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Autor:
Mauro Keiserman
Médico reumatologista. Chefe do Serviço de Reumatologia do Hospital São Lucas da
PUCRS. Responsável pela disciplina de Reumatologia da Faculdade de Medicina da PUCRS.
Última revisão: 07/07/2014
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A) Uma paciente do sexo feminino, 65 anos, branca, procura auxílio médico devido à dor intensa nas costas de aparecimento súbito. Há anos observa aumento progressivo da cifose dorsal juntamente a períodos com dorsalgia e lombalgia leves. A paciente teve início do período de menopausa aos 46 anos e não realizou reposição hormonal.
Em relação ao exame físico, ela apresenta-se com face de sofrimento, pressão arterial normal, frequência cardíaca de 96 bpm, apirética e abdome sem particularidades. Devido à dor, não permite que seja mobilizada para exame da coluna vertebral.
A radiografia da coluna dorsal e lombar evidencia diminuição de altura de T7 a T12. Em T10, há colapso do corpo vertebral (Fig. 126.1) e os pedículos apresentam-se íntegros, observados na incidência em anteroposterior.
Na análise dos exames laboratoriais, observa-se hemograma normal, velocidade de hemossedimentação de 30 mm na primeira hora, cálcio, fosfatase alcalina e paratormônio (PTH) normais.
B) Uma paciente com 52 anos de idade, climatério há um ano, realiza sua primeira densitometria óssea. Em L1-L4, a densidade óssea é –2,2 com distribuição uniforme entre as vértebras. No fêmur, a densidade óssea é –1,7. Levando-se em consideração o padrão para a idade da paciente, há perda de 20% nas vértebras e 11% no fêmur.
Não há fatores de risco atuais e história familiar de fraturas por osteoporose. A paciente não apresenta fogachos e não deseja realizar reposição hormonal. Ela teve asma desde a infância até os 34 anos de idade e utilizou corticoide com frequência.
Solicita-se n-telopeptídeo, a partir do qual se obtém resultado normal. É possível concluir, então, que o remodelamento ósseo não está acelerado.
A osteoporose é uma doença esquelética caracterizada por redução da massa óssea com alterações na microarquitetura do tecido ósseo, resultando na redução da resistência óssea e no aumento da suscetibilidade a fraturas.
A osteoporose é tão prevalente quanto a hipertensão arterial, o diabetes melito e a dislipidemia. Há dois estudos brasileiros recentes que utilizaram densitometria óssea para avaliar a prevalência de perda de massa óssea na população feminina. No estudo São Paulo Osteoporosis (SAPOS),1 foram avaliadas mais de 4.000 mulheres na pré e na pós-menopausa. Entre o grupo pré-menopausa, 22% das mulheres apresentaram baixa densidade óssea (10 a 25% de perda de densidade óssea), e 6%, osteoporose (mais de 25% de perda de densidade óssea). No grupo pós-menopausa, 30% das mulheres apresentaram baixa densidade óssea, e 33%, osteoporose. No estudo Latin American Vertebral Osteoporosis (LAVOS),2 na amostra brasileira de mulheres na pós-menopausa foram identi ficadas 33,6% com baixa densidade óssea e 33,8% com osteoporose.
Zerbini e colaboradores,3 avaliaram homens acima de 50 anos de idade. Entre eles, 44,6% estavam com baixa densidade óssea e 15,4% com osteoporose. Estudo em idosos da cidade de São Paulo observou, em homens, um índice de 33,3 a 57,4% com baixa densidade óssea e 6,4 a 16,1% com osteoporose. No mesmo estudo, em mulheres, o índice foi de 36,6 a 56,6% com baixa densidade óssea e 22,2 a 33,2% com osteoporose.
Os estudos epidemiológicos em osteoporose devem estar relacionados às fraturas. O Brazilian Osteoporosis Study (BRAZOS),4 foi o primeiro estudo epidemiológico brasileiro realizadocomamostrarepresentativademulheresehomens com mais de 40 anos de idade, estimando a prevalência de fraturas com baixo impacto. Em mais de 2.400 indivíduos (70% mulheres), 15,1% das mulheres e 12,8% dos homens referiram esse tipo de fratura, sendo que os princípios locais atingidos foram antebraço distal, fêmur, úmero, costelas e vértebras. Esses resultados assemelham-se aos obtidos no estudo SAPOS,1 em que encontrou 11,5% das fraturas foram causadas devido à fragilidade óssea, com média de idade no evento 65,5 +- 10 anos.
