manifestações de doença renal incluem proteinúria, hipertensão e distúrbios eletrolíticos. A gama de terapias associadas às síndromes renais aumenta proporcionalmente ao surgimento de novos tratamentos contra o câncer. Este artigo aborda predominantemente as causas e o gerenciamento de disfunções renais específicas de pacientes com câncer, inclusive as disfunções causadas por hipercalcemia; síndrome hepatorrenal (SHR); uso de interleucina-2 (IL-2) e de bifosfonato; doenças glomerulares, tubulares, intersticiais e vasculares; mieloma múltiplo (MM); e infiltração tumoral. Também são analisadas as causas pós-renais de LRA, os distúrbios eletrolíticos e o transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH). Os quadros mostram as características das doenças renais em pacientes cancerosos, a patogênese de hipercalcemia, estratégias para prevenir e gerenciar a LRA com terapia à base de IL-2, descobertas com síndrome hemolítica-urêmica/púrpura trombocitopênica, causas de necrose tubular aguda (NTA) em casos de MM, resumo de distúrbios eletrolíticos em pacientes cancerosos, indicações para TCTH e um sumário do gerenciamento de pacientes com LRA pós-TCTH. Este artigo apresenta também ilustrações de varreduras por ultrassom, varreduras por tomografia computadorizada (TC) e uma ilustração da síndrome da lise tumoral (SLT).

 

Nefrologia

Doença Renal em Pacientes Cancerosos

 

 

O espectro das doenças renais em pacientes cancerosos é bastante amplo. A disfunção renal pode resultar do próprio câncer ou de seu tratamento. A apresentação nessa população varia bastante e pode se manifestar como lesão renal aguda (LRA) ou como doença renal crônica (DRC). Além disso, outras manifestações de doença renal incluem proteinúria, hipertensão e distúrbios eletrolíticos. A gama de terapias associadas às síndromes renais aumenta de forma proporcional ao surgimento de novos tratamentos contra o câncer. Este artigo aborda predominantemente as causas de disfunções renais específicas de pacientes com câncer.

 

Avaliação de Pacientes com Lesão Renal Aguda

 

A LRA se caracteriza por um declínio abrupto na função renal. A classificação etiológica tradicional (pré-renal, renal e pós-renal) é um ponto de partida muito útil na avaliação de pacientes com a doença. Existem diversas causas de LRA, e pode-se dizer que ela ocorre em qualquer tipo de paciente. Neste artigo, serão focalizadas algumas das causas exclusivas em pacientes cancerosos.

 

Lesões Pré-Renais

 

As causas pré-renais são comuns, assim como ocorre em qualquer paciente com LRA. Na realidade, os pacientes cancerosos são suscetíveis à LRA pré-renal em decorrência de diversos fatores, como, por exemplo, infecções graves, uso de medicamentos anti-inflamatórios não esteroides (Aines) e hipovolemia (causada por vômito ou diarreia em ambientes de tratamento de câncer).

O gerenciamento geral de LRA envolve os seguintes passos:

1.             Obter o diagnóstico com embasamento no histórico, no exame e nos testes básicos (por exemplo, análise da urina, baixa excreção fracionada de sódio).

2.             Sempre que for possível, excluir as causas intrarrenais e pós-renais.

3.             Tratar a causa subjacente e recuperar a pressão arterial até um nível adequado e o estado volumétrico.

O Quadro 1 apresenta as características de doença renal que se apresentam em pacientes cancerosos.

 

Quadro 1

 

CARACTERÍSTICAS DE DOENÇA RENAL QUE SE APRESENTAM EM PACIENTES CANCEROSOS

Síndrome

Definição

LRA

Declínio rápido na função renal.

DRC

Definida como TFG <60mL/min/1,73m2 por um período de =3 meses.

Proteinúria

Aumento na excreção urinária de proteínas (avaliado por fitas de teste coleta de 24 horas ou proporção pontual entre proteína e creatinina).

Hematúria

Quantidade de eritrócitos na urina (avaliada por fitas de teste ou microscopia).

SN

Definida como proteinúria (>3,5g em 24h), hipoalbuminemia e edema.

Distúrbios eletrolíticos

Os distúrbios eletrolíticos comuns incluem hiponatremia, hipomagnesemia e hipercalcemia.

Hipertensão

Exacerbação de hipertensão pré-existente ou apresentação de nova hipertensão.

DRC: doença renal crônica; LRA: lesão renal aguda; SN: síndrome nefrótica; TGF: taxa de filtração glomerular.

 

 

 

Hipercalcemia

 

A hipercalcemia complica entre 20 a 30% de todos os tipos de câncer.1 Embora possa complicar quase todas as malignidades, a hipercalcemia está associada com mais frequência a condições como mieloma múltiplo (MM), carcinoma de células escamosas no pulmão e câncer de mama.

 

Patogênese. Diversos processos distintos podem produzir hipercalcemia em pacientes cancerosos, embora, de maneira geral, a etiologia seja classificada como humoral ou osteolítica.2 Uma minoria de casos (<1%) é causada pela secreção de vitamina D ou do paratormônio (em inglês, parathyroid hormone [PTH]) ectópico. Dois processos elevam os níveis séricos de cálcio: movimentação de cálcio dos ossos e excreção reduzida de cálcio pelos rins.

As LRAs resultam de vasoconstrição na circulação renal (causando uma queda na TFG) e de hipovolemia devido ao excesso das perdas urinárias de sódio e água. Quanto mais elevado o nível sérico de sódio, maior é a probabilidade de o paciente desenvolver complicações renais. Após a redução na TFG, a capacidade de os rins eliminarem a carga filtrada de cálcio diminui, exacerbando o problema.

 

Apresentação. Os pacientes com hipercalcemia possivelmente se apresentem com poliúria (causada por algum defeito de concentração urinária), desidratação e dor nos ossos produzida por metástases osteolíticas, embora geralmente os sintomas sejam inespecíficos.

 

Investigações. As investigações laboratoriais revelam a presença de concentração sérica elevada de cálcio. Acredita-se que ocorra uma supressão no PTH, que não é medida rotineiramente, excetuando-se os casos em que houver dúvidas no diagnóstico de hipercalcemia ou de malignidade. Da mesma forma, não é necessário medir os níveis de vitamina D ou os níveis de peptídeos relacionados ao PTH.

 

Gerenciamento. O reconhecimento precoce e o tratamento imediato de hipercalcemia são vitais. A administração intravenosa o mais rapidamente possível de volumes elevados de solução salina é fundamental. Esse é o passo mais importante no gerenciamento dessa emergência oncológica. Logo após a expansão volumétrica ter sido atingida, a adição de um diurético de alça melhora a calciuerese. O uso de bifosfonatos inibe a reabsorção óssea mediada por osteoclastos, porém pode levar de 3 a 5 dias para atingir a normocalcemia. Muito ocasionalmente, nos casos em que a hipercalcemia estiver associada a LRAs graves, é necessário fazer terapia de reposição renal (TRR); hemodiálise intermitente é a modalidade preferida (tratamento por um período mínimo de 4 horas contra dialisados com baixa concentração de cálcio).

 

Prognóstico. Sob a perspectiva renal, o prognóstico é bom. A maior parte dos pacientes recupera a função renal após a correção da hipercalcemia e da depleção volumétrica.

 

O Quadro 2 contém a patogênese da hipercalcemia.2

Quadro 2

 

PATOGÊNESE DA HIPERCALCEMIA

Tipo de hipercalcemia

Causa

Frequência

Tipo de câncer

Humoral

Fatores circulantes como peptídeos relacionados ao PTH, citocinas ou fatores de crescimento.

80%

Geralmente associado a cânceres de células escamosas (p.ex., câncer de pulmão, cabeça e pescoço).

 

Osteolítica

Destruição óssea por tumores primários ou metástases.

20%

Câncer de mama, linfoma, MM.

MM: mieloma múltiplo; PTH: paratormônio.

 

Síndrome Hepatorrenal

 

O declínio da função renal na síndrome hepatorrenal (SHR) é em decorrência de inúmeras alterações hemodinâmicas, resultando em hipoperfusão renal. Esse tipo de síndrome ocorre a partir de infiltrações maciças de células tumorais no fígado,3 embora, no contexto de malignidade, geralmente observa-se com mais frequência nos casos de transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH). Casos ocasionais ocorrem por causa de hepatite grave induzida pelo uso de medicamentos (por exemplo, com o uso de erlotinibe, um inibidor da tirosina quinase).4

Interleucina-2

De um modo geral, a interleucina-2 (IL-2) é usada no tratamento de carcinoma metastático de células renais e de melanoma maligno metastático. As LRAs pré-renais, resultantes da síndrome do vazamento capilar (SVC), poderão complicar a terapia à base de IL-2 em até 13% de pacientes.6 A SVC reduz o volume efetivo em circulação, produzindo uma queda da taxa de filtração glomerular (TFG). Além disso, a terapia com IL-2 pode causar vômito e diarreia. A depleção volumétrica resultante exacerba a disfunção renal.

