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Doenças do metabolismo do cálcio e doença óssea metabólica – Carolyn Becker

Última revisão: 07/05/2013

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Carolyn Becker, MD

Associate Professor, Division of Endocrinology, Diabetes and Hypertension, Brigham and Women's Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA

 

 

Artigo original: Becker C. Diseases of calcium metabolism and metabolic bone disease. ACP Medicine. 2008;1-18.

[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2011 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

Agradecimentos: Figura 1 – Seward Hung.

A autora gostaria de agradecer a Silvio E. Inzucchi, MD, suas contribuições à versão anterior deste capítulo, que serviu parcialmente de base para esta versão atualizada.

Tradução: Soraya Imon de Oliveira

Revisão técnica: Dr. Euclides Furtado de Albuquerque Cavalcanti

 

 

Metabolismo do cálcio

         A regulação precisa dos estoques corporais de cálcio e da concentração de cálcio junto aos compartimentos extra e intracelular é definitivamente importante pelos seguintes motivos: o cálcio é o principal componente mineral do esqueleto; exerce papéis fundamentais na transmissão neurológica, contração muscular e coagulação sanguínea; e atua como sinal intracelular ubíquo. Uma faixa de concentração sérica de cálcio típica laboratorial vai de 8,8 a 10,5 mg/dL, e 50 a 60% do cálcio presente no sangue encontra-se ligado a proteínas plasmáticas ou complexado ao citrato e fosfato. O cálcio ionizado (livre) restante controla as ações fisiológicas. O corpo regula não só as concentrações de cálcio ionizado como também a entrada e saída de cálcio de seu principal sítio de armazenamento – os ossos – por meio da atividade do paratormônio (PTH) e da 1,25-di-hidroxivitamina D3 (1,25-(OH)2-D3) [Figura 1]. O PTH, secretado pelas glândulas paratireoides, consiste em um peptídeo composto por 84 aminoácidos, cuja meia-vida plasmática é bastante curta (2 a 4 minutos). O colecalciferol (vitamina D3) é gerado na pele, mediante exposição à luz ultravioleta, além de ser fornecido pela dieta (principalmente derivados de leite líquidos enriquecidos). No fígado, a vitamina D3 é hidroxilada em 25-(OH)D3 que, por sua vez, é hidroxilado nos rins em 1,25-(OH)2-D3 (calcitriol), cuja potência é notavelmente maior. De forma conjunta, este sistema atua no trato gastrintestinal (GI), ossos e rins, além de manter o controle rígido das concentrações de cálcio ionizado circulante (variação < 0,1 mg/dL), apesar das variações significativas do suprimento de cálcio.

 

 

 

Figura 1. As concentrações circulantes de cálcio ionizado são mantidas sob controle extremamente rígido pelo paratormônio (PTH) e pelo eixo da vitamina D. A absorção do cálcio da dieta pelo trato gastrintestinal (GI), redução da excreção de cálcio pelos rins e liberação do cálcio armazenado a partir dos ossos servem como fontes de cálcio circulante. As diminuições dos níveis de cálcio circulante deflagram a liberação de PTH, que promove liberação de cálcio no espaço extracelular ao aumentar a reabsorção óssea. A liberação de PTH também causa aumento da reabsorção de cálcio junto ao néfron distal, resultando na diminuição da perda de cálcio pela urina. O PTH também aumenta a produção renal de 1,25-di-hidroxivitamina D, que secundariamente aumenta a absorção de cálcio no intestino.

 

         Sob condições normais, mesmo com as faixas de consumo de cálcio dietético podendo variar de 400 a 2.000 mg/dia, a absorção líquida de cálcio a partir do trato GI atinge uma média de 150 a 200 mg/dia. Na condição de estabilidade, esta absorção equivale à quantidade de cálcio excretada pelos rins. O remodelamento ósseo em curso resulta no consumo e liberação de cerca de 500 mg/dia de cálcio. Por meio da regulação hormonal, é possível explorar este reservatório de cálcio para manter os níveis de cálcio extracelular dentro de uma faixa estreita, mesmo com o aumento das necessidades fisiológicas ou a diminuição da ingesta, como ocorre na restrição do fornecimento de cálcio dietético ou no comprometimento da absorção intestinal de cálcio.