As fraturas vertebrais morfométricas foram avaliadas no estudo LAVOS,2 tendo como objeto de estudo 1.922 mulheres acima de 50 anos de idade. Considerando-se todos os países envolvidos (Argentina, Brasil, Colômbia, México e Porto Rico), a prevalência de deformidades vertebrais decorrentes de osteoporose foi de 6,9% entre 50 a 59 anos de idade e de 27,8% após os 80 anos de idade.
Figura 126.1
Radiografia da coluna dorsal e lombrar do paciente mencionado no caso clínico A.
O conceito de remodelamento ósseo é indispensável para o entendimento da patogenia da osteoporose. Modelamento ósseo é a formação de osso onde originalmente há cartilagem. Isso ocorre desde o período fetal até a finalização do crescimento. No remodelamento ósseo, o osso preexistente é absorvido e é formado um novo tecido ósseo. Esse processo acontece já na fase de modelamento e permanece por período indefinido. Devido ao remodelamento ósseo, há permanente revitalização do esqueleto, e materiais depositados no osso são utilizados pelo organismo. Constantemente, 30% do esqueleto, distribuído de modo heterogêneo, está em processo de remodelamento.
O remodelamento consiste em três fases: reabsorção, quiescente ou de reversão e formação (Figs. 126.2 e 126.3).
Reabsorção. As células precursoras dos osteoclastos, derivadas da mesma linhagem mononuclear hematopoiética que origina os macrófagos, migram para a superfície do osso, unem-se para formar osteoclastos multinucleados, e estes iniciam a reabsorção óssea. Essas células secretam colagenase e outras enzimas que digerem proteínas da superfície do osso. Elas absorvem osso, contendo a fase mineral e a matriz a partir da superfície trabecular, formando as lacunas de Howship e, internamente, no osso cortical, formando cavidades em forma de túneis.
Há vários fatores envolvidos na ativação dos osteoclastos. O sistema constituído por fator estimulador de colônias (M-CSF), osteoprotegerina (OPG), ativador de fator nuclear Kappa ß (RANK) e seu ligante (RANKL), promove a diferenciação de células precursoras em osteoclastos, sua proliferação e ativação (Fig. 126.4).
Para que se inicie a reabsorção, hipocalcemia e secreção aumentada de PTH certamente são primordiais. Os osteoblastos, com receptores para PTH, são ativados e secretam M-CSF para que comece a atividade dos osteoclastos. Os osteoblastos também expressam RANKL (ligante do receptor ativador do NF-Kappaß). RANKL interage com RANK, que está localizado nos precursores dos osteoclastos. Esse receptor é o mesmo envolvido na interação de células T e células dendríticas. Após a ligação RANKL/RANK, há ativação, migração, diferenciação e fusão de células hematopoiéticas da mesma linhagem dos macrófagos, formam-se os osteoclastos e inicia-se o processo de reabsorção.
A função da osteoprotegerina, secretada pelos osteoblastos, é regular competitivamente à produção de osteoclastos ao ligar-se ao RANKL. Inibindo a osteoclastogênese, favorece a formação óssea.
Esse cenário e seus participantes demonstram claramente que células e moléculas envolvidas na apresentação de antígenos e na resposta inflamatória são os mesmos atuantes do remodelamento ósseo, e pode-se facilmente perceber por que doenças malignas, infecciosas e inflamatórias cursam com osteoporose.
Várias interleucinas e fatores de crescimento têm sido implicados na regulação de osteoblastos e osteoclastos. Ativação sistêmica ou local de células T e produção de citocinas pró-inflamatórias (IL-1, IL-6, IL-7, IL-11, TNF-a e PGE2) induzem a expressão de RANKL. Além disso, IL-1e TNF-a aumentam a expressão de M-CSF.
Não está definida a causa de cessação da reabsorção, mas participam ativamente desse processo altas concentrações locais de cálcio e diversas substâncias provenientes da matriz óssea.
Fase quiescente ou de reversão. Após 1 a 2 semanas de reabsorção, as células mononucleares migram para a superfície óssea recentemente absorvida e preparam o local para que os osteoblastos iniciem a fase de produção de um osso novo. Então, é formada uma fina camada de um material rico em glicoproteína (linha de cimento), permitindo a aderência dos osteoblastos.
Formação. Os osteoblastos formam uma camada na superfície da lacuna de Howship e passam a produzir e depositar osso novo. Há sucessão de novos osteoblastos, que formam osso até que a cavidade esteja repleta. Essa fase pode durar de 3 a 4 meses, e, após seu término, nesse local, há um longo período de repouso.
Até cerca de 30 anos de idade, a quantidade de tecido ósseo reabsorvida é recuperada. Após essa idade, as cavidades não são preenchidas em sua totalidade, havendo inicialmente pouca perda de massa óssea no final de cada ciclo de remodelamento. Esse processo se mantém, e lentamente o déficit de produção óssea aumenta progressivamente. O osso remanescente é em geral mineralizado, o que o distingue da osteomalacia.
A diminuição da massa óssea pode ocorrer devido à reabsorção excessiva ou ao déficit de produção óssea. Se o pico de massa óssea (o máximo de massa óssea adquirida durante o crescimento) é baixo, a osteoporose manifesta-se mais cedo.
Todos os três processos podem ocorrer em um mesmo indivíduo e colaborar para o desenvolvimento de fraturas, mas as evidências apontam para reabsorção acelerada como o evento de maior impacto.
Em condições normais, um aumento na atividade de reabsorção, ou dos locais em que esta está ocorrendo, resulta em um aumento compensatório da formação óssea (remodelamento acelerado ou de alto turnover). Porém, sempre haverá leve superioridade de reabsorção relativamente à formação, e o processo ocorre de forma mais rápida. Como consequência, a reabsorção provoca perda de continuidade das trabéculas, não sendo possível reestruturá-las. O resultado final é a desestruturação da microarquitetura e a diminuição da massa óssea (Fig. 126.5).
A osteoporose secundária com baixa atividade de remodelamento (baixo turnover) ocorre quando há queda do processo de formação (diminuição da atividade dos osteoblastos). Um exemplo desse caso é o uso de corticoides. A osteoporose senil tem sido considerada de baixo remodelamento. Entretanto, nessa última, hipoestrinismo masculino é considerado o principal fator causal. Baixa ingestão de cálcio alimentar e problemas em relação à absorção deste também podem provocar hipocalcemia e estímulo à produção de PTH, colaborando para um remodelamento acelerado. Entretanto, em estágios mais avançados de osteoporose secundária com remodelamento acelerado, pode-se encontrar baixa atividade osteoblástica.
Figura 126.2
Fases do remodelamento ósseo.
Figura 126.3
Remodelamento ósseo com reabsorção e formação de tecido ósseo.
Figura 126.4
Processo de formação dos osteoclastos.
Figura 126.5
Desestruturação da microarquitetura e perda de massa óssea.
Fatores genéticos são os principais responsáveis pelo pico de massa óssea. Entretanto, fatores ambientais devem ser considerados durante o crescimento ósseo na infância e na adolescência. Consumo de cálcio, atividade física, exposição à luz solar, favorecendo o aumento da massa óssea, e doenças crônicas, utilizando medicamentos que a diminuem, são variáveis externas que podem ser manejadas.
Diferentes genes relacionados a receptores da vitamina D, síntese de colágeno, receptores de estrogênio, TGF-ß e apolipoproteína E podem estar implicados, bem como há fortes evidências de polimorfismos dos genes da proteína morfogenética do osso, osteoprotegerina e RANKL.
Porém, até o momento, pouco foi estudado sobre genética a fim de contribuir para a prevenção e o tratamento da osteoporose.
Cerca de 40% das mulheres, no período perimenopausa, apresentam remodelamento ósseo acelerado. Esse processo é mais intenso nos primeiros anos da pós-menopausa e permanece durante 6 a 10 anos. A perda anual de osso varia de 1,8 a 2,3% na coluna vertebral e de 1,0 a 1,4% no fêmur, configurando a osteoporose da pós-menopausa. Considerando-se a população com idade acima de 50 anos e antes do estabelecimento da osteoporose senil, a osteoporose da pós-menopausa ocorre em 80% dos casos, sendo a osteoporose secundária responsável pelos 20% restantes.5
A osteoporose juvenil idiopática afeta crianças pré-púberes. A osteoporose idiopática do adulto jovem (média de 35 anos de idade) apresenta-se autolimitada, durando 5 a 10 anos e comprometendo principalmente as vértebras e outros ossos trabeculares. Ambas são bastante raras e suas patogenias ainda são desconhecidas.6
Em 1998, a subclassificação da osteoporose involucional em pós-menopausa, ou tipo I, e senil, ou tipo II, foi revista e definida como involucional, somente (Quadro 126.1).
Um modelo único de deficiência de estrogênio é proposto atualmente como a causa principal de osteoporose tanto nas mulheres na pós-menopausa quanto nos homens idosos.
Ação direta do estrogênio. Osteoblastos e osteoclastos têm receptores para estrogênio, o qual induz a produção de osteoprotegerina. Consequentemente, em estados de deficiência de estrogênio, há menos produção de osteoprotegerina e de tecido ósseo. No entanto, a deficiência de estrogênio aumenta a atividade do RANK na medula óssea, acelerando a reabsorção óssea.7
O aumento da atividade do RANKL é decorrente da ativação das células T, que ocorre devido ao aumento na produção de IL-7 após diminuição de estrogênio. As células T ativadas secretam IFN- o qual, via ativação do complexo maior de histocompatibilidade (MHC, do inglês major histocompability complex) classe II, estimula mais ainda células T a expressarem IL-1, IL-6, PGE2 e TNF-a que aumentam a produção de RANKL.
Na pós-menopausa, todas as mulheres apresentam uma fase transitória de perda de massa óssea. Entretanto, cerca de 40% delas têm perda acentuada dessa massa e desenvolvem osteoporose.
Em homens idosos, mesmo que a queda de estrogênio não seja tão acentuada, esta associa-se à diminuição de testosterona e ao aumento da globulina ligante de hormônios sexuais, a qual retém esses hormônios e, desse modo, diminui a disponibilidade. Acredita-se que esses sejam os mecanismos principais da patogenia da osteoporose senil.
O paratormônio (PTH) é sintetizado pelas glândulas paratireoides com a finalidade de manter a normalidade dos níveis de cálcio. Há receptores de PTH nos osteoblastos, em seus precursores e em células mesenquimais. A ativação dos osteoblastos por meio do PTH ativa a produção de IL-6, RANKL e M-CSF. Também foi observado que infusões contínuas de PTH induzem diminuição de OPG e aumento de RANKL. Ambos os mecanismos induzem osteoclastogênese.
Há também o mecanismo produtor de osso. A ligação do PTH às células mesenquimais induz a expressão de vários genes ligados a fatores de crescimento da família insulina-like (IGF-1, IGF-2, TGFß), que agem recrutando células pré-osteoblásticas e transformando-as em osteoblastos maduros e produtores de tecido ósseo.
Em casos de suspeita radiológica de osteoporose, a perda de massa óssea deve ser de 30% ou mais e interpretador-dependente. Estudos epidemiológicos sugerem que a porcentagem de perda de massa óssea para que os ossos fiquem predispostos à fratura é de 25%. Portanto, um estudo radiológico não diagnostica osteoporose inicial, e a Organização Mundial de Saúde (OMS)8 recomenda a realização de densitometria óssea como método diagnóstico para osteoporose (Tab. 126.1).
Enquanto a densitometria avalia a densidade óssea de forma estática, os marcadores bioquímicos do remodelamento ósseo refletem o estado atual da atividade óssea. Eles são classificados em marcadores de formação e de reabsorção óssea, dependendo do fenômeno biológico que expressam.
Os principais marcadores de formação óssea são a fosfatase alcalina óssea e a osteocalcina. Ambas são produzidas pelos osteoblastos e estão aumentadas nos estados de remodelamento ósseo acelerado.
Entre os marcadores de reabsorção óssea, refletindo a atividade dos osteoclastos, os mais utilizados atualmente são os N-telopeptídeos, produtos de degradação das fibras colágenas tipo I. Quando há excessiva absorção de tecido ósseo, a quantidade de N-telopeptídeos estará elevada no sangue e na urina.
A importância dos marcadores é inquestionável para detectar remodelamento ósseo acelerado. Rotineiramente, a dosagem isolada de N-telopeptídeos é suficiente e constitui-se em uma ferramenta importante para prevenir osteoporose da pós-menopausa. Mesmo com densitometria normal, mulheres em perimenopausa ou pós-menopausarecente com esse marcador de remodelamento aumentado devem ser medicadas.
Outra utilização interessante dos N-telopeptídeos é controlar a adesão ao tratamento ou eventual falha deste. É também importante salientar que a associação de densitometria a osteoporose e N-telopeptídeos elevados são os mais fiéis preditores de fratura por osteoporose (Quadro 126.2).
A Tabela 126.2 orienta a interpretação dos resultados das determinações dos marcadores bioquímicos para condutas específicas de prevenção e tratamento de osteoporose.
A manifestação clínica da osteoporose é a fratura vertebral, que pode ser assintomática em até dois terços dos casos. O risco de recorrência dessa fratura, no primeiro ano, é de 19% em mulheres.8
A dor em geral permanece por um a dois meses. Se há dor persistente, é necessário investigar outras causas, tais como alterações degenerativas, estenose de canal medular e doenças malignas.
Devido às deformidades vertebrais resultantes, desenvolve-se hipercifose dorsal e há uma significativa aproximação entre a bacia e as costelas, provocando desconforto para deambular e dor.
O único sintoma da osteoporose é a fratura.
As fraturas vertebrais provocam deformidades na coluna e no tronco, que podem causar desconforto, dor, insuficiência respiratória e refluxo gastresofágico.
A fratura do fêmur é causa frequente de incapacidade grave permanente.
Aproximadamente 15% dos idosos morrem no primeiro ano após a fratura.
O ideal é iniciar a intervenção agindo sobre os fatores de riscos evitáveis (Quadro 126.3).
Com exceção da teriparatida (PTH sintético) e a possível ação do ranelato de estrôncio sobre os osteoblastos, os medicamentos utilizados no tratamento da osteoporose não repõem a massa óssea perdida. Portanto, deve-se intervir antes da perda de massa óssea, isto é, deve-se prevenir a ocorrência de osteoporose. Dieta rica em cálcio, exposição solar e exercícios devem ser regra geral para os pacientes (Quadros 126.4 e 126.5). Exercícios com carga aumentam a força muscular e podem estimular a atividade dos osteoblastos. Caminhada, ginástica aeróbica e natação melhoram a coordenação e colaboram para evitar quedas (Quadro 126.6), principalmente em idosos.
Prevenção de osteoporose
Início com o pediatra
Conhecimento dos fatores de risco
Intervenção nos fatores de risco evitáveis
A maioria dos medicamentos utilizados para prevenir e tratar osteoporose são inibidores da reabsorção óssea. São eles: os bisfosfonatos, a calcitonina, o estrogênio, os moduladores seletivos dos receptores de estrogênio e o denosumabe (Quadro 126.7).
A calcitonina é um hormônio polipeptídeo de 32 aminoácidos produzido pelas células C da tireoide e tem ação fisiológica inibindo a atividade dos osteoclastos. A calcitonina de salmão é a mais utilizada, embora calcitonina humana também seja disponibilizada. A dose diária SC e IM é de 50 UI, e deve ser de 200 UI se for utilizada a apresentação nasal. No maior estudo realizado para tratamento de osteoporose, a densidade óssea aumentou 1,5%, e o número de fraturas vertebrais foi significativamente menor do que o do grupo placebo. Entretanto, não há estudos confirmando a ação da calcitonina em fraturas não vertebrais, e seu uso por longo período de tempo pode ocasionar produção de anticorpos e consequente perda de eficácia. A ação analgésica desse inibidor nas fraturas ósseas pode sugerir uso em fraturas por osteoporose recentes.
Os bisfosfonatos são análogos ao pirofosfato inorgânico e apresentam muita afinidade pelo tecido ósseo. Durante a reabsorção óssea, os osteoclastos internalizam os bisfosfonatos, os quais impedem a transmissão de sinais responsáveis pela formação da borda em escova, que é a zona reabsortiva.
Os bifosfonatos são eficazes na prevenção de fraturas vertebrais e não vertebrais e em usuários de corticoide. Atualmente, estão disponíveis o alendronato, o risedronato, o ibandronato e o zoledronato (Tabela 126.3).
A absorção por via oral é de 1 a 5% da dose e torna-se mais baixa ainda quando há alimento contendo cálcio ou outros quelantes dos bisfosfonatos. A esofagite é um efeito colateral significativo. A apresentação intravenosa deve ser considerada devido à comodidade posológica ou em casos de pacientes que têm contraindicação ao uso oral. Na utilização intravenosa, pode haver paraefeitos, como mal-estar e cefaleia, que podem ser evitados com paracetamol, e raramente hipovitaminose D (Quadro 126.8).
A ocorrência de osteonecrose de mandíbula foi observada em pacientes com câncer e que receberam altas doses de bisfosfonato intravenoso. Entretanto, essa incidência foi relatada também em alguns pacientes que receberam bisfosfonato oral para tratamento de osteoporose. Esses pacientes utilizavam bisfosfonato por mais de três anos e sofreram algum tipo de intervenção local, como extração ou implante dentário.
O estrogênio equino conjugado (associado à medroxiprogesterona para as mulheres com útero) foi prescrito para a prevenção e o tratamento de osteoporose na década de 1980 e 1990. Ele é mais eficaz na prevenção de fratura vertebral do que de fêmur, e os resultados são inferiores aos dos bisfosfonatos. No estudo do Women's Health Initiative,9 após cinco anos de terapia de reposição hormonal, houve aumento no risco de acidente vascular cerebral, infarto agudo do miocárdio, embolia pulmonar, trombose venosa e câncer de mama nas pacientes. No grupo em que o estrogênio foi utilizado sem a progesterona, não houve risco de câncer de mama (Quadro 126.9).
Esse composto age como agonista de estrogênio nos tecidos ósseo e cardiovascular e como antagonista no aparelho reprodutor. No estudo MORE, após três anos de tratamento, o raloxifeno na dose de 60 mg reduziu o risco de uma segunda fratura vertebral em 30% das mulheres na pós-menopausa e em cerca de 55% das que não tinham fratura anteriormente.10 Entretanto, o raloxifeno não reduz o risco de fraturas não vertebrais.
Estimuladores da formação óssea
Ranelato de estrôncio
Hormônio da paratireoide (teriparatida)
6
O ranelato de estrôncio parece apresentar dupla ação no remodelamento ósseo, inibindo a reabsorção e estimulando a formação. Os resultados publicados evidenciam diminuição de fraturas vertebrais e não vertebrais após cinco anos, semelhantemente aos resultados dos bisfosfonatos. A apresentação é pó em sachetde 4 mg, com 2 mg do princípio ativo. Deve-se realizar a administração uma vez ao dia, à noite, 2 horas antes ou após a refeição.
A teriparatida é indicada principalmente em casos de osteoporose involucional com alto risco de fraturas. No estudo TROPOS, após 18 meses, a teriparatida diminuiu o risco de fraturas vertebrais em 65% e de não vertebrais em 53%.11 Outras indicações da utilização de teriparatida são em ocorrência de osteoporose grave induzida por corticoide e em casos de homens com osteoporose primária grave.
A teriparatida deve ser administrada, no máximo, por dois anos. Após esse período, os pacientes devem iniciar um tratamento com bisfosfonato para manter a massa óssea obtida. Ela está contraindicada em estados de hipercalcemia, doença de Paget, metástases ósseas ou história de câncer de esqueleto.
A) No caso dessa paciente, os exames não favorecem os diagnósticos de hiperparatireoidismo e malignidade. A apresentação de pedículos íntegros descarta a possibilidade de metástase hematogênica.
Realiza-se, então, o diagnóstico de fraturas de corpos vertebrais causadas por osteoporose da pós-menopausa.
B) A paciente desse caso provavelmente não atingiu um pico de massa óssea adequado devido à asma e ao uso de corticoide por muitos anos. O valor normal de N-telopeptídeos sugere que não há reabsorção óssea acelerada. Desse modo, não se configura risco de evolução para osteoporose da pós-menopausa. Não há indicação absoluta de antirreabsortivo.
A paciente pode realizar dieta com 1.200 mg de cálcio ou fazer suplementação com medicação. Ela também deve ficar exposta ao sol durante 15 minutos por dia para sintetizar vitamina D3, praticar exercícios e repetir a densitometria óssea em um ano.
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