 

Apresentação. Os pacientes devem ser observados para verificar o início de oligúria (normalmente, dentro de 24 horas após o início da terapia com IL-2) e a elevação nível de creatinina. Os pacientes de alto risco incluem idosos e indivíduos com doença renal pré-existente.7

 

Gerenciamento. O Quadro 3 contém as estratégias para prevenção e gerenciamento de LRA no ambiente de terapia com IL-2.

 

Quadro 3

 

ESTRATÉGIAS PARA PREVENÇÃO E GERENCIAMENTO DE LESÃO RENAL AGUDA NO AMBIENTE DE TERAPIA COM INTERLEUCINA-2

Contexto

Intervenção

Antes da terapia com IL-2

                     Descontinuar o uso de todas as medicações nefrotóxicas.

                     Descontinuar o uso de medicação anti-hipertensiva.

 

Durante o tratamento

                     Monitorar de perto o débito urinário.

                     Medir diariamente o nível de creatinina.

                     Administrar líquidos suplementares por via IV.

 

Se ocorrer SVC

                     Interromper a terapia com IL-2.

                     Manter a estabilidade hemodinâmica.

                     Observar de perto o desenvolvimento de edema pulmonar.

IL-2: interleucina-2; IV: intravenosa; SVC: síndrome do vazamento capilar.

 

Lesões Renais

 

As causas intrarrenais de LRA são comuns em pacientes cancerosos. De acordo com o sítio da lesão, essas causas podem ser subdivididas em glomerulares, tubulares, intersticiais ou vasculares. O gerenciamento geral de LRA envolve os seguintes passos:

                Obter o diagnóstico com embasamento no histórico, no exame e nos testes básicos (por exemplo, urinálise com sangue e proteínas, alta excreção fracionada de sódio).

                Sempre que apropriado, excluir as causas intrarrenais e pós-renais.

                Tratar a causa subjacente e recuperar a pressão arterial adequada e o estado volumétrico.

 

Causas Glomerulares

 

Doença renal paraneoplásica. A nefrite glomerular paraneoplásica é uma complicação rara de malignidades, provavelmente causada por fatores oriundos da secreção de células tumorais ao invés da invasão direta nos rins.8 O diagnóstico deve ser considerado nas situações em que a doença glomerular e o processo da malignidade estiverem temporariamente relacionados ou se a lesão glomerular desaparecer com o tratamento do câncer. É extremamente importante identificar os pacientes com diagnóstico recente de glomerulonefrite que possam ter um neoplasma subjacente. A exposição desses indivíduos a terapias imunossupressivas poderia ser potencialmente danosa.

Qualquer subtipo de doença glomerular histológica tem grande potencial para ser uma glomerulonefrite paraneoplásica. A glomerolunefrite membranosa (GNM) é a condição descrita com mais frequência, embora haja alguma discordância sobre essa associação. De um modo geral, esse tipo de doença ocorre em associação com cânceres em órgãos sólidos (sobretudo câncer no pulmão).

Em pacientes diagnosticados com GNM, é necessário fazer rastreamento específico de câncer (determinado por gênero, idade e fatores de risco pertinentes). Os pacientes com idade acima de 65 anos com histórico de tabagismo de cerca de 20 maços de cigarro por ano correm um grande risco de GNM paraneoplásica, em vez de GNM idiopática.9

Alterações mínimas na doença poderão ocorrer, como algum fenômeno paraneoplásico, embora esse tipo de ocorrência seja raro. Há relatos de associação com a doença de Hodgkin,10 assim como com timomas, leucemias, linfoma não-Hodgkin e determinadas malignidades em órgãos sólidos.11?14 O início da doença paraneoplásica com alterações mínimas costuma preceder o diagnóstico de câncer. A crise nefrótica pode ser resistente aos esteroides, embora, em geral, responda ao tratamento bem-sucedido da malignidade subjacente.10

A glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP) paraneoplásica costuma estar associada a alguma malignidade hematológica (por exemplo, linfoma não-Hodgkin, leucemia linfocítica crônica).15 Em todos os casos de GNMP, a exclusão de gamopatia monoclonal subjacente é fundamental.

Observou-se que a taxa de malignidade é mais elevada em pacientes com anticorpo positivo para citoplasma de neutrófilo (Anca), vasculite e púrpura de Henoch-Schönlein; portanto, a presença de malignidade subjacente é uma hipótese a ser considerada em adultos diagnosticados com qualquer uma dessas condições.16,17

Patogênese. A patogênese exata da glomerulonefrite paraneoplásica não é conhecida. A maior parte das hipóteses atuais tem como foco o papel dos complexos tumorais imunes contendo antígenos na ativação de respostas inflamatórias no interior do glomérulo. Postula-se que a disfunção dos linfócitos T e as respostas imunes alteradas também contribuam para esse processo.18

Gerenciamento. A glomerulonefrite paraneoplásica é uma condição rara que poderá complicar as malignidades em órgãos sólidos ou hematológicas. Trata-se de um diagnóstico importante a ser considerado em pacientes com alguma malignidade que se apresenta com características de doença glomerular. Da mesma forma, é também relevante considerar a possibilidade da presença de alguma malignidade subjacente em pacientes com diagnóstico recente de glomerulonefrite. Em todos os casos, o tratamento da glomerulonefrite deverá ser direcionado para o neoplasma subjacente.

A aplicação de abordagens multidisciplinares é essencial, utilizando-se dados dos serviços de oncologia ou hematologia. O controle da pressão arterial é imprescindível. A administração de medicamentos como diuréticos e inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) é uma das opções, excetuando-se os casos em que os pacientes correm o risco de depleção volumétrica. A vigilância desses pacientes deve incluir monitoramento da função renal, da proteinúria e da pressão arterial. A recorrência de lesões glomerulares pode ser um prenúncio de recidiva de câncer.

Pamidronato. Doses intravenosas elevadas de pamidronato foram associadas a casos de glomerulopatia colapsante, que costuma melhorar após a interrupção no uso do agente.19

 

Causas Tubulares

 

Síndrome da lise tumoral. A síndrome da lise tumoral (SLT) é uma síndrome metabólica que pode complicar o tratamento de câncer, embora possa ocorrer de novo em ambientes de renovação celular rápida. De um modo geral, a SLT está mais frequentemente associada a linfomas e leucemias e pode complicar qualquer tipo de malignidade com proliferação rápida, sobretudo aquelas altamente sensíveis à quimioterapia.

Tipicamente, o início da doença ocorre dentro de 24 a 72 horas após o início do tratamento do câncer. A SLT se caracteriza pela presença de condições como hipercaliemia, hiperfosfatemia, hiperuricemia, hipocalcemia e LRA. De um modo geral, os níveis da lactato desidrogenase (LDH) são elevados.

 

Patogênese. As anormalidades metabólicas que ocorrem nos casos de SLT resultam da morte celular com liberação de conteúdos intracelulares. A patogênese de danos renais é dupla. Os cristais de ácido úrico são depositados no interior dos túbulos renais produzindo toxicidade tubular direta e obstrução intratubular. A deposição intersticial de cálcio-fosfato, que poderá ser exacerbada pela alcalinização da urina, também prejudica a função renal.20,21

 

Gerenciamento. A adoção de medidas apropriadas previne a incidência de SLT. Algumas dessas medidas são:

                Identificar os indivíduos com alto risco de desenvolver SLT (por exemplo, pacientes com problemas pré-existentes ou hipovolemia ou uma carga tumoral elevada com renovação celular rápida).

                Assegurar um débito urinário de alto volume com hidratação vigorosa à base de solução salina normal. Conforme já mencionado, as infusões de bicarbonato de sódio podem agravar a deposição de cálcio-fosfato e, portanto, recomenda-se evitar esse tipo de procedimento. A administração intravenosa de solução salina normal a uma velocidade superior a 200mL/h deve ser iniciada antes de começar o tratamento do câncer.

                Iniciar a administração de alopurinol ou de rasburicase (uricase recombinante) antes de começar a quimioterapia para tratar ou prevenir a ocorrência de hiperuricemia. O alopurinol é a opção mais acessível em termos de custo.