         As alterações da concentração de cálcio ionizado extracelular são registradas pelas células paratireóideas, por meio dos receptores  de superfície celular sensíveis ao cálcio (CaSR).1 A interação dos íons de cálcio com o domínio extracelular do CaSR deflagra uma série de eventos de sinalização intracelular que, por fim, governam a secreção do PTH. Quando as concentrações circulantes de cálcio caem, a secreção do PTH aumenta, e vice-versa.

         O PTH intensifica a reabsorção óssea e a reabsorção de cálcio junto ao néfron distal – no 1º caso, promovendo a liberação de cálcio dentro do espaço extracelular, e no 2º, diminuindo as perdas urinárias de cálcio. O PTH também aumenta a produção renal de calcitriol, que, por sua vez, aumenta a absorção fracionada de cálcio no intestino. Se a ingesta de cálcio aumentar a ponto de exceder as necessidades corporais, a secreção de PTH diminui, levando à diminuição da produção de calcitriol e à redução da absorção de cálcio pelo intestino. Se o cálcio for absorvido em excesso em relação às necessidades, será prontamente excretado. Assim, a concentração de cálcio ionizado circulante é estreitamente vigiada, ainda que eventualmente à custa das reservas esqueléticas de cálcio. As perturbações do PTH, ação da vitamina D ou ambas manifestam-se mais frequentemente pela alteração da concentração sérica de cálcio ou de fosfato e por uma renovação óssea anormal. Em alguns casos, a densidade mineral óssea (DMO) diminui.

 

Quantificação do cálcio

         O diagnóstico de um distúrbio envolvendo o cálcio depende primeiramente da determinação acurada dos níveis de cálcio sérico ou cálcio ionizado, ou de ambos. As quantificações séricas geralmente são realizadas por espectrofotometria ou espectrofotometria de absorção atômica, que fornece medidas mais acuradas. Leituras falsas podem ser promovidas pela estase produzida por torniquetes (isto é, se o torniquete for mantido por tempo muito prolongado antes da coleta de sangue), que pode elevar os valores de cálcio sérico em até 1 mg/dL. A diluição do sangue pela retirada de amostras a partir de cateteres endovenosos internos constitui um erro comum, que acarreta leituras de cálcio falsamente baixas. As medidas do cálcio ionizado devem ser consideradas corretas somente quando realizadas utilizando-se amostras coletadas sob condições anaeróbicas (isto é, com uma seringa para gasometria), mantidas no gelo e analisadas imediatamente.

 

Hipercalcemia

         A hipercalcemia é uma anormalidade metabólica comum. Os sinais e sintomas de hipercalcemia variam de modo bastante significativo entre diferentes pacientes, estando correlacionados com o grau de elevação e a taxa de alteração dos níveis de cálcio. A avaliação diagnóstica da hipercalcemia é direta [Figura 2].2 A etiologia da hipercalcemia geralmente é descoberta após a obtenção de uma história abrangente, exame físico, avaliação laboratorial direcionada e, às vezes, exames de diagnóstico por imagem.3

 

 

 

Figura 2. Avaliação e tratamento da hipercalcemia.

1,25-(OH)2-D3 = 1,25-di-hidroxivitamina D3; DEXA = absorciometria com raios X de dupla energia (densitometria óssea); HHF = hipercalcemia hipocalciúrica familiar; HOL = hipercalcemia osteolítica local; NEM = neoplasia endócrina múltipla; PTH = paratormônio; PTHrP = proteína relacionada ao paratormônio. 

 

Manifestações clínicas

         A maioria dos pacientes com hipercalcemia leve (níveis séricos de cálcio < 11 mg/dL) é assintomática, embora alguns possam apresentar fadiga leve, alterações vagas da função cognitiva, depressão ou poliúria e polidipsia (decorrente da diminuição da capacidade de concentrar a urina, causada pelos níveis de cálcio elevados). Aqueles com hipercalcemia moderada (níveis séricos de cálcio de 11 a 14 mg/dL) são mais propensos a serem sintomáticos. A probabilidade de haver manifestações clássicas de hipercalcemia aumenta de modo agudo quando os níveis de cálcio sobem para 12 a 14 mg/dL. Estes sintomas incluem anorexia, náusea, vômitos, dor abdominal, constipação, enfraquecimento muscular e alteração da condição mental. A hipercalcemia severa (isto é, níveis séricos de cálcio > 14 mg/dL) pode causar letargia progressiva, desorientação e até coma.

