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Câncer de cabeça e pescoço

Última revisão: 16/02/2012

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Lucy F. Chen, MD

Fellow, Department of Medicine, Section of Hematology/Oncology, University of Chicago, Chicago, IL

 

Everett E. Vokes, MD, FACP

Chairman, Department of Medicine, Deputy Director, Cancer Research Center, John E. Ultmann Professor of Medicine Radiation and Cellular Oncology, University of Chicago, Chicago, IL

 

 

Artigo original: Chen LF, Vokes, EE. Peptic ulcer diseases. ACP Medicine. 2008;1-8.

[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2011 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

Tradução: Soraya Imon de Oliveira

Revisão técnica: Dr. Euclides Furtado de Albuquerque Cavalcanti

 

 

A incidência anual de câncer de cabeça e pescoço nos Estados Unidos é de aproximadamente 48.000 casos.1 A grande maioria dos cânceres de cabeça e pescoço surge a partir de células do revestimento epitelial do trato aerodigestivo superior. A histologia mais comum é o carcinoma de células escamosas (CCE), também conhecido como carcinoma espinocelular (CEC) [ver Carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, adiante]. Anatomicamente, os cânceres de cabeça e pescoço são heterogêneos e surgem na faringe (incluindo nasofaringe, orofaringe e hipofaringe), cavidade oral, cavidade nasal, laringe e esôfago cervical [Figura 1]. Tumores de glândula salivar e cânceres de tireoide diferem dos demais tumores de cabeça e pescoço quanto a etiologia, histologia e terapia padrão [ver Tumores de glândula salivar, adiante].

 

 

Figura 1. Corte sagital do trato aerodigestivo superior.

 

Visão geral do câncer de cabeça e pescoço

Etiologia e fatores de risco

Tabagismo e consumo de álcool

Os fatores de risco primários para o desenvolvimento de CCE de cabeça e pescoço são o tabagismo e o consumo de bebidas alcoólicas. Foi claramente demonstrado que o tabagismo constitui um fator de risco independente. A probabilidade de desenvolvimento de malignidade aumenta com a duração e a extensão da exposição. O hábito de fumar cigarros, em particular, constitui um fator de risco importante para o desenvolvimento de câncer de laringe. Já o hábito de fumar charuto se associa primariamente ao desenvolvimento de câncer nos lábios e na cavidade oral, provavelmente porque a fumaça do charuto não costuma ser inalada. Quando inalada, a fumaça do charuto expõe o fumante ao risco de desenvolvimento de outras malignidades de cabeça e pescoço. Também é preocupante o hábito de mascar o tabaco (nota dos editores: no Brasil, é prática pouco comum) , pois constitue um fator de risco para o desenvolvimento de malignidades na cavidade oral. Após a descontinuação do tabagismo, o risco de desenvolvimento de CCE de cabeça e pescoço diminui gradualmente com o passar do tempo. Todavia, evidências sugerem que esse declínio não atinge os níveis de risco associados aos indivíduos que jamais foram fumantes.2

O consumo de bebidas alcoólicas também está associado ao desenvolvimento de CCE de cabeça e pescoço. O consumo de álcool, por si só, constitui um fator risco menos significativo do que o tabagismo, sendo de particular importância para o desenvolvimento de malignidades na cavidade oral, orofaringe e hipofaringe. Entretanto, a combinação do consumo de álcool com o tabagismo resulta em um risco mais do que multiplicativo de desenvolvimento de CCE. Em indivíduos que fumam e bebem demais, o risco de CCE pode ser 200 vezes maior do que em indivíduos que não fumam nem bebem.3

 

Infecção viral

As infecções virais crônicas podem estar associadas ao CCE de cabeça e pescoço. A associação mais forte existente entre um vírus e um câncer de cabeça e pescoço é observada entre o vírus Epstein-Barr (EBV) e o carcinoma nasofaríngeo (CNF). Evidências acumuladas sugerem que o EBV atua como agente etiológico primário no desenvolvimento do CNF.4,5 Em uma série de avaliações de amostras de displasia nasofaríngea ou carcinoma in situ oriundas de 11 pacientes, a infecção por EBV foi detectada em todos os casos.4 O CNF invasivo eventualmente se desenvolveu em 5 dos 11 pacientes, fortalecendo o conceito de que as infecções por EBV constituem um evento inicial no desenvolvimento do CNF.