A SLT é uma emergência oncológica. Os casos estabelecidos devem ser reconhecidos e tratados com a máxima urgência possível. O tratamento envolve alto volume intravenoso de solução salina normal e, eventualmente, a administração de rasburicase. Os distúrbios metabólicos como hipercaliemia devem ser monitorados de perto e tratados de forma apropriada. Provavelmente os casos avançados ou graves necessitem de altas doses de TRR.

 

Prognóstico. Embora a SLT seja uma complicação potencialmente fatal, há uma grande expectativa de recuperação da função renal por meio da correção das anormalidades metabólicas.

Metotrexato. A administração intravenosa de doses elevadas de metotrexato (MTX), seguida de salvamento com ácido folínico, é usada para tratar determinados tipos de leucemia, linfomas e cânceres em órgãos sólidos. Embora, em doses baixas, o uso desse agente não seja uma ameaça para os rins, ele pode ser nefrotóxico nas doses elevadas usadas no tratamento de pacientes cancerosos. Estima-se que a incidência de nefrotoxicidade por MTX seja de 2%.22

 

Patogênese. As lesões renais são resultado da cristalização do MTX e de seus metabólitos no interior do lúmen tubular e da toxicidade tubular direta.23 A precipitação do medicamento é exacerbada por níveis mais baixos de pH urinário. O declínio resultante na TFG reduz a eliminação do MTX (a excreção é predominantemente renal) e, portanto, há um risco mais elevado de outros efeitos tóxicos sérios, tais como mielossupressão e hepatite.

 

Apresentação. Normalmente, elevações agudas nos níveis de creatinina durante ou logo após as infusões de MTX são os primeiros marcadores de nefrotoxicidade por MTX. Níveis elevados do medicamento 72 horas após a infusão podem aumentar o risco de nefrotoxicidade.22 Os pacientes com problemas renais pré-existentes ou hipovolemia correm maior risco de nefrotoxicidade induzida por MTX.

 

Gerenciamento. Recomenda-se o regime de hidratação com bicarbonato para prevenção de nefrotoxicidade por MTX, tendo em vista que a alcalinização urinária reduz a precipitação do MTX no interior dos túbulos renais. Essa solução deve ser iniciada antes da terapia com MTX e continuada por 24 a 48 horas após a infusão com o objetivo de atingir um pH urinário acima de 7,0.

Os casos identificados devem ser tratados com a alcalinização urinária em andamento e com administração adicional de ácido folínico. A glucarpidase (um agente de salvamento que faz a clivagem do MTX em metabólitos não tóxicos) é usada nos casos mais graves. Embora o MTX não seja imediatamente dialisável, com possibilidade de ocorrer efeito de rebote após a cessação da diálise,24 costuma-se prescrever esse procedimento nos casos graves identificados de LRA induzida pelo MTX.

A SLT é ilustrada na Figura 1.

 

 

SLT: síndrome da lise tumoral.

Figura 1 - SLT.

 

Prognóstico. A mortalidade entre indivíduos que desenvolvem LRA secundária ao tratamento à base de MTX chega a, aproximadamente, 4%.22 O reconhecimento e o tratamento imediato dessa complicação são essenciais.

 

Cisplatina. O uso de cisplatina, geralmente no tratamento de malignidades em órgãos sólidos, está associado à nefrotoxicidade relacionada à dosagem.

Patogênese. A cisplatina se acumula em níveis elevados no interior do córtex renal. A administração de doses repetidas aumenta esse acúmulo, o que explica a natureza da toxicidade renal dependente da dose. Os efeitos nefrotóxicos incluem LRA, síndrome semelhante à síndrome de Fanconi e perda de magnésio. Os relatos indicam que a síndrome hemolítico-urêmica/púrpura trombocitopênica trombótica (SHU/PTT) ocorre nos casos de combinação de cisplatina com gencitabina ou bleomicina.25,26

 

Apresentação. As LRAs são marcadas por elevações abruptas nos níveis de creatinina. A hipomagnesemia é uma das descobertas típicas. A presença de condições como lesão tubular proximal e síndrome semelhante à síndrome de Fanconi é evidenciada por acidúria amino, glicosúria e hipofosfatemia.

Gerenciamento. A expansão volumétrica com solução salina normal é importante para prevenção da doença. Em termos de tratamento de câncer, é fundamental administrar a dose mais baixa possível e, ao mesmo tempo, assegurar o tratamento adequado da malignidade subjacente. O monitoramento dos pacientes é essencial para verificar a hipótese de elevação nos níveis de creatinina ou do início de proteinúria ou glicosúria. Nos casos de agravamento da disfunção renal, pode ser necessário interromper a terapia com cisplatina. A carboplatina, que apresenta risco mais baixo de nefrotoxicidade, é uma alternativa.

 

Prognóstico. O desenvolvimento de danos renais irreversíveis é uma possibilidade,27 sobretudo em situações em que a função renal continuar se deteriorando com a administração de doses repetidas. Uma vez mais, é importante ressaltar que a identificação dessa complicação no estágio inicial é vital.

 

Ifosfamida. A ifosfamida pode produzir lesão tubular, diabetes insípido e distúrbios eletrolíticos. A nefrotoxicidade está associada a doses cumulativas mais elevadas.28 Em alguns casos, mesmo após a descontinuação do agente ofensor, os danos renais ou as anormalidades eletrolíticas poderão ser graves e irreversíveis. O resultado pode ser a progressão dos danos renais.29

 

Outros medicamentos. A ciclofosfamida, um agente alquilante, pode causar hiponatriemia,30 possivelmente por meio da potencialização dos efeitos do hormônio antidiurético. Portanto, recomenda-se evitar o uso concomitante de soluções hipotônicas.

O uso de alcaloides da vinca, como a vincristina e a vimblastina, poderá levar à síndrome da secreção inapropriada de hormônio antidiurético (em inglês, syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion [SIADH]).31,32

Inúmeras toxicidades renais foram descritas em associação com o uso de sunatinibe, um inibidor da tirosina quinase. Essas toxicidades incluem proteinúria, microangiopatia trombótica (MAT) e insuficiência renal aguda ou crônica.33

O medicamento cetuximabe, um anticorpo monoclonal direcionado contra o receptor do fator de crescimento epitelial, foi associado à incidência de hipomagnesemia.34 O mecanismo é desconhecido. O zoledronato, quando administrado em doses elevadas por via intravenosa, pode produzir lesões tubulares potencialmente irreversíveis.35

 

Causas Intersticiais

 

Nitrosoureias, como a lomustina, podem causar nefrite tubulointersticial crônica com glomerulosclerose.36,37 Os danos renais estão associados à exposição altamente cumulativa ao medicamento e costumam ser irreversíveis. Esses danos poderão se manifestar em um período de meses ou anos após a terapia.

 

Causas Vasculares

 

A causa vascular mais comum de danos renais em pacientes cancerosos é a SHU/PTT. Esse distúrbio se caracteriza pela presença de anemia hemolítica microangiográfica e trombocitopenia. Ele pode ocorrer após um câncer ou secundário a um câncer e seu tratamento (o último caso é mais comum). Está particularmente associado à presença de adenocarcinomas (por exemplo, no trato gastrintestinal, no pâncreas e nos pulmões).

Os agentes quimioterápicos implicados com mais frequência são a gencitabina,38 a mitomicina-C39 e a combinação de cisplatina e bleomicina.40 Existem casos em que foram usados os inibidores do fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF).41 É possível que também complique o TCTH. Tipicamente, o prognóstico de pessoas com esse tipo de apresentação não é bom.

A mitomicina-C tem uma incidência relativamente alta de nefrotoxicidade, sendo que a SHU/PTT é a complicação renal mais comum.39 A nefrotoxicidade está associada a doses cumulativas elevadas,42 seu início pode ser retardado,43 e ela pode ocorrer vários meses após a terapia. A insuficiência renal pode ser indolente, porém grave, e pode necessitar de diálise.

A gencitabina, um análogo de nucleosídeo, é usada no tratamento de malignidades em órgãos sólidos, incluindo câncer pancreático não ressectável e câncer pulmonar de células não pequenas. Em nossa série, a incidência de SHU/PTT entre pacientes que haviam sido tratados com esse medicamento foi de 0,3%.38 Esse tipo de síndrome possivelmente não se desenvolva pelo período de alguns meses após o início da administração do medicamento (o tempo mediano para o diagnóstico foi de 8 meses).

Os pacientes que receberem esse medicamento devem ser monitorados regularmente para verificação da pressão arterial, contagem de plaquetas, função renal, LDH e hemoglobina. Testes adicionais, como haptoglobinas séricas ou esfregaço de sangue para esquizócitos, poderão ser indicados quando houver forte suspeita clínica de SHU/PTT, conforme mostra o Quadro 4. De um modo geral, a hipertensão recente ou exacerbada é o primeiro sinal de SHU/PTT em evolução. É importante lembrar que essas descobertas poderão ocorrer alguns meses após o início da quimioterapia.

 

Quadro 4

 

DESCOBERTAS LABORATORIAIS CLÁSSICAS EM SHU/PTT*

Teste

Resultado

 

CBC

Anemia

 

 

CBC

Trombocitopenia

 

 

Esfregaço de sangue

Esquizócitos (ver as setas vermelhas)

 

 

 

 

(inserir figura)

Nível de LDH no plasma

Elevado

 

 

Nível de creatinina no plasma

Elevado

 

 

TP, TTPA

Normal

 

 

Fitas reagentes

Sangue, proteína

 

 

Nível sérico de haptoglobina

Baixo/ausente

 

 

CBC: hemograma completo; LDH: lactato desidrogenase; SHU/PTT: síndrome hemolítico-urêmica/púrpura trombocitopênica trombótica; TP: tempo de protrombina; TTPA: tempo de tromboplastina parcial ativada.

 

Gerenciamento. A interrupção no uso do agente ofensor é crucial. Embora não haja dados suficientes que deem suporte à troca de plasma, alguns centros usam esse procedimento nos casos mais graves. Outras medidas de suporte incluem controle da pressão arterial e tratamento da anemia. Os pacientes com disfunção progressiva, porém com tratamento bem-sucedido da malignidade, poderão se tornar candidatos potenciais para transplante de rim; portanto, sempre que for possível, recomenda-se evitar o uso liberal de transfusões de eritrócitos.

 

Doença Renal e Mieloma Múltiplo

O MM é responsável por 10% das malignidades hematológicas44 e geralmente está associado a doenças renais. Aproximadamente, 20% de pacientes têm algum grau de dano renal no momento da apresentação.45,46 Deve-se sempre considerar o mieloma como causa potencial de doença renal em indivíduos com mais de 40 anos de idade, em especial aqueles que sentem dor nos ossos, perda de peso inexplicável ou hipercalcemia.

Na realidade, vale a pena considerar esse fato em todos os pacientes adultos, tendo em vista que cerca de 10% de indivíduos com MM têm idade abaixo de 50 anos e 2%, abaixo de 40 anos.45,47 A insuficiência renal não só afeta a mortalidade, como também pode limitar as opções de tratamento.

O Quadro 5 contém as causas de NTA em pacientes com mieloma.

 

Quadro 5

 

CAUSAS DE NECROSE TUBULAR AGUDA EM PACIENTES COM MIELOMA

Causas

Comentários

Hipercalcemia

Produzida por osteólise induzida por tumor.

 

Hipovolemia

Pode ser causada ou exacerbada por hipercalcemia.

 

Sepse

Imunodeficiência resultante do próprio MM ou de seu tratamento.

 

Uso de Aines

Geralmente prescrito para dor nos ossos.

 

Bifosfonatos

Doses elevadas de zoledronato estão associadas a lesões tubulares.

 

Aines: anti-inflamatórios não esteroides; MM: mieloma múltiplo; NTA: necrose tubular aguda.

 

O espectro da patologia renal potencial é bastante amplo nesse grupo de pacientes. A necrose tubular aguda (NTA) foi uma descoberta renal comum em autópsias em uma série de 77 pacientes com MM.48 Esse fato se explica por inúmeros fatores relacionados ao MM. As causas de problemas renais mais específicos ao processo da doença estão correlacionadas à produção excessiva de paraproteínas.

 

Apresentação. Os sintomas iniciais de MM geralmente são inespecíficos e podem incluir condições como indisposição, dor nos ossos e perda de peso inexplicável. Eventuais investigações adicionais poderão revelar a presença de anemia e, talvez, hipercalcemia e níveis plasmáticos elevados de creatinina.

 

Investigação. As avaliações nos casos de suspeita de MM devem incluir eletroforese sérica e proteínas urinárias. As medições de cadeias séricas sem luz estão disponíveis em alguns centros. As biópsias de medula óssea revelam a presença de uma fração de células plasmáticas acima de 10%. O exame completo deve incluir investigações para verificar a presença de danos potenciais em órgãos terminais, em especial danos renais.

O diagnóstico recente de problemas renais pode ser a característica típica de apresentação de MM em uma determinada proporção de pacientes. Com frequência, a urinálise é fraca, considerando que as fitas reagentes padrões detectam apenas a albumina, mas não as paraproteínas. A ultrassonografia (USG) renal raramente tem alguma utilidade para fazer diagnósticos, embora exclua a obstrução no trato renal. De maneira geral, as biópsias renais são bastante úteis nos casos em que o diagnóstico de MM é muito provável ou quase conhecido.

Causas comuns importantes de problemas renais nos casos de mieloma incluem hipercalcemia, NTA, nefropatia por cilindros, amiloidose com cadeia leve de amiloides e doença por deposição de imunoglobulina monoclonal (DDIM).49 A nefrotoxicidade do bifosfonato aparentemente é mais comum em pacientes com mieloma. Embora seja rara, a ocorrência de glomerulonefrite crioglobulinêmica é uma probabilidade.

 

Nefropatia por cilindros. A nefropatia por cilindros, também conhecida por “rim com mieloma”, provavelmente seja a única causa mais comum de doença renal grave em pacientes com MM.

 

Patogênese. A disfunção renal é causada pela deposição, no néfron distal, de cilindros tubulares contendo cadeias leves. Os cilindros são diretamente tóxicos para as células epiteliais tubulares, além de obstruírem os lúmens dos túbulos.50 Insultos adicionais, como hipercalcemia, medicações nefrotóxicas e hipovolemia, podem precipitar ou exacerbar a lesão renal.

 

Apresentação. Os pacientes com nefropatia por cilindros geralmente se apresentam com LRA grave. Trata-se de uma emergência renal que exige reconhecimento e tratamento imediato.

Investigação. As biópsias renais geralmente são o caminho mais fácil para confirmar o diagnóstico enquanto o exame completo para suspeita de MM estiver em curso. Tipicamente, a microscopia ótica revela a presença de cilindros eosinofílicos com aparência “fraturada”.

 

Gerenciamento. A hidratação agressiva deve ser iniciada logo após a suspeita diagnóstica. Qualquer tipo de hipercalcemia deve receber tratamento agressivo. As estratégias para diminuir a produção de cadeia leve devem ser aplicadas o mais rapidamente possível. A diálise pode ser necessária nos casos graves ou resistentes. A diálise com corte alto do tubo dialítico encontra-se em fase de avaliação em testes como forma de tratamento para remover rapidamente as cadeias leves (levando a melhores resultados renais).

 

Prognóstico. O prognóstico para pacientes com nefropatia por cilindros de mieloma não é bom, a menos que a insuficiência renal seja tratada com urgência, com recuperação imediata da função renal. A insuficiência renal é uma das causas mais comuns de mortalidade precoce em pacientes com MM,51 sendo que a creatinina sérica no momento do diagnóstico é um dos indicadores prognósticos mais importantes.52,53

Em suas séries, entre pacientes com MM e com nefropatia por cilindros de mieloma, Nasr e colaboradores relataram uma sobrevida renal mediana de 20 meses e uma sobrevida mediana do paciente de 44 meses.49 A sobrevida na diálise é extremamente crítica nessa população de pacientes.54,55

 

Doença de deposição de imunoglobulina monoclonal. Embora a doença causada pela deposição de imunoglobulina monoclonal (DDIM) seja observada com mais frequência nos casos de MM, possivelmente seja também uma característica da macroglobulinemia de Waldenström e de outras doenças linfoproliferativas. A DDIM se caracteriza pelo tipo imunoglobulina depositada: doença de depósito de cadeias leves (DDCL), doença de depósito de cadeias leves e pesadas (DDCLP). A DDCL é a forma mais comum, sendo responsável por 70% dos casos.56,57

 

Patogênese. A deposição de subunidades de imunoglobulina no interior dos rins expande a matriz extracelular, resultando no espessamento das membranas basilares glomerulares e tubulares.58

 

Apresentação. Os pacientes com DDIM, em geral, se apresentam com problemas renais e proteinúria.59 A presença de hipertensão e hematúria ocorre em diversas extensões. Normalmente, sem tratamento, a função renal declina de forma muito rápida. As deposições extrarrenais (no coração, no fígado e nos nervos periféricos) podem ser evidentes sob a ótica clínica e mais comuns nos casos de DDCL.58

A Figura 2 mostra um caso de nível elevado de creatinina e pancitopenia.

 

 

 

Figura 2 - Um homem com 78 anos de idade se apresentou com dor lombar, e concluiu-se que ele tinha um nível elevado de creatinina e pancitopenia. A biópsia renal mostra a aparência histológica típica de nefropatia com cilindros de mieloma. A visão de baixa potência (A) mostra a presença de cilindros tubulares eosinofílicos. A visão de alta potência (B) mostra a pseudoepitelização dos cilindros. (setas amarelas) com uma aparência “fraturada” típica (seta verde).

 

Investigações. O nível das cadeias leves livres de soro pode ser elevado nas relações livres anormais de cadeias leves. As biópsias renais facilitam a obtenção do diagnóstico. A glomerulosclerose nodular é a lesão glomerular mais típica. O uso de microscopia eletrônica é essencial, e a imunofluorescência é utilizada para determinar o tipo de imunoglobulina.

 

Gerenciamento. A meta principal do tratamento é reduzir a produção de imunoglobulina monoclonal. O grande pilar terapêutico é a quimioterapia intensiva e o TCTH em pacientes elegíveis. Embora o transplante de rim seja uma opção, a doença poderá recorrer a menos que ocorra uma queda na produção de imunoglobulina monoclonal.

 

Prognóstico. O prognóstico desse tipo de doença é variável. Fatores como idade avançada, nível elevado de creatinina no momento do diagnóstico e diagnóstico de MM estão associados às piores condições de sobrevida.58 Uma das séries mostrou que a sobrevida dos pacientes foi de 66% depois de 1 ano, apesar de a maioria desses indivíduos ter recebido quimioterapia.59

 

Amiloidose AL. Aproximadamente, 10 a 15% de pacientes desenvolvem amiloidose primária - ou amiloidose AL - causada por MM em algum estágio do curso da doença.60 A amiloidose AL se caracteriza pela deposição de cadeias leves de imunoglobulina, como fibrilas amiloides insolúveis, em vários tecidos. Esse tipo de doença leva à disfunção e à falência de órgãos. Os sítios mais comuns para deposição de amiloidose AL são coração, nervos periféricos, rins, trato gastrintestinal e fígado.

 

Apresentação. O envolvimento renal é muito comum nos casos de amiloidose AL.61 A manifestação clínica depende do sítio predominante da deposição amiloide no interior dos rins. A deposição glomerular de amiloide predomina na maioria dos casos.62 Esse tipo de deposição se manifesta como proteinúria e, eventualmente, como síndrome nefrótica.

A deposição vascular, que é menos comum, costuma causar problemas renais gradualmente progressivos com pouca proteinúria ou nenhuma proteinúria. A deposição tubular é rara. Provavelmente haja outras indicações clínicas para o diagnóstico de amiloidose AL, incluindo hepatomegalia, cardiomiopatia restritiva, neuropatia periférica e macroglossia.

 

Investigação. Essa hipótese poderá ser excluída nas situações em que o paciente não tiver diagnóstico conhecido de MM. A biópsia de placas adiposas é um procedimento relativamente seguro com alto valor preditivo positivo.63,64 Geralmente, é necessário fazer biópsia renal nos casos em que esse tipo de teste é negativo para amiloide e a suspeita clínica é muito alta.

A cintilografia do componente amiloide P sérico (em inglês, serum amyloid P [SAP]) é um teste alternativo, embora seja de custo elevado e nem sempre esteja disponível. Entretanto, é uma ferramenta bastante útil para avaliar o grau de envolvimento dos órgãos e para monitorar as respostas ao tratamento.

 

Gerenciamento. Recomenda-se, nas situações em que for possível, o encaminhamento imediato do paciente para um centro especializado. A meta do tratamento é suprimir a proliferação de células plasmáticas clonais, assim como a produção de cadeias leves. Existem relatos de remissão histológica de amiloides após a normalização dos níveis de cadeias leves livres de soro.65

Atualmente, há inúmeras opções quimioterápicas tais como melfalana, bortezomibe, talidomida e lenolidamida. Alguns centros oferecem transplante de células-tronco autólogas, porém, levando-se em consideração que a toxicidade e a mortalidade relacionadas ao tratamento são elevadas, esse tipo de procedimento deverá ser reservado para aplicação em pacientes selecionados.66

O tratamento de suporte para órgãos específicos é de importância vital. O valor do bloqueio do SRAA ainda não foi definido para o tratamento de amiloidose AL renal. O uso de inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) parece ser razoável nos casos em que a pressão arterial permitir. Infelizmente, o envolvimento renal evolui para doença renal em estágio terminal (DRET) em, aproximadamente, 40% de pacientes.67

A diálise peritoneal e a hemodiálise são opções para TRR. Os dados sobre transplante de rim nesses pacientes são extremamente limitados; entretanto, possivelmente haja alguma opção para uso em pacientes selecionados, desde que tenha sido suprimida a produção de cadeias leves pela discrasia subjacente de células plasmáticas.68

 

Prognóstico. Embora tenha melhorado no decorrer da última década, o prognóstico para pacientes com amiloidose AL ainda continua altamente variável. Alguns fatores prognósticos importantes incluem envolvimento cardíaco, estágio da doença no momento do diagnóstico e presença de MM. Aparentemente, a presença de envolvimento cardíaco amiloide é o fator prognóstico adverso mais importante.69

 

Glomerulonefrite por crioglobulinemia. A crioglobulinemia tipo 1 ocorre em associação com MM, e também com macroglobulinemia de Waldenström e linfoma. A glomerulonefrite por crioglobulinemia pode se apresentar com hematúria, proteinúria e problemas renais. Níveis elevados de crioglobulinas em circulação provavelmente produzam a síndrome de hiperviscosidade.

 

Infiltração Tumoral

 

Sempre há suspeitas desse tipo de diagnóstico nos casos em que há crescimento bilateral dos rins no contexto de LRA.70 Ela poderá ocorrer com muitos tipos de câncer em órgãos sólidos e com câncer hematológico, embora seja mais frequente em associação com linfomas e leucemia. Em casos de linfoma, a infiltração maligna nos rins foi detectada em mais de um terço de espécimes de autópsia.71

 

Apresentação. Os pacientes raramente se apresentam com sintomas diretamente atribuíveis à infiltração tumoral nos rins. Na maior parte dos casos, o diagnóstico é feito durante a investigação de danos renais com diagnóstico recente, durante o estagiamento de uma malignidade conhecida, ou após a descoberta incidental de crescimento bilateral dos rins.

 

Investigação. Raramente, ocorrem problemas renais, a menos que a infiltração tumoral seja muito grave. Normalmente, a urinálise é branda. O diagnóstico exige estudos de imagens dos rins (em geral, por USG ou tomografia computadorizada [TC]). Eventualmente, é preciso fazer biópsia dos rins. Entretanto, em pacientes com linfoma conhecido, é razoável presumir que o crescimento bilateral dos rins tenha sido causado por infiltração tumoral.

 

Gerenciamento. O tratamento deve ser direcionado para a malignidade subjacente. A normalização do tamanho dos rins e da função renal após o tratamento bem-sucedido do câncer produz novas evidências para o diagnóstico, sobretudo nos casos em que tiver sido omitida a biópsia renal. A cirurgia (com preservação de néfrons, caso seja possível) poderá ser indicada nos casos de determinados tipos de cânceres renais primários (por exemplo, carcinoma de células renais). Esse procedimento tem algum impacto sobre o prognóstico renal para determinados pacientes.

 

Prognóstico. De um modo geral, o prognóstico depende da malignidade que causou a infiltração. O sucesso no tratamento do tumor deve, pelo menos parcialmente, recuperar a função renal. Inevitavelmente, os pacientes com DRC que exija nefrectomia mantêm um declínio na função renal após a cirurgia. Os médicos deverão levar em consideração esse tipo de complicação e a possibilidade de TRR.

Obviamente, esse fato é particularmente importante nos casos em que os pacientes precisarem se submeter a nefrectomias bilaterais. Os pacientes poderão ser candidatos a transplante de rim nas situações em que o gerenciamento cirúrgico da malignidade for curativo.

 

Nota Sobre a Síndrome de Von Hippel-Lindau

Os pacientes com esta síndrome autossômica dominante correm grande risco de desenvolver múltiplos cistos renais e carcinoma renal de células claras. Com frequência, os carcinomas de células renais são bilaterais. As técnicas cirúrgicas que preservam os néfrons são preferíveis, embora nem sempre isso seja possível. O transplante de rins é uma opção em pacientes que tenham feito nefrectomias bilaterais ou que tenham desenvolvido doença renal em estágio terminal.72 A Figura 3 mostra um caso de síndrome de von Hippel-Lindau.

TC: tomografia computadorizada.