         Além do grau de elevação, a velocidade do aumento dos níveis séricos de cálcio pode influenciar o quadro clínico. Os pacientes com hipercalcemia crônica podem atuar e se sentir razoavelmente bem apresentando níveis séricos de cálcio de até 15 a 16 mg/dL. Em contraste, os pacientes cujos níveis de cálcio sobem de forma abrupta frequentemente manifestam sintomas diante de elevações de cálcio menores. Pacientes idosos ou debilitados também são mais propensos a serem sintomáticos.

 

História e exame físico

         A história e o exame físico são direcionados para a revelação dos sinais ou sintomas de hipercalcemia, bem como dos sinais das causas mais comuns desta condição: hiperparatireoidismo, malignidade, doenças granulomatosas e certas endocrinopatias. As evidências de qualquer condição relacionada, como osteoporose ou cálculos no trato urinário, também devem ser investigadas. O registro médico deve ser revisto, a fim de determinar a duração da hipercalcemia. A causa mais comum de hipercalcemia, o hiperparatireoidismo primário, manifesta-se como uma progressiva elevação estável ou gradual dos níveis séricos de cálcio que se estende ao longo de vários anos. Em contraste, a malignidade tipicamente causa uma elevação mais aguda dos níveis séricos de cálcio. Todas as medicações recentes, alimentos e suplementos nutricionais devem ser completamente revistos como possíveis responsáveis. Uma história familiar detalhada deve ser obtida para identificar os distúrbios do metabolismo do cálcio, cálculos renais, fraturas por fragilidade e endocrinopatias correlatas, tais como as doenças da hipófise, adrenal, tireoide ou pâncreas endócrino.

         Além dos déficits do estado mental e dos sinais de desidratação, os pacientes com hipercalcemia geralmente apresentam achados de exame físico normais, em especial quando os níveis de cálcio apresentam uma elevação branda a moderada. Raramente, a hipercalcemia severa e prolongada resulta em uma visível deposição de cálcio horizontal junto à córnea – uma condição conhecida como ceratopatia em faixa. Outros sinais e sintomas dependem da etiologia da elevação [Tabela 1]. Os pacientes com hiperparatireoidismo classicamente apresentam osteopenia, dor óssea ou nefrolitíase. Atualmente, porém, a maioria dos casos de hiperparatireoidismo primário é descoberta de maneira incidental, durante os exames de bioquímica sanguínea de rotina, antes de o paciente se tornar sintomático. Os pacientes cujo hiperparatireoidismo está associado a síndromes de neoplasia endócrina múltipla (NEM) podem apresentar manifestações específicas de outras condições que integram estas síndromes. Os pacientes com sarcoidose podem apresentar febre, linfadenopatia, erupções cutâneas ou sintomas pulmonares. A hipercalcemia da malignidade desenvolve-se apenas diante da existência de uma carga tumoral significativa. Em consequência, a maioria destes pacientes apresenta um diagnóstico de câncer estabelecido e aspectos clínicos associados ao tipo tumoral específico, bem como à extensão da doença.

 

Tabela 1. Diagnóstico diferencial da hipercalcemia

Hipercalcemia PTH-mediada

Hiperparatireoidismo primário

Adenoma de paratireoide

Hiperplasia de paratireoide

Carcinoma de paratireoide

Hiperparatireoidismo terciário

Lítio

Hipercalcemia independente de PTH

Hipercalcemia humoral da malignidade

Proteína relacionada ao PTH

Carcinoma de células escamosas do pulmão

Carcinoma de orofaringe, nasofaringe, laringe e esôfago

Carcinoma cervical

Carcinoma de ovário

Carcinoma de células renais

Carcinoma de células de transição da bexiga

Feocromocitoma

Neoplasia de células de ilhota do pâncreas

Linfoma de célula T

Outros

Mediada por 1,25-(OH)2-D3

Linfoma de célula B

Hipercalcemia osteolítica local

Mieloma múltiplo

Carcinoma de mama

Linfoma

Outros

Medicações/suplementos

Vitamina D

Vitamina A

Tiazídicos

Antiácidos com cálcio (síndrome do leite-álcali)