O papilomavírus humano (HPV) foi detectado em 20 a 50% dos casos de CCE de cabeça e pescoço, especialmente naqueles originados nas tonsilas lingual ou palatina.6,7 A infecção por subtipos de HPV de alto risco (p. ex., HPV-16 e HPV-18) pode contribuir diretamente para o desenvolvimento de CCE ao afetar diretamente a proliferação celular, instabilidade cromossômica e perda da regulação do ciclo celular.8 O HPV-16 é o subtipo associado à maioria dos casos de CCE de cabeça e pescoço HPV-positivos.6 Os produtos do oncogene viral, E6 e E7, ligam-se e inativam os genes supressores tumorais p53 e pRb, respectivamente, levando à transformação.9 Estudos descobriram que o HPV de alto risco é um fator de risco independente para o desenvolvimento de CCE. O CCE associado ao HPV apresenta melhor prognóstico quando comparado aos tumores HPV-negativos.6 Algumas hipóteses que explicam esse melhor prognóstico para pacientes HPV-positivos são a ausência de uma história de consumo de bebidas alcoólicas e de tabagismo, bem como das comorbidades associadas, mutações incomuns em p53, resposta apoptótica intacta à radioterapia, imunovigilância contra antígenos virais e efeito de carcinogênese de campo mínimo.10 A detecção do HPV pode ser feita por hibridização in situ e costuma ser realizada em centros de referência terceirizados.11

 

Fatores de risco adicionais

Outros fatores de risco que podem atuar no desenvolvimento do câncer de cabeça e pescoço incluem a exposição ao sol (lábios), exposições ocupacionais,12-14 radiação,15 fatores dietéticos,16 e suscetibilidade genética [ver Alterações epigenéticas e genéticas, a seguir]. Na exposição ocupacional, o risco relativo de desenvolvimento de câncer de cabeça e pescoço aumenta conforme a intensidade e a duração da exposição a uma variedade de compostos e subprodutos químicos ocupacionais.

 

Alterações epigenéticas e genéticas

A caracterização molecular do câncer de cabeça e pescoço inclui a detecção de anormalidades cromossômicas consistentes, ativação de oncogenes específicos e inativação de genes supressores tumorais. As alterações na função dos genes e seus efeitos sobre a carcinogênese de cabeça e pescoço são resultantes de três mecanismos diretos principais:

 

       inativação do gene supressor tumoral p53;

       inativação do gene supressor tumoral p16;

       superexpressão do receptor do fator de crescimento epidérmico (epidermal growth factor receptor – EGFR).17-20

 

A mutação mais frequente consiste na inativação do gene supressor tumoral p53. Essa anormalidade é encontrada em 50 a 70% dos tumores estabelecidos, mas também pode ser demonstrada em tecidos pré-malignos e na mucosa aparentemente normal de indivíduos fumantes.17,21 A alteração cromossômica mais comum é a perda da região cromossômica 9p21, que codifica para p16 e ocorre como evento inicial.19,22,23 O tabagismo e o consumo de álcool foram identificados como dois fatores que aumentam a probabilidade de inativação de p16 no CCE de cabeça e pescoço.19 Até 90% dos CCE de cabeça e pescoço apresentam níveis aumentados de proteína EGFR.20 O EGFR está envolvido na promoção do crescimento das células epidérmicas e exerce papel vital na proliferação celular, sendo que superexpressão está correlacionada a um prognóstico mais desfavorável.24

 

Patogênese

O conceito de carcinogênese de campo é importante para compreender a patogênese do câncer de cabeça e pescoço. A carcinogênese de campo reconhece que carcinógenos como tabaco, álcool e infecções virais são tóxicos não só em um sítio específico no trato aerodigestivo superior, mas ao longo de toda a mucosa exposta. Lesões pré-malignas, como leucoplasia ou eritroplaquia, podem se desenvolver em qualquer ponto de exposição da mucosa e progredir para carcinoma invasivo. Embora um sítio anatômico específico possa ser caracterizado como maligno e outro como normal ou pré-maligno (p. ex., displásico ou hiperplásico), pacientes com câncer de cabeça e pescoço correm risco de desenvolver malignidades secundárias após o tratamento ou estas podem estar presentes no momento do diagnóstico, com múltiplas áreas de anormalidade.25,26 O epitélio grosseiramente normal adjacente à lesão com frequência contém displasia, carcinoma in situ ou carcinoma invasivo, sugerindo que todo o campo da mucosa foi danificado pela ação do carcinógeno. O equivalente morfológico das lesões pré-malignas são manchas brancas ou avermelhadas, que não podem ser raspadas (leucoplaquia ou eritroplaquia). Histopatologicamente, elas costumam ser lesões hiperplásicas ou displásicas. Entretanto, também podem representar um carcinoma in situ ou um CCE em estágio inicial. Essas lesões pré-malignas ocorrem em pacientes de alto risco e com frequência apresentam alterações genéticas que também podem ser detectadas em cânceres de cabeça e pescoço totalmente desenvolvidos. Podem progredir para câncer invasivo a uma taxa estimada em 3 a 5% ao ano.27,28

 

Carcinoma nasofaríngeo (CNF)

O CNF constitui uma entidade clinicopatológica distinta. Existem duas formas de CNF:

 

1.   Um tipo endêmico, observado nos países do Mediterrâneo, Sudeste Asiático, Norte da África e populações nativas do Alasca.

2.   Um tipo esporádico, observado na Europa e nos Estados Unidos.29

 

A forma endêmica está ligada à exposição ao EBV. Histologicamente, o CNF pode ser classificado em três subtipos histológicos principais: tipo I da World Health Organization (WHO) (câncer de células escamosas), tipo II da WHO (câncer não queratinizante) e tipo III da WHO (câncer não diferenciado). Os tipos II e III da WHO podem ocorrer com estroma linfoide e frequentemente são referidos como linfoepiteliomas. As células linfoides, contudo, não são células malignas transformadas, e sim células T normais que infiltram a área tumoral. Nos Estados Unidos, o CNF foi diagnosticado em pacientes mais jovens como linfoepitelioma. Em adultos, o CNF ocorre mais comumente como CCE. Mais de 90% dos tipos II e III da WHO estão associados ao EBV, sendo que esses casos também são mais responsivos à rádio e à quimioterapia do que o CCE.30 Apesar de a integração do EBV ao genoma da célula cancerosa poder ser documentada com frequência, a variante do CCE parece estar ligada ao consumo de cigarros e bebida alcoólica. Dessa forma, nos Estados Unidos, a etiologia da maioria dos casos de CNF de adultos é similar àquela de outros CCE de cabeça e pescoço.

 

Carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço

Diagnóstico

Aspectos clínicos

Doença inicial. Os sinais e sintomas do câncer de cabeça e pescoço em estágio inicial são vagos e variam de acordo com o sítio específico da doença primária. Pacientes cujos tumores surgem da mucosa da cavidade oral podem apresentar úlceras que não cicatrizam, dentaduras mal ajustadas, dor inespecífica e fala indistinta. Pacientes com tumores de orofaringe podem apresentar sintomas vagos de dor unilateral e otalgia. Pacientes com tumores de laringe podem apresentar disfagia e rouquidão até mesmo durante o estágio inicial. Portanto, a rouquidão que não se resolve constitui um dos potenciais sinais de alerta do câncer e deve ser investigada caso persista por mais de 2 a 4 semanas.

Pacientes com câncer nasofaríngeo apresentam os sintomas clássicos de otalgia (produzidos pela invasão da tuba auditiva pela doença nasofaríngea), otite média, visão dupla (causada pela invasão dos seios cavernosos) e obstrução nasal com ou sem epistaxe. Os pacientes que se encontram em estágios mais avançados apresentam linfadenopatia cervical, que costuma ser volumosa e bilateral, bem como neuropatias cranianas. Pacientes com tumores envolvendo os seios paranasais podem apresentar sintomas vagos de dor e pressão que evoluem para neuropatias cranianas, sintomas oculares ou ambos.

 

Doença avançada. Tumores de cabeça e pescoço avançados de qualquer sítio podem causar linfadenopatia maciça uni ou bilateral. Fala indistinta, sangramento, dor severa, otalgia, trismos, disfagia, odinofagia, sintomas oculares, neuropatias cranianas, estertor e obstrução das vias aéreas podem ser observados nestes pacientes.

 

Exame

A avaliação de um paciente para detecção de um possível tumor de cabeça e pescoço deve ser guiada por elevado índice de suspeita, em particular se o paciente apresenta história conhecida de tabagismo e consumo de álcool. Uma inspeção completa da cavidade oral e de toda a mucosa visível deve fazer parte de qualquer avaliação. Caso seja identificada leucoplaquia, eritroplaquia ou a presença de quaisquer massas, deve-se obter biópsias dessas lesões. Como parte da história, o paciente deve ser questionado sobre a existência de dor, dentadura mal ajustada, sangramento ou rouquidão. Um paciente sintomático deve ser submetido a avaliações adicionais por um otorrinolaringologista, que utiliza um instrumento com espelho ou fibra óptica para visualizar a faringe e a nasofaringe, a cavidade oral, a laringe e o esôfago. Se as lesões forem identificadas, uma avaliação adicional envolve a obtenção de amostras de biópsia de todas as lesões suspeitas com o paciente sob anestesia. Recomenda-se examinar o esôfago e o trato respiratório (panendoscopia) quanto à presença de tumores sincrônicos que ocorram nessas regiões. A tomografia computadorizada ou a imagem por ressonância magnética estabelece a extensão do envolvimento locorregional.

Uma situação clínica comum é aquela em que o paciente apresenta linfadenopatia de cabeça e pescoço, contudo sem nenhum sítio primário detectável ao exame inicial. A avaliação desses pacientes deve prosseguir com aspiração por agulha fina de um nó cervical, que frequentemente resulta no diagnóstico de CCE. Avaliações adicionais devem incluir uma panendoscopia com o paciente sob anestesia para permitir a obtenção da biópsias dos sítios onde os tumores primários frequentemente ocorrem – a saber, as tonsilas (cuja biópsia implica na realização de uma tonsilectomia), a base da língua, a nasofaringe e o seio piriforme. Se a avaliação revelar a inexistência de um sítio primário, o câncer é estadiado como TX e procedimentos adicionais de supervisão são realizados conforme o estágio nodal exato. O processo de avaliação, então, se concentra na localização dos tumores primários localizados fora da região da cabeça e pescoço (p. ex., pulmão e trato gastrintestinal). Como já mencionado, tem havido um aumento crescente do número de tumores associados ao HPV originários das tonsilas e da base da língua. Foi demonstrado que esses tumores costumam se manifestar como pequenos tumores primários, mas podem envolver múltiplos linfonodos ipsi ou contralaterais.

 

Estadiamento

Os cânceres de cabeça e pescoço são estadiados pela classificação de estadiamento TNM.31 De uma forma geral, T1 a T3 descrevem um tamanho crescente do sítio primário, enquanto T4 envolve a invasão de uma estrutura adicional, como osso, cartilagem ou base da língua. O envolvimento dos linfonodos cervicais é classificado como N1, N2 ou N3, com base no número, localização e tamanho dos linfonodos envolvidos. O estadiamento é consistente para todos os sítios anatômicos, exceto no caso do câncer nasofaríngeo, em que a localização do nodo é considerada.

Clinicamente, o câncer de cabeça e pescoço pode ser classificado em três grupos principais:

 

1.   Doença inicial (estágios I e II), que se caracteriza pela presença de pequenas lesões primárias T1 e T2 sem envolvimento clinicamente detectável de linfonodo.

2.   Doença locorregionalmente avançada (estágios III e IV), caracterizada pela presença de grandes tumores primários que podem ou não ser extirpáveis e, possivelmente, por um envolvimento clínico significativo do linfonodo na ausência de metástases distantes detectáveis.

3.   Doença recorrente ou metastática, caracterizada pela recidiva tumoral local ou regional após a cirurgia ou radioterapia, bem como pela identificação de metástases distantes do sítio primário.

 

O manual de estadiamento do câncer do 2002 American Joint Committee on Cancer (AJCC) contém alterações importantes introduzidas nas classificações de estadiamento. Notavelmente, inclui uma descrição dos tumores avançados (estágio IV, subdividido em IVa ou doença extirpável avançada e IVb ou doença não extirpável avançada) da doença metastática (estágio IVc).31 As classificações mais recentes têm como objetivo identificar pacientes que sejam candidatos à terapia curativa.

Diferente de outras malignidades, o câncer de cabeça e pescoço é, sobretudo, uma doença local e regional. Até mesmo em pacientes com doença em estágio clinicamente avançado, é raro encontrar metástases distantes no momento do diagnóstico. Cerca de 30% dos pacientes apresentam doença em estágio inicial, 65% apresentam doença locorregionalmente avançada e 5% dos pacientes apresentam metástases distantes. Entretanto, estudos de autópsia sugerem que existe um percentual significativamente mais alto de pacientes com metástases distantes.32 Os órgãos mais comumente afetados pelas metástases são pulmões, ossos e fígado.

A doença recorrente geralmente acomete a região da cabeça e pescoço. Assim, a maioria das intervenções terapêuticas para casos de câncer de cabeça e pescoço tem como objetivo erradicar a doença locorregional.

 

Tratamento

Doença inicial

O objetivo do tratamento do câncer de cabeça e pescoço em estágio inicial é alcançar a cura. É possível ter expectativas de cura para cerca de 60 a 90% dos pacientes.33-35

Em geral, os pacientes são submetidos à terapia cirúrgica ou à radioterapia, e aqueles que desenvolvem doença locorregional subsequente podem ser tratados com uma modalidade terapêutica alternativa. A escolha exata da modalidade primária depende da localização da doença. No caso do câncer laríngeo ou nasofaríngeo em estágio inicial, geralmente prefere-se a radioterapia, que.resultará em menos efeitos colaterais e permitirá a preservação de uma voz funcional. A cirurgia pode ser utilizada para casos de doença recorrente. Por outro lado, uma pequena lesão na cavidade oral pode ser facilmente extirpada sem que haja perda funcional, enquanto a radioterapia destinada à cavidade oral requer um curso de 6 semanas de tratamento e gera sequelas de longa duração, como xerostomia, perda do paladar e queda acelerada dos dentes.

Pacientes que tiveram curado um câncer de cabeça e pescoço (todos os estágios) sabidamente apresentam alto risco de desenvolver malignidades secundárias.36 Portanto, estes pacientes continuam apresentando risco significativo (estimado em cerca de 3 a 5% ao ano) de desenvolver malignidade secundária no trato aerodigestivo, relacionada ao tabagismo ou ao consumo de álcool. Finalmente, por serem na maioria idosos, com uma idade média de 60 anos quando do surgimento da condição, esses pacientes apresentam risco de desenvolver comorbidades médicas significativas e necessitam da supervisão de um clínico ou de um oncologista.37

 

Doença locorregionalmente avançada

A meta terapêutica, em casos de câncer de cabeça e pescoço locorregionalmente avançados, consiste em controlar e curar a doença e, ao mesmo tempo, preservar os órgãos e a função normal.

Historicamente, o tratamento padrão para a doença locorregionalmente avançada era a cirurgia seguida de radioterapia pós-operatória (ou apenas a radioterapia isolada para casos de doença não extirpável, como alguns tumores de língua ou nasofaríngeos em estágio avançado). Adotando essa abordagem, as taxas de cura eram consistentemente inferiores a 30% para pacientes em estágio IV.38 Além disso, o tratamento destes tumores requeria a execução de extensivos procedimentos cirúrgicos e resultava em significativa disfunção orgânica subsequente. Uma laringectomia total ou uma glossectomia parcial, particularmente, resultavam em significativa alteração funcional. Em adição, as sequelas estéticas e psicológicas resultantes desses procedimentos ou a dissecação cervical radical utilizada com frequência também eram aspectos muito importantes. Dessa forma, poderiam ser definidas duas metas terapêuticas: taxas de cura aumentadas e diminuição da morbidade associada ao tratamento.

 

Quimiorradioterapia concomitante. A quimiorradioterapia concomitante emergiu como padrão estabelecido de tratamento para casos de câncer de cabeça e pescoço não extirpáveis em estágio localmente avançado, proporcionando melhores taxas de cura e preservação do órgão. A quimioterapia é utilizada primariamente para sensibilizar as células tumorais à radioterapia e aumentar o controle locorregional. Adicionalmente, é possível que a quimioterapia diminua as taxas de falha sistêmicas, embora as doses e os esquemas de quimioterapia administradas durante a radioterapia talvez não sejam suficientes para alcançar o referido objetivo.39 Foram publicadas várias triagens randomizadas em que os pacientes receberam radioterapia isolada ou quimiorradioterapia concomitante (em geral, radiação acrescida de cisplatina com ou sem infusão de fluorouracila). Pacientes tratados por quimiorradioterapia concomitante apresentaram um aumento estatisticamente significativo da sobrevida livre de doença e, em numerosos estudos, da sobrevida geral. Tais estudos sugerem que as taxas de sobrevida de 3 anos podem ser aumentadas em até 20% (p. ex., de 30 para 50%) com o uso da quimiorradioterapia concomitante.40-46 Essas metanálises demonstraram que a quimiorradioterapia é superior à radioterapia isolada, sendo que as metanálises mais abrangentes demonstraram uma taxa de resposta altamente positiva, com melhora absoluta de 8% em 5 anos associada ao uso da quimiorradioterapia concomitante.47-49

Triagens randomizadas e uma metanálise de 3 triagens de fase II também sustentaram a adoção da quimiorradioterapia concomitante para casos de câncer nasofaríngeo.44,50,51 Com base nos achados obtidos por metanálises e triagens randomizadas, a quimiorradioterapia concomitante com dose alta de cisplatina (agente único) atualmente é tida como padrão do tratamento do câncer de cabeça e pescoço. Além disso, evidências apontam que a quimiorradioterapia concomitante é viável como estratégia de preservação de órgãos.52 Evidentemente, os pacientes que conseguem produzir uma resposta completa diante da quimiorradioterapia concomitante não necessitam de cirurgia.53 Assim, esta modalidade de tratamento pode proporcionar uma taxa de sobrevida aumentada e uma melhor taxa de preservação orgânica. Entretanto, apesar da estabelecida superioridade da quimiorradioterapia concomitante em relação à radioterapia isolada, ainda é preciso determinar a combinação ideal de agentes quimioterápicos aos esquemas de dosagem da radioterapia.

 

Quimioterapia de indução. Embora a quimiorradioterapia concomitante melhore o controle local, tornou-se evidente que os pacientes estão falhando em responder por causa da doença metastática. Foi demonstrado que a administração de 2 a 4 ciclos de quimioterapia, normalmente de quimioterapia à base de cisplatina combinada à 5-fluorouracila, antes da cirurgia e da radioterapia resulta em colapso tumoral em até 90% dos pacientes.39 A adição de taxano aos regimes de indução resultou no aumento das taxas de sobrevida de 3 anos. Três triagens amplas demonstraram que o regime de indução com 3 fármacos empregando docetaxel, cisplatina e 5-fluorouracila é superior à terapia de indução com cisplatina e 5-fluorouracila.54-56

Dois achados adicionais de interesse foram consistentemente relatados.

 

1.   Pacientes submetidos à quimioterapia de indução apresentam menor incidência de progressão da doença fora da área da cabeça e pescoço.39 Assim, a quimioterapia de indução consegue erradicar de maneira satisfatória a doença sistêmica micrometastática. Entretanto, este resultado não é traduzido em aumento das taxas de sobrevida, porque a falha local e regional não é influenciada.

2.   A preservação orgânica da laringe é possível. Estudos randomizados avaliaram especificamente o uso da quimioterapia de indução destinada a preservar a laringe.57-60 Nesses estudos, os pacientes foram submetidos à cirurgia seguida de radioterapia ou à quimioterapia seguida de radioterapia. No último caso, os pacientes eram submetidos à ressecção da laringe somente quando falhavam em responder à quimioterapia inicial ou apresentavam doença persistente ou recorrente após a conclusão da radioterapia [Figura 2].

 

Notavelmente, a quimioterapia de indução não aumentou as taxas de sobrevida, mas proporcionou a preservação da laringe em cerca de 2/3 dos pacientes sobreviventes. Além disso, os pacientes que tiveram a laringe preservada relataram sentir menos dor e ter melhor qualidade de vida do que os pacientes submetidos à cirurgia.58 Com base nesses dados, a quimioterapia de indução pode ser considerada uma opção de tratamento padrão para pacientes com câncer hipofaríngeo ou laríngeo locorregionalmente avançado. Os achados obtidos por um estudomulticêntrico, conduzido ao longo de 9 anos, sugeriram que as taxas de recidiva locorregional e distante podem ser dependentes da estratégia de tratamento adotada. Nesse estudo, uma quimioterapia de indução intensiva seguida de uma quimiorradioterapia de curso dividido apresentou uma taxa de falha distante de 13%, comparada aos 22% associados ao uso isolado da quimiorradioterapia.61 As recentes triagens clínicas de fase III, que combinaram a quimioterapia de indução à quimiorradioterapia concomitante, estão a caminho de determinar se esta abordagem sequencial é mais efetiva para reduzir as metástases distantes e, assim, aumentar as taxas de sobrevida geral. Estes resultados ajudarão a determinar se a abordagem constitui um padrão de tratamento razoável. Como a quimioterapia de indução seguida da quimiorradioterapia concomitante não pode ser menos tóxica do que a quimiorradioterapia concomitante isolada, o grau de benefícios – em termos de uma maior sobrevida geral – proporcionado pela quimioterapia de indução terá que ser determinado. Entretanto, a resposta à quimioterapia de indução apresenta potencial de ajuste de agressividade com a quimiorradioterapia concomitante destinada à terapia do câncer personalizada no futuro.

 

 

Figura 2. Planejamento de triagem para estudo de preservação de órgão intergrupos no câncer de laringe.57

 

Terapia dirigida. As terapias dirigidas concomitantes à radioterapia são atualmente empregadas na clínica. O EGFR é intensamente expresso em muitos cânceres de cabeça e pescoço, sendo que a sua hiperexpressão está inversamente relacionada à sobrevida. Estabelecer o EGFR como alvo em CCE de cabeça e pescoço em modelos pré-clínicos é uma prática que tem apresentado eficácia antitumoral.62 O cetuximabe, um anticorpo murino humanizado do tipo imunoglobulina G e que se liga ao EGFR, foi aprovado pelo Food and Drug Administration (FDA) em 2006 para uso combinado à radioterapia no tratamento de cânceres de cabeça e pescoço não extirpáveis, depois que uma triagem multicentral demonstrou o significativo benefício em termos de sobrevida proporcionado por essa associação.63 Observou-se uma melhora da média de sobrevida geral em 19,7 meses entre os pacientes tratados com cetuximabe e radioterapia concomitante, em comparação aos efeitos da radioterapia isolada.65 Entretanto, a eficácia do cetuximabe com radioterapia em comparação à eficácia da quimiorradioterapia concomitante padrão ainda está sendo investigada.

 

Terapia genética. Como o câncer de cabeça e pescoço é uma doença locorregional na maior parte de sua história natural, a terapia genética tem sido aplicada a massas tumorais locais numa tentativa de reconstituir o status celular de p53 normal. Dados-piloto indicam que, quando um gene p53 ligado a um adenovírus é injetado em tumores locorregionais, é possível observar o colapso tumoral ao menos em alguns pacientes.64 A imunomodulação genética e a terapia viral oncolítica (p. ex., vírus do herpes simples geneticamente modificado, que destrói as células tumorais sem danificar as células normais) também são estratégias em desenvolvimento.

 

Doença recorrente e metastática

Pacientes com doença recorrente ou metastática são tratados de maneira paliativa.65 A cirurgia curativa e a radioterapia raramente são adotadas. Dessa forma, a quimioterapia é considerada o padrão de tratamento para este grupo de pacientes. As taxas de resposta geral aos atuais regimes de combinação-quimioterapia, como cisplatina e fluorouracila, cisplatina e paclitaxel, e cisplatina e docetaxel, são de aproximadamente 30a 40%.66,67 Além disso, a qualidade de vida é melhorada no caso dos pacientes submetidos à quimioterapia. Entretanto, a taxa de sobrevida geral continua baixa, com a média do tempo de sobrevida por volta dos 6 meses e uma taxa de sobrevida de 1 ano inferior a 30%.68 Como a toxicidade geralmente é maior com a quimioterapia combinada, esta opção deve ser restringida aos pacientes que apresentem status satisfatório de desempenho, que provavelmente serão mais tolerantes à toxicidade adicional.69 Vários agentes-alvo combinados à quimioterapia estão senso investigados em triagens clínicas. O uso combinado do cetuximabe à quimioterapia com platina-fluorouracila melhora a sobrevida, se comparado ao uso isolado da quimioterapia com platina acrescida de fluorouracila, podendo ser utilizado como tratamento de primeira linha para pacientes com CCE de cabeça e pescoço recorrente ou metastático. A média da sobrevida geral aumentou de 7,4 meses, observada no grupo tratado apenas com quimioterapia, para 10,1 meses, no grupo tratado com quimioterapia mais cetuximabe.70 Contudo, o cetuximabe apresenta um perfil característico de efeitos colaterais, incluindo erupções acneiformes e reações infusionais.

 

Tumores de glândulas salivares

Os tumores de glândulas salivares surgem de qualquer uma das 3 glândulas salivares principais ou a partir das glândulas salivares menores que revestem a mucosa do trato aerodigestivo superior. Histologicamente, representam tumores bastante heterogêneos, incluindo cânceres mucoepidermoides, adenoma pleiomórfico e carcinomas císticos adenoides, que são os tipos tumorais específicos mais frequentes. Em um estudo conduzido ao longo de 35 anos, envolvendo 2.807 pacientes com tumores de glândulas salivares, 54% dos pacientes apresentavam tumores benignos, dos quais a maioria eram adenomas pleiomórficos.71 As manifestações clínicas dos tumores de glândulas salivares e as considerações diagnósticas são determinadas em parte pela localização do tumor. Tumores de parótida e tumores de glândula submandibular geralmente ocorrem como massas solitárias e assintomáticas. Os tumores de glândulas salivares menores que surgem na cavidade oral frequentemente ocorrem como uma massa submucosa indolor no palato, nos lábios ou na mucosa bucal. A biópsia por aspiração com agulha fina pode ser utilizada para distinguir massas de parótida não neoplásicas de massas malignas. Sua acurácia é variável, dependendo da habilidade do clínico. Quando a avaliação é feita por profissional experiente, a obtenção de um diagnóstico citológico acurado se aproxima de 100%.72

O tratamento de tumores de glândula salivar é predominantemente cirúrgico, levando à correta definição da localização e do estágio tumoral regional. A cirurgia combinada à radioterapia, como adjuvante ou pós-operatória, parece aumentar a sobrevida.73,74 A radioterapia de nêutrons, neste cenário, não apresentou nenhum benefício evidente. A quimioterapia é reservada para pacientes com doença recorrente ou metastática, sendo que a atividade dos diversos agentes quimioterápicos é limitada.

 

Os autores não possuem relações comerciais com os fabricantes dos produtos ou serviços abordados no presente capítulo.

 

Referências

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Agradecimentos

Figura 1. Tom Moore.

Figura 2. Seward Hung.

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