 

 

Figura 3 - Um homem com 27 anos de idade foi diagnosticado com a síndrome de von Hippel-Lindau após a descoberta de hemangioblastomas espinhais e cerebelares. A varredura por TC no abdome revelou a presença de cistos renais bilaterais e de massas complexas (setas vermelhas) que necessitavam de nefrectomia. O paciente iniciou hemodiálise no período pós-operatório. Em seguida, foi possível iniciar a avaliação para verificar a possibilidade de transplante renal devido ao baixo risco de recorrência da malignidade renal.

 

Doença Renal Associada ao Uso de Bifosfonatos

A nefrotoxicidade desses agentes amplamente utilizados é uma descoberta recente. Os medicamentos pamidronato e zoledronato (os bifosfonatos usados com mais frequência no ambiente de doença maligna) foram associados à toxicidade renal. Os pacientes com MM e problemas renais pré-existentes correm mais risco de desenvolver esse tipo de complicação.

 

Patogênese. Doses intravenosas elevadas de pamidronato foram associadas ao desenvolvimento de glomerulopatia colapsante (uma variante de glomerulosclerose segmentar focal), que, na maioria dos casos, melhora com a interrupção no uso do agente ofensor.19 Existem relatos de lesão causada por podócitos e remoção de processo relativo aos pés na microscopia eletrônica.73 A administração intravenosa de zoledronato foi associada à NTA.35

 

Apresentação. A hipocalcemia coincidente com disfunção renal é uma indicação bastante útil para o diagnóstico. Além disso, os pacientes que tiverem recebido pamidronato poderão ter proteinúria, detectável na urinálise (geralmente, a quantificação revela a presença de proteinúria na faixa nefrótica). Raramente, é necessário fazer biópsia renal; entretanto, no caso de nefrotoxicidade por pamidronato, a histologia revela a presença de glomerulosclerose segmentar focal colapsante.

 

Gerenciamento. Cabe ressaltar mais uma vez que os passos preventivos são muito importantes.74 Recomenda-se descontinuar o uso de quaisquer nefrotoxinas antes de iniciar o tratamento. Deve-se iniciar a hidratação antes da infusão com bifosfonato e prosseguir com ela durante e após a infusão. A dose de bifosfonato deve ser ajustada de acordo com a TFG e, de um modo geral, recomenda-se evitar o uso intravenoso de doses excessivas de bifosfonato.

A urinálise e a creatinina plasmática devem ser monitoradas com frequência. Após o desenvolvimento de nefrotoxicidade, a terapia à base de bifosfonato deverá ser descontinuada, tendo em vista os relatos de ocorrências de danos renais irreversíveis. Embora seja uma alternativa provável, o denosumab deve ser usado com cautela por causa do risco de hipocalcemia grave, particularmente em indivíduos com doença renal pré-existente.75

 

Prognóstico. A despeito das evidências de disfunção renal, o tratamento continuado com altas doses intravenosas de bifosfonatos provavelmente leve à doença renal de estágio terminal.76

 

Pós-Renal

As causas pós-renais de LRA também são muito comuns e devem sempre ser levadas em consideração no diagnóstico diferencial da causa de LRA em pacientes cancerosos. O gerenciamento de LRA pós-renal envolve o seguinte:

                O diagnóstico deve ser feito com base no histórico, no exame físico e nos testes básicos (por exemplo, USG mostrando a presença de hidronefrose).

                Deve-se excluir as causas pré-renais e intrarrenais nas situações em que isso for possível.

                Deve-se aliviar a obstrução e tratar imediatamente a causas subjacentes.

Esta seção faz abordagens sobre a obstrução macroscópica do trato urinário ao invés da obstrução intratubular causada por urato, cálcio-fosfato ou cristais de MTX. A uropatia obstrutiva deve ser excluída como causa de LRA em todos os pacientes, principalmente naqueles com alguma malignidade.

 

Apresentação. As obstruções podem ser agudas, subagudas ou crônicas. Nos casos de obstruções agudas, geralmente os pacientes se apresentam com oligúria ou dor nos flancos. No caso de obstrução crônica, o paciente costuma se queixar de agravamento dos sintomas no trato urinário inferior, tais como frequência, hesitação e fluxo urinário fraco, progredindo para incapacidade de micção. Além disso, eventuais indicações clínicas apontam para o diagnóstico de alguma malignidade subjacente.

 

Etiologia. Existem muitas malignidades que podem obstruir o trato urinário; entretanto, os cânceres na próstata, no colo uterino e na bexiga são as mais comuns. A fibrose retroperitoneal é uma das causas mais raras de obstrução no trato urinário e pode estar associada a malignidades como linfomas e sarcoma, assim como a irradiações pélvicas.

 

Investigações. A USG é a modalidade de estudos de imagens de escolha. Os estudos de imagens determinam a extensão da hidronefrose e podem ser bastante úteis para determinar o nível de obstrução. O uso de TC pode ser necessário para destacar ainda mais o nível de obstrução e o estágio da malignidade subjacente.

 

Gerenciamento. O alívio da obstrução é extremamente importante. Técnicas como cateterização da bexiga ou nefrostomias e colocação de stents uretéricos costumam melhorar a recuperação da função renal.

 

Prognóstico. Embora o prognóstico renal seja, em geral, bom para esses pacientes, com frequência a obstrução no trato urinário resulta na formação de massas tumorais volumosas, sugerindo a presença de alguma malignidade em estágio avançado.

 

Doença Renal Crônica em Pacientes Cancerosos

 

As LRAs podem evoluir para DRC, assim como costuma ocorrer em pacientes não cancerosos. Da mesma forma, alguns portadores de câncer poderão apresentar uma progressão lenta da doença renal, sem ocorrência de LRAs. O gerenciamento de DRC em pacientes cancerosos se assemelha muito ao da população de DRC em geral.

Uma pergunta importante que se faz no caso de alguns pacientes é se o grau da DRC é ou não suficientemente grave para limitar as opções de tratamento (como, por exemplo, doses elevadas de quimioterapia ou transplante de células-tronco). Em pacientes com mau prognóstico (e DRC grave), é imprescindível avaliar com muito cuidado os benefícios da manutenção da diálise versus tratamento renal conservador.

O transplante de rins tem papel importante para o subgrupo de pacientes que (1) não tenham sofrido nenhum tipo de câncer por um período mínimo de 2 anos (período mais longo para determinados tipos de câncer, como, por exemplo, melanoma maligno) e (2) tenham estado funcional razoável.77

 

Distúrbios Eletrolíticos

 

Os distúrbios eletrolíticos são mais comuns em pacientes portadores de câncer. Há uma grande variedade de perturbações eletrolíticas que poderão complicar o câncer e seu tratamento. Esses distúrbios serão tratados mais detalhadamente ao longo deste artigo. Alguns agentes poderão produzir distúrbios eletrolíticos permanentes, mesmo após a interrupção no uso do agente causador.

 

O Rim no Transplante de Células-Tronco Hematopoiéticas

 

O TCTH é um tipo de tratamento que se torna cada vez mais comum para tratamento de uma grande variedade de malignidades hematológicas, embora essa técnica também seja usada para tratar doenças autoimunes graves e imunodeficiências hereditárias. A elegibilidade dos pacientes e a lista de indicações estão em expansão.

A Figura 4 mostra um caso de obstrução no trato urinário secundária a um câncer cervical.

 

 

Figura 4 - Uma mulher de 37 anos de idade foi encaminhada com LRA e uma possível glomerulonefrite com progressão rápida. Seu nível de creatinina plasmática era de 7,5mg/dL, e a urinálise era positiva para o sangue e proteínas. Uma varredura ultrassonográfica de urgência revelou a presença de hidronefrose no rim direito (A) e no rim esquerdo (B) ? ver as setas. A paciente foi diagnosticada com obstrução no trato urinário secundária a um câncer cervical. A obstrução foi aliviada por meio da inserção de nefrostomias bilaterais.

 

O objetivo principal do TCTH é repor células hematopoiéticas com progenitores saudáveis ou células-tronco para possibilitar a recuperação medular após a administração de altas doses de quimioterapia ? idealmente curativas. A fonte de células-tronco pode ser a medula óssea, o sangue periférico ou o sangue do cordão umbilical. Nos casos de transplantes autólogos, as células progenitoras do próprio paciente são cultivadas e reinfundidas depois de um tratamento apropriado.

Nos casos de transplantes alogênicos, as células progenitoras são provenientes de doadores que tenham antígenos leucocitários humanos (em inglês, human leukocyte antigen [HLA]) com compatibilidade mais próxima possível em relação ao HLA dos pacientes. O regime de condicionamento se refere à quimioterapia ou à radiação aplicada imediatamente antes do transplante.

O Quadro 6 apresenta um sumário das complicações eletrolíticas mais comuns associadas à ocorrência de malignidades e ao uso de quimioterapia.

 

Quadro 6

 

SÍNDROMES/DISTÚRBIOS ELETROLÍTICOS E SUAS CAUSAS EM PACIENTES CANCEROSOS

Síndrome/distúrbio eletrolítico

Etiologia

Hipercalcemia

Metástases osteolíticas

Hipercalcemia humoral causada por malignidades

Outras: secreção ectópica de vitamina D ou PTH

Hipocalcemia

SLT

Terapia com doses muito elevadas de bifosfonatos

Hipercaliemia

SLT

Possivelmente complique LRA de qualquer etiologia

Hipocaliemia

Perdas gastrintestinais

Perdas tubulares renais, como, por exemplo, depois de terapia com cisplatina ou ifosfamida

Hiperfosfatemia

SLT

Possivelmente complique LRA de qualquer etiologia

 

Hipomagnesemia

Cisplatina

Anticorpos com alvo no receptor do fator de crescimento epidérmico

Hiponatremia

Perdas gastrintestinais

SIADH (pode ser secundária à malignidade ou ao seu tratamento)

 

Hipernatremia

Diabetes insípido craniano

Diabetes insípido nefrogênico

 

Síndrome de Fanconi

MM

Ifosfamida

Cisplatina

LRA: lesão renal aguda; PTH: paratormônio; SIADH: síndrome da secreção inapropriada de hormônio antidiurético; SLT: síndrome da lise tumoral.

 

Nos casos de transplantes mieloablativos de células-tronco hematopoiéticas, faz-se a remoção da medula por meio de um regime condicionante com dose elevada com o objetivo de erradicar a doença subjacente. O TCTH não mieloablativo, uma opção mais recente de tratamento (tipicamente para pacientes mais velhos, que tenham sido previamente considerados inelegíveis para TCTH), utiliza doses mais baixas de quimiorradiação, diminuindo o risco de toxicidade em órgãos e de infecções sérias.

Os pacientes que tenham feito TCTH alogênico correm grande risco de doença do enxerto versus hospedeiro (DEVH) após o transplante e, consequentemente, devem permanecer em imunossupressão, em geral com um inibidor da calcineurina (em inglês, calcineurin inhibitor [CNI]). Cada vez mais se reconhece o risco de incidência de doenças renais (LRA ou DRC), assim como seu impacto sobre a mortalidade dos pacientes.

 

Lesão Renal Aguda

 

Até 50% dos pacientes que fazem TCTH desenvolvem algum grau de LRA após o procedimento.78-80 Essa complicação está associada ao aumento no risco de morbidade e mortalidade. Em especial, os pacientes que precisam fazer diálise têm prognósticos muito ruins, com risco estimado de mortalidade de, aproximadamente, 80%.81?83

De um modo geral, a etiologia de LRA é multifatorial e depende do regime de condicionamento. Em decorrência do risco mais elevado de complicações sépticas graves e de toxicidades em outros órgãos (principalmente, toxicidade hepática, com potencial para desenvolver SHR), o TCTH mieloablativo alogênico carrega um risco mais elevado de LRA.84 Além disso, esses pacientes precisam fazer imunossupressão com um inibidor imunossupressor da calcineurina por, aproximadamente, 100 dias após o transplante.

A causa predominante de LRA depende do tempo decorrido após o transplante. A SLT e a toxicidade por infusão medular podem produzir LRA imediatamente após o TCTH; entretanto, ambos os casos são muito raros. Durante as primeiras semanas após o TCTH mieloablativo, o regime de condicionamento torna os pacientes vulneráveis para incidência de sepse, toxicidade em órgãos e pancitopenia. Por conseguinte, nesse período de tempo, os pacientes podem desenvolver LRA por inúmeras razões.

Os insultos pré-renais incluem hipovolemia (causada pelas perdas gastrintestinais), toxicidade por CNI e SHR. Choque séptico ou toxinas (por exemplo, gentamicina, contraste iodado e anfotericina) podem precipitar NTA. A uropatia obstrutiva é uma condição rara.

 

Síndrome obstrutiva sinusoidal hepática. A síndrome obstrutiva sinusoidal hepática (SOSH), também conhecida por doença veno-oclusiva, é uma das causas mais importantes de LRA depois de TCTH mieloablativo. Essa síndrome se caracteriza por testes elevados da função hepática acoplados com características clínicas tais como icterícia, sobrecarga hídrica (com aumento rápido de peso), dor no quadrante superior direito e hepatomegalia sensível.

O diagnóstico é basicamente clínico, embora, em alguns casos, seja necessário fazer biópsia do fígado. As condições que se apresentam de uma forma semelhante incluem doença hepática aguda do enxerto versus hospedeiro, sepse, hepatite viral e lesão hepática induzida por medicamentos ou por nutrição parenteral.

De um modo geral, a SOSH ocorre dentro do período de 1 mês após o TCTH, e os fatores de risco incluem gênero feminino, TCTH alogênico, idade avançada, doença hepática pré-existente, doses elevadas de radiação no corpo inteiro e uso de regimes condicionadores contendo ciclofosfamida e bussulfano.85?88 A patogênese da SOSH tem natureza predominantemente vascular.

O insulto deflagrador é uma lesão no endotélio venoso hepático, resultando em trombose e oclusão venosa. A síndrome renal se assemelha à SHR. A avidez por sódio e a sobrecarga hídrica são características típicas da doença. O tratamento é basicamente de suporte, sendo que, na maioria das vezes, a solução dos casos leves é espontânea.

O tratamento dos casos graves com defibrotida, um polinucleotídeo com efeitos antitrombóticos e anti-isquêmicos, apresentou resultados promissores.89,90 Os casos graves de SOSH, com falência de múltiplos órgãos, estão associados a taxas elevadas de mortalidade.87,89

 

Terapia de reposição renal depois de transplante de células-tronco hematopoiéticas. O prognóstico de pacientes que precisam fazer TRR depois de TCTH é bastante ruim.78,91 Embora os dados existentes não sejam suficientes para comparar a terapia de reposição renal contínua (TRRC) e hemodiálise intermitente, eles possibilitam avaliar a vantagem de menos variações na pressão intracraniana (uma grande preocupação nos casos de SOSH) e remoção mais fácil de grandes quantidades de líquidos. A decisão deverá ser tomada em cada caso.

O Quadro 7 mostra as indicações para o TCTH.

 

Quadro 7

 

INDICAÇÕES PARA TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOIÉTICAS*

Malignidades hematológicas

                     Leucemias

                     Linfomas

                     MM

Outras condições hematológicas

                     Aplasia eritrocitária pura

                     Anemia de Fanconi

                     Anemia aplásica grave

                     Hemoglobinúria paroxística noturna

                     Mielodisplasia

                     Discrasias de células plasmáticas

Distúrbios hereditários no sistema imune

                     Imunodeficiência combinada grave

                     Síndrome de Wiskott-Aldrich

Hemoglobinopatias

                     ß-talassemia maior

                     Síndrome da anemia falciforme

Distúrbios metabólicos hereditários

                     Adrenoleucodistrofia

                     Síndrome de Hurler

Outras malignidades

                     Câncer no ovário

                     Câncer testicular

*Esta lista não é completa.

 

Doença renal crônica depois de transplante de células-tronco hematopoiéticas

Nos dias atuais, a DRC é reconhecida como uma complicação comum de longo prazo produzida por TCTH. A taxa de incidência de DRC de estágio 3 e estágios superiores atinge até 17% em pacientes que sobrevivem até 100 dias após o transplante,92 embora as taxas registradas variem consideravelmente devido às diferenças na definição de DRC.93

Não é nenhuma surpresa o fato de que os sobreviventes de TCTH tenham maior probabilidade de desenvolver doença renal em estágio terminal em comparação com a população em geral.94 Há várias causas potenciais de DRC e, em muitos pacientes, a etiologia é multifatorial.

 

Lesão renal aguda depois de transplante de células-tronco hematopoiéticas. A LRA é uma complicação comum na fase aguda do TCTH. Os pacientes que sobrevivem ao TCTH, a despeito do desenvolvimento de LRA, podem sustentar danos renais irreversíveis e, como resultado, desenvolver DRC. Aparentemente, a LRA pós-TCTH tem papel importante no desenvolvimento de DRC,95 ressaltando-se a relevância dos passos para prevenir o desenvolvimento de LRA.

 

Radiação no corpo inteiro. Ainda há muita controvérsia sobre o papel da radiação no corpo inteiro (RCI) no processo de desenvolvimento de DRC. Acredita-se que a RCI produza danos endoteliais intrarrenais, levando, portanto, à DRC. Observou-se, em alguns estudos, que a proteção seletiva dos rins diminui a incidência de DRC pós-TCTH.96 Os mecanismos possíveis de “nefropatia por radiação” incluem ativação do sistema renina-angiotensina, fibrose e lesão endotelial.97 Em modelos animais, constatou-se que o bloqueio do sistema renina-angiotensina protege os rins contra fibrose induzida por radiação.98

 

Microangiografia renal trombótica. Essa é uma causa importante de DRC em sobreviventes de TCTHs,99,100 embora haja uma grande variação nas taxas de incidência registradas.

Patogênese. Acredita-se que o insulto deflagrador sejam danos endoteliais causados pelo regime condicionador da quimioterapia,101 com os consequentes danos na microvasculatura dos rins. A agregação de plaquetas leva à formação de trombos no interior dos pequenos vasos intrarrenais e à trombocitopenia. A ocorrência de anemia hemolítica microangiopática é o resultado da fragmentação de eritrócitos na medida em que tentam atravessar pequenos vasos sanguíneos parcialmente ocluídos por trombos. O resultado é isquemia e disfunção renal.

O Quadro 8 contém o sumário do gerenciamento de pacientes com LRA após TCTH.

Quadro 8

 

SUMÁRIO DO GERENCIAMENTO DE PACIENTES COM LESÃO RENAL AGUDA APÓS TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOIÉTICAS

                     Revisar a indicação para TCTH e o regime de condicionamento utilizado.

                     Considerar a hipótese de SOSH como causa potencial de LRA.

                     Prestar muita atenção no estado volumétrico do paciente e hidratar ou restringir a ingestão de líquidos de acordo com a necessidade.

                     Interromper, caso seja possível, o uso de medicações nefrotóxicas.

                     Dosar as medicações de acordo com a TFG (dando atenção especial aos níveis mínimos de CNI).

                     Observar que pode ser necessário o suporte em múltiplos órgãos, incluindo TRR.

CNI: inibidor da calcineurina; LRA: lesão renal aguda; SOSH: síndrome obstrutiva sinusoidal hepática; TCTH: transplante de células-tronco hematopoiéticas; TGF: taxa de filtração glomerular; TRR: terapia de reposição renal.

 

Apresentação. As características típicas incluem elevação gradual no nível de creatinina, com hipertensão nova ou exacerbada, associada à anemia desproporcional e trombocitompenia. A apresentação pode ser aguda ou indolente, porém o tempo usual de início varia de 3 a 12 meses após o transplante.

 

Investigação. As descobertas laboratoriais incluem trombocitopenia, nível elevado de creatinina, anemia e nível elevado de LDH no plasma. De maneira geral, a urinálise é positiva para o sangue e proteínas. Eventualmente, é necessário fazer biópsia renal, porém, nas situações em que a biópsia for relativamente contraindicada (por exemplo, devido à trombocitopenia), o diagnóstico é feito apenas em bases clínicas.

 

Gerenciamento. O tratamento é basicamente de suporte. A troca de plasma aparentemente não produz nenhum benefício.102 A hipertensão deve ser tratada com um inibidor da enzima conversora de angiotensina (Ieca) ou com bloqueadores do receptor de angiotensina II (BRAs). A proteção pode ser extremamente importante durante a radiação no corpo inteiro (RCI) para prevenir a incidência de microangiopatia trombótica renal.

 

Prognóstico. Geralmente, o problema renal é irreversível, embora a anemia e a trombocitopenia melhorem na maioria dos pacientes, sendo que uma grande proporção de indivíduos evolui para doença renal em estágio terminal.

 

Doença glomerular após transplante de células-tronco hematopoiéticas. A síndrome nefrótica pode desenvolver como uma complicação no longo prazo, tanto nos transplantes alogênicos como nos transplantes autólogos. As lesões histológicas documentadas mais comuns são nefropatia membranosa e doença com alteração mínima. Algumas relações foram estabelecidas entre o início da síndrome nefrótica e o diagnóstico de DEVH crônica, levando à especulação de que ela poderá se manifestar nos rins como síndrome nefrótica.103

Nesse contexto, geralmente, a síndrome nefrótica melhora com a reinstituição da imunossupressão. As evidências da presença de lesão glomerular podem ser indicações de recorrência da doença original do paciente (por exemplo, doença renal associada ao MM).

 

Nefrotoxicidade por inibidor da calcineurina. A terapia com dose completa de CNI é prescrita para a maioria dos pacientes estáveis somente por alguns meses para evitar as toxicidades de longo prazo desses agentes. Entretanto, os pacientes que precisarem fazer a terapia por um período muito prolongado de tempo (por exemplo, no contexto de DEVH) correm o risco de desenvolver nefrotoxicidade crônica por CNI.

Gerenciamento de doença renal crônica pós-transplante de células-tronco hematopoiéticas. Fatores como pressão arterial, níveis de creatinina e urinálise devem ser monitorados em intervalos regulares em todos os pacientes que tenham feito TCTH. A frequência das investigações laboratoriais depende do grau dos danos renais e da presença ou ausência de fatores de risco como DEVH crônica.

Ao avaliar sobreviventes de TCTH que tenham DRC, os médicos devem dar atenção especial à indicação para o transplante e ao tipo de transplante. É fundamental fazer uma revisão do regime condicionante que foi utilizado e de quaisquer medicações nefrotóxicas prescritas após o transplante (por exemplo, anfotericina, contraste intravenoso, gentamicina). Os componentes importantes do exame clínico incluem pressão arterial, avaliação do estado volumétrico e exame da pele para verificar a presença de evidências de DEVH.

A USG renal é uma parte padrão do exame completo de qualquer paciente com DRC e é particularmente relevante no contexto de malignidades, em que a exclusão de obstrução no trato urinário é essencial. Geralmente, não é necessário fazer biópsia nos rins nos casos de DRC depois do TCTH, excetuando-se os casos de síndrome nefrótica.

No período imediato após o TCTH, é importante considerar quaisquer estratégias com potencial para prevenir o desenvolvimento de DRC. O controle da pressão arterial é crucial em pacientes com DRC estabelecida. Em particular, os inibidores da ECA ou BRAs são medicamentos importantes para retardar a progressão de fibrose induzida por radiação e, por isso, em muitos centros são os agentes de primeira linha para uso em pacientes com nefropatia causada pelo TCTH.

A anemia pode ser desproporcionalmente grave nessa população de pacientes.97 Normalmente, a anemia responde à eritropoietina, embora talvez seja necessária a administração de altas doses na eventualidade de ineficácia da eritropoiese. Com certeza, ocorre progressão para doença renal em estágio terminal, e a sobrevida dos pacientes em diálise não é animadora.104

O transplante de rim é uma opção para alguns pacientes. Os sobreviventes de TCTH que recebem transplante de rim geralmente precisam de doses de manutenção mais baixas de imunossupressão por causa da possibilidade da disfunção medular subjacente e do risco mais elevado de infecção.

Fangmann e colaboradores registraram o caso de um jovem que havia recebido TCTH do próprio pai.105 Subsequentemente, o jovem desenvolveu doença renal em estágio terminal e se submeteu a um transplante de rim bem-sucedido, em que seu pai também foi o doador, sem necessidade de fazer imunossupressão de manutenção. Embora sejam são muito raros, esses casos ressaltam o grande potencial de sucesso nos transplantes renais em pacientes que sobreviverem ao TCTH.

 

Conclusão

 

As doenças renais, agudas e crônicas, são complicações comuns de malignidades e de seus tratamentos. A avaliação de cada paciente é muito importante devido à grande variedade de causas potenciais. As causas iatrogênicas de doença renal são ocorrências relativamente frequentes em pacientes cancerosos, sendo que a obtenção de históricos detalhados envolvendo o uso de medicamentos é essencial.

Embora a avaliação nessa população de pacientes seja semelhante à dos pacientes de nefrologia geral, é imprescindível ter conhecimentos mais especializados para avaliar determinados pacientes, sobretudo indivíduos com MM ou aqueles que tenham se submetido a TCTH. Levando-se em consideração que um número cada vez maior de pacientes sobrevive ao tratamento de câncer, provavelmente aumente o número de pacientes com danos renais residuais. O gerenciamento da DRC nesses casos é uma parte importante dos cuidados de longo prazo.

 

Informações financeiras: Colm Magee, MD, MPH, FRCPI, e Lynn Redahan, MD, MRCPI, não têm relações financeiras relevantes a declarar.

 

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