Doença granulomatosa

Sarcoidose

Tuberculose

Histoplasmose

Hanseníase

Outras condições

Níveis plasmáticos de proteína aumentados (hipercalcemia factícia)

Insuficiência renal aguda

Tireotoxicose

Insuficiência adrenal

Imobilização

Hipocalcemia hipocalciúrica familiar (hipercalcemia familiar benigna)

1,25-(OH)2-D3 = 1,25-di-hidroxivitamina D3; PTH = paratormônio.

 

Exames laboratoriais

         A 1ª etapa da avaliação laboratorial é a exclusão da possibilidade de hipercalcemia factícia, que pode resultar do aumento das concentrações circulantes de proteínas plasmáticas. Cerca de 50 a 60% do cálcio circulante está ligado a estas proteínas. Por isso, a elevação da concentração destas proteínas (como ocorre na infecção pelo HIV, hepatite viral crônica e mieloma múltiplo) resulta em uma elevação proporcional da concentração de cálcio total. A concentração de cálcio ionizado, todavia, permanece normal. Para fazer os devidos ajustes em relação às elevações da concentração de proteínas plasmáticas, os níveis séricos de cálcio devem ser reduzidos em 0,8 mg/dL para cada 1 g/dL de albumina (ou proteína) acima da faixa normal. Quando realizada corretamente, a quantificação do cálcio ionizado é mais acurada do que a de cálcio total ajustado. Como a insuficiência renal aguda ocasionalmente pode levar ao desenvolvimento de hipercalcemia, a função renal também deve ser avaliada.

         Uma vez confirmada a hipercalcemia, a próxima etapa consiste em medir a concentração sérica de PTH. Este teste é o mais importante para a determinação da causa da hipercalcemia.3 Vários ensaios para quantificação de PTH são comercializados. O mais comumente utilizado é o ensaio imunoquimioluminométrico de 2 sítios (ICMA – em inglês, immunochemiluminometric assay, também conhecido como PTH intacto). Os ensaios mais antigos não eram capazes de distinguir o PTH de extensão integral e os fragmentos moleculares inativos que circulam em concentrações significativas. O ICMA mede apenas os níveis de moléculas de PTH intacto e, portanto, é o teste preferido na maioria dos casos, especialmente para pacientes com níveis séricos de creatinina elevados.

         Outros testes úteis incluem a quantificação da creatinina sérica e o painel de eletrólitos. A medida dos níveis de fósforo inorgânico pode ser útil: níveis baixos de fósforo são detectados com frequência no hiperparatireoidismo primário, enquanto níveis altos de fósforo no contexto da hipercalcemia podem ocorrer diante da intoxicação com vitamina D. A creatinina sérica pode estar aumentada em pacientes com nefrocalcinose secundária à hipercalcemia prolongada. Os níveis de fosfatase alcalina podem estar elevados em pacientes com condições hipercalcêmicas envolvendo uma renovação óssea aumentada. Os pacientes com hipercalcemia causada por malignidade podem apresentar achados bioquímicos ou hematológicos consistentes com o sítio e o grau de disseminação da neoplasia. A maioria das causas de hipercalcemia também é acompanhada de hipercalciúria (excreção de cálcio urinária de 24 horas > 4 mg/kg/dia), que pode levar ao desenvolvimento de nefrocalcinose ou formação de cálculos renais. Um produto (cálcio sérico) X (fósforo sérico) maior que 70 sugere que o paciente apresenta risco desenvolver calcifilaxia, além de apontar que os esforços para abaixar os níveis séricos de fosfato (p. ex., utilizando quelantes de fosfato) devem acompanhar as intervenções destinadas à redução dos níveis séricos de cálcio.

         A solicitação de outros exames diagnósticos pode ser ditada pelas circunstâncias clínicas. As anormalidades eletrocardiográficas associadas à hipercalcemia severa incluem o encurtamento do intervalo QTc e, em raros casos, bloqueios atrioventriculares. Além disso, muitas condições hipercalcêmicas causam diminuição da DMO, que pode ser notada em radiografias simples e é melhor quantificada por meio da medida da densidade óssea (ver adiante). Os exames de diagnóstico por imagem podem identificar cálculos renais ou nefrocalcinose. Os achados radiográficos ósseos específicos são escassos, e, no hiperparatireoidismo primário, as anormalidades ósseas específicas atualmente são raras, graças à detecção precoce da hipercalcemia.

 

Diagnóstico diferencial

         Os resultados da quantificação de PTH indicam se a hipercalcemia é mediada por este hormônio e, assim, fornecem uma ampla identificação da causa da condição [Tabela 1]. Quando os níveis de PTH estão altos ou, em alguns casos, inapropriadamente normais, a hipercalcemia é PTH-mediada e com frequência referida como hiperparatireoidismo. Quando os níveis de PTH estão suprimidos, a hipercalcemia é dita não PTH-mediada ou PTH-independente. Esta distinção, por sua vez, orienta a avaliação subsequente do paciente.

 

Hiperparatireoidismo (hipercalcemia PTH-mediada)

Classificação

         Hiperparatireoidismo primário. Trata-se da causa mais comum de hipercalcemia em pacientes ambulatoriais. Segundo as estimativas atuais, a incidência anual do hiperparatireoidismo primário é de aproximadamente 4 em cada 100.000 indivíduos. Esta incidência atinge o pico na 5ª ou 6ª décadas da vida, com uma proporção mulheres:homens igual a 3:2.4 A manifestação clínica mais comum consiste na hipercalcemia leve assintomática. Em termos de patologia, um adenoma de paratireoide solitário é encontrado em 80 a 85% dos casos; uma hiperplasia envolvendo múltiplas glândulas está presente em 15 a 20% dos pacientes; e o carcinoma de paratireoide desenvolve-se em menos de 1% dos pacientes. Ocasionalmente, são encontrados adenomas duplos. Os pacientes com NEM de tipo I (NEM I) ou NEM II costumam apresentar hiperplasia de paratireoide com envolvimento de todas as glândulas paratireoides, em vez de adenomas.5

         A terapia à base de lítio pode mudar o ponto de ajuste do CaSR, de tal modo que uma concentração maior de cálcio sérico passa a ser necessária para causar inibição da secreção de PTH. Isto pode levar ao desenvolvimento de anormalidades bioquímicas (p. ex., altos níveis de cálcio e níveis de PTH normais-altos a elevados) que mimetizam o hiperparatireoidismo primário. Em muitos casos, os pacientes tratados com lítio apresentam uma excreção urinária de cálcio bastante reduzida.

 

         Hiperparatireoidismo secundário. As condições que tendem a diminuir os níveis séricos de cálcio aumentam a secreção de PTH como ação corretiva. Este aumento da secreção de PTH é denominado hiperparatireoidismo secundário. Com a elevação do PTH circulante, os níveis séricos de cálcio podem voltar ao normal ou permanecerem baixos. As causas comuns de hiperparatireoidismo secundário incluem a hiperfosfatemia decorrente de insuficiência renal crônica, deficiência de vitamina D, má absorção intestinal, perdas renais de cálcio e inadequação dietética severa. A correção da anormalidade de cálcio subjacente resulta na normalização da concentração sérica de PTH.

 

         Hipercalcemia hipocalciúrica familiar (HHF). Também referida como hipercalcemia familiar benigna, a hipercalcemia hipocalciúrica familiar (HHF) é uma rara condição hereditária causada por diversas mutações inativadoras no gene do CaSR. Resulta no aumento inadequado da secreção de PTH e em um ponto de ajuste mais alto para a concentração de cálcio ionizado extracelular. Os pacientes com HHF apresentam hipercalcemia assintomática crônica associada a uma excreção urinária de cálcio relativamente deprimida. Trata-se de uma condição geralmente benigna, que dispensa tratamento.

 

         Hiperparatireoidismo terciário. Em alguns pacientes com hiperparatireoidismo secundário prolongado, há desenvolvimento de hiperplasia ou neoplasia nas glândulas paratireoides. Estas glândulas, então, deixam de responder adequadamente ao cálcio sérico e, em vez disto, passam a produzir PTH em excesso em todas as situações, levando ao desenvolvimento de hipercalcemia crônica. Esta anormalidade é observada com mais frequência em pacientes com doença renal crônica. Geralmente, mais de uma glândula paratireoide é afetada.

 

Diagnóstico

         Manifestações clínicas. As manifestações clínicas do hiperparatireoidismo dependem, em parte, da severidade da hipercalcemia. Quando o hiperparatireoidismo foi descrito pela 1ª vez, há mais de 50 anos, a maioria dos pacientes apresentava as complicações em estágio avançado de uma hipercalcemia severa prolongada, tais como anormalidades ósseas (osteíte fibrosa cística)6 ou renais (nefrocalcinose, insuficiência renal). Desde a introdução dos analisadores multicanais automáticos para determinações bioquímicas séricas, há mais de 30 anos, o hiperparatireoidismo com frequência é diagnosticado pelos exames de sangue de rotina, antes do desenvolvimento dos sintomas. Esta condição também pode ser descoberta durante a avaliação da osteoporose ou na avaliação da doença por cálculos renais.

         Quando sintomáticos, os pacientes com hiperparatireoidismo apresentam as manifestações clínicas da hipercalcemia (ver anteriormente).

 

         Exame físico. Em geral, os tumores da paratireoide são pequenos demais para serem palpáveis. De fato, um tumor de paratireoide palpável deve ser suspeito de malignidade até que se prove o contrário. As evidências das consequências da hipercalcemia e do hiperparatireoidismo podem estar presentes, como a ceratopatia em faixa, osteoporose (cifose) ou a nefrolitíase (sensibilidade no ângulo costovertebral). A ausência destes achados no exame físico não nega a necessidade de realização de exames adicionais de diagnóstico por imagem ou laboratoriais.

 

         Exames laboratoriais. Atualmente, a maioria dos pacientes com hiperparatireoidismo apresenta concentrações séricas de cálcio abaixo de 12 mg/dL (a menos que haja uma contração de volume coexistente), podendo apresentar hipofosfatemia leve a moderada e acidose metabólica sem aumento no anion-gap (decorrente da acidose tubular renal). A excreção urinária de cálcio frequentemente está aumentada. Nestes pacientes, a redução da excreção fracionada de cálcio por ação do PTH é sobrepujada pela alta carga filtrada de cálcio. Isto pode resultar no desenvolvimento de nefrocalcinose ou nefrolitíase.

         Os cálculos renais encontrados em pacientes com hiperparatireoidismo costumam ser compostos por oxalato de cálcio e tendem a se formar bilateralmente, em especial quando a excreção urinária de cálcio é elevada. Em raros casos, há desenvolvimento de nefrocalcinose e azotemia, geralmente em pacientes com hipercalcemia mais severa e protraída, sobretudo com a sobreposição de uma desidratação ou outro insulto renal. Como o PTH aumenta a atividade de osteoclastos e osteoblastos, ocorrem aumentos das concentrações sérica e urinária de marcadores bioquímicos de renovação óssea, entre os quais a fosfatase alcalina óssea.

         A elevação dos níveis séricos de cálcio e da concentração de PTH (na ausência de baixa excreção urinária de cálcio) sustenta o diagnóstico de hiperparatireoidismo primário. Os níveis de PTH geralmente apresentam aumento inferior ao equivalente a 5 vezes o limite normal máximo. Em certos casos brandos, os níveis de cálcio estão apenas levemente aumentados, enquanto os níveis de PTH apresentam elevação mínima ou estão inapropriadamente normais. Raramente, os pacientes com hiperparatireoidismo primário apresentam níveis séricos de cálcio que estão apenas dentro da faixa normal alta. De fato, a maioria destes pacientes apresenta valores séricos de cálcio ionizado elevados e, portanto, não é verdadeiramente normocalcêmica. Pode ser extremamente desafiador estabelecer o diagnóstico destes pacientes.

         Quando os níveis de PTH estão normais ou levemente aumentados e os níveis de cálcio urinário de 24 horas são baixos, é preciso considerar a possibilidade de HHF.7 O débito urinário relativamente baixo observado na HHF pode ajudar a distinguir esta condição de um caso de hiperparatireoidismo primário, embora a baixa excreção urinária de cálcio também possa ser observada no hiperparatireoