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Anticonvulsivantes

Última revisão: 02/05/2010

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Reproduzido de:

Formulário Terapêutico Nacional 2008: Rename 2006 [Link Livre para o Documento Original]

Série B. Textos Básicos de Saúde

MINISTÉRIO DA SAÚDE

Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos

Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos

Brasília / DF – 2008

 

12 Medicamentos que Atuam sobre o Sistema Nervoso Central

 

Lenita Wannmacher

 

12.1 Anticonvulsivantes

Epilepsia é distúrbio cerebral crônico de diversas etiologias, caracterizado por manifestações recorrentes clinicamente diversificadas, dentre as quais figuram as convulsões. Correta caracterização clínica de epilepsia e classificação das crises epilépticas orientam racionalmente o tratamento. A maioria dos pacientes com epilepsia não obtém cura. Logo, os antiepilépticos são prescritos para prevenir a recorrência de crises. O objetivo do tratamento é melhor qualidade de vida para o paciente, com melhor controle das crises e o mínimo de efeitos adversos14. A indicação de quando iniciar tratamento farmacológico é ainda uma questão controversa, especialmente a indicação de fazê-lo após a primeira crise, pelo necessário balanço dos riscos de recorrência contra os induzidos por tratamento prolongado com antiepilépticos, tanto em adultos quanto em crianças. A decisão é individual e baseia-se na avaliação daqueles riscos para cada paciente em particular, afastando fatores provocativos e estabelecendo as restrições devidas ao uso de medicamentos (por exemplo, dirigir veículos). Para uma primeira convulsão não-provocada, usualmente não se prescrevem antiepilépticos15.

É extremamente difícil, se não impossível, predizer o sucesso do tratamento para o paciente individual com base no mecanismo de ação dos fármacos16. Apenas algumas generalizações são possíveis.

 

1.    Pacientes com crises tônico-clônicas generalizadas e com crises parciais obtêm mais sucesso com fármacos bloqueadores dos canais de sódio (carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína, lamotrigina e ácido valpróico).

2.    Pacientes com múltiplos tipos de crises respondem preferencialmente a fármacos com múltiplos mecanismos de ação (ácido valpróico, lamotrigina, topiramato).

3.    Pacientes com ausências são mais responsivos a bloqueadores dos canais de cálcio de tipos T (etossuximida), N e P (lamotrigina).

 

O passo mais importante para o sucesso terapêutico é a correta identificação de tipo de crise e síndrome epiléptica, já que os mecanismos de geração e propagação das crises são diferentes, e os vários anticonvulsivantes agem por diversos mecanismos que podem ou não ser favoráveis a cada síndrome1. A escolha do antiepiléptico deve levar em consideração efeitos adversos (especialmente em crianças, mulheres em idade reprodutiva, gestantes e idosos), tolerabilidade individual, facilidade de administração e custo do tratamento.

Há consenso de que o tratamento da epilepsia deva ser iniciado com agente único. A monoterapia reduz riscos de toxicidade e teratogenicidade, elimina problemas de interação farmacológica, melhora a adesão dos pacientes e simplifica a avaliação da resposta terapêutica17,18. Diante da persistência de crises, costuma-se aumentar a dose do fármaco de primeira escolha até que surjam efeitos adversos limitantes14. Entretanto, não há consenso sobre essa orientação. Estudos mostraram que a substituição do agente em monoterapia por outro fármaco resultou em controle adicional de crises em 25% dos pacientes, comparativamente a 23% de pacientes em que se associou um segundo fármaco ao primeiro, sugerindo que ambas as alternativas sejam equivalentes para aumentar o grau de controle19. Em casos de politerapia, algumas regras orientam um regime racional.

 

1.    Associação de fármacos com diferentes mecanismos de ação, visando sinergismo.

2.    Associação de fármacos com diferente perfil de efeitos adversos.

3.    Não associação de fármacos com significativa capacidade de indução ou inibição enzimática hepática.

 

Em crianças, o tratamento continua até um a dois anos após os pacientes estarem livres de crises15. Em adultos, não há evidências publicadas que definam a duração de tratamento após uma primeira crise.

Os potenciais de interações medicamentosas e a monitorização de níveis séricos para orientar a prescrição de alguns antiepilépticos são aspectos a considerar na seleção de tratamento.

Carbamazepina, em monoterapia, é eficaz, sendo agente de primeira escolha em crises parciais simples e complexas e nas generalizadas tônico-clônicas secundárias a uma descarga focal. Tem maior índice terapêutico do que fenitoína, e sua relação dose-concentração plasmática é linear. Tem menos efeitos adversos do que fenitoína ou fenobarbital, cuja incidência pode ser minimizada por alteração do intervalo entre doses ou uso de preparações de liberação prolongada20. Em casos de insucesso com monoterapia, mostra-se sinérgica com ácido valpróico21. Carbamazepina também é indicada no manejo de dor crônica e na fase aguda do episódio maníaco da doença bipolar, durante a fase de latência do carbonato de lítio21.

Clonazepam é benzodiazepínico para o qual não há evidências que comprovem eficácia em crises parciais simples e complexas14 e em epilepsia mioclônica22. Poderia ser considerado fármaco de segunda linha em crises mioclônicas refratárias a ácido valpróico, mas não há ensaio clínico que fundamente tal indicação. Por isso, este fármaco foi suprimido da lista modelo da Organização Mundial da Saúde em 200522. Além disso, sendo um benzodiazepínico, seu uso crônico fica limitado pela sedação23-25.

Diazepam é benzodiazepínico considerado a primeira escolha no tratamento emergencial do estado de mal epiléptico. Sua administração deve ocorrer até 30 a 60 minutos após o início da crise, quando mecanismos compensatórios ainda previnem o dano neuronal14. O tratamento deve ser instituído preferivelmente por via intravenosa, para obter rápido início de ação. É associado a outras medidas, tais como oxigenoterapia, hidratação parenteral e administração de solução de glicose, se houver sinais de hipoglicemia. Alguns estudos compararam diazepam, lorazepam, fenobarbital, fenitoína e fosfenitoína no manejo inicial do estado de mal epiléptico. Lorazepam e diazepam seguido de fenitoína demonstraram eficácia comparável (50 a 60% de controle) no controle do estado de mal epiléptico26. Se as crises persistem por mais de uma hora após o manejo inicial, o uso de anestésicos gerais é recomendado. Quando o estado de mal foi desencadeado por suspensão súbita de tratamento prévio com antiepilépticos, a reinstituição desses resolve o quadro. Revisão sistemática27 dos poucos ensaios clínicos randomizados sobre estado de mal epiléptico mostra que há poucas evidências que fundamentem uma conduta em detrimento de outras. Diazepam intravenoso faz cessar o quadro em 60-80% dos pacientes. Diazepam por via retal elimina a recorrência de crises em cerca de 70% dos pacientes. Diazepam intravenoso rapidamente se redistribui aos tecidos, com meia-vida de distribuição inferior a 30 minutos. Isso determina rápida queda nos níveis plasmáticos, propiciando 50% de chance de novas crises em duas horas. Diazepam e lorazepam intravenosos mostraram desempenho superior ao do placebo quando administrados por paramédicos em indivíduos atendidos na comunidade. Complicações respiratórias e circulatórias não diferiram entre os três grupos, mostrando que a abordagem é segura28. Em crianças, principalmente com convulsões motoras, o acesso venoso é por vezes difícil. Por isso, midazolam intramuscular foi comparado a diazepam intravenoso, mostrando similar eficácia, porém cessação mais rápida da crise pela mais pronta instalação de tratamento29.

Fenitoína é eficaz no tratamento de crises parciais simples e complexas, com ou sem generalização secundária, e de crises tônico-clônicas generalizadas primárias. Porém piora crises de ausência e mioclônicas, para as quais está contra-indicada. Em estado de mal epiléptico, é dada em seqüência a diazepam ou lorazepam. O risco de bloqueio A-V e de outras arritmias contra-indica seu uso em pacientes cardiopatas e idosos em estado de mal epiléptico14. É necessário monitorizar concentrações plasmáticas para ajuste de doses e detecção de efeitos tóxicos.

Fenobarbital é barbitúrico de ação intermediária, com eficácia em todos os tipos de epilepsia, exceto em ausência. Por ser muito sedativo em adultos e causar hipercinesia e alterações de comportamento em crianças, não é mais considerado primeira escolha em nenhum tipo de crise30. Fica reservado para casos refratários de crises tônico-clônicas generalizadas primárias e pacientes em que maior grau de sedação é desejado. Em forma injetável, é usado em estado de mal epiléptico. Nesta condição, pacientes idosos foram tratados pela primeira vez em 71,4% com fenobarbital, em 63,0% com lorazepam, em 53,3% com diazepam seguido de fenitoína e em 41,5% com fenitoína31. Os efeitos adversos mais graves correspondem à depressão cardiorrespiratória, mas não há evidências de que sejam mais freqüentes que os riscos que ocorrem com os outros antiepilépticos. O Comitê de Seleção e Uso de Medicamentos Essenciais da OMS de 2007 recomenda que seja usado como terapia de segunda linha em estado de mal refratário ao uso inicial com benzodiazepinas, tanto em adultos como em crianças32. Fenobarbital é barato. Pode ser administrado por vias intravenosa e intramuscular, não exige monitorização, porém a medida das concentrações plasmáticas aumenta a eficácia e a segurança.

Sulfato de magnésio é usado para prevenção de convulsões em pré-eclâmpsia e eclâmpsia. Para tanto, é empregado preferencialmente em infusão intravenosa contínua. Mostra ser o mais eficaz e seguro anticonvulsivante em comparação aos demais para tratar convulsões na eclâmpsia33. Também tem sido indicado com o objetivo de prevenir surgimento de eclâmpsia em gestantes com pré-eclâmpsia34. Em revisão sistemática Cochrane35 de seis estudos que compararam sulfato de magnésio com placebo ou não-tratamento anticonvulsivante, o fármaco reduziu à metade o risco de eclâmpsia e provavelmente a mortalidade materna, sem influenciar a morbimortalidade fetal. Ensaio clínico randomizado36 testou o efeito de sulfato de magnésio em pacientes com pré-eclâmpsia. Houve redução de aproximadamente 50% na incidência de eclâmpsia, sem influenciar a mortalidade materna e fetal. Comparativamente à fenitoína, sulfato de magnésio reduziu significativamente a recorrência de convulsões, favoreceu a morbidade materna e associou-se a menos admissões e menor permanência de recém-nascidos em unidades de tratamento intensivo37. Comparativamente a diazepam, sulfato de magnésio reduziu mortalidade materna e associou-se a melhores escores de Apgar em 5 minutos e a menor permanência dos recémnascidos em unidades de tratamento intensivo38.

Valproato de sódio tem eficácia comparável à de carbamazepina e fenitoína no controle de crises parciais24. Para crises generalizadas primárias, de ausência, mioclônicas e espasmos infantis é considerado como primeira escolha24,25. Ácido valpróico ou etossuximida controlam crises de ausência em 80% dos pacientes23,24. Nas crises mioclônicas, a monoterapia com ácido valpróico exerce controle em 75-90% dos pacientes.

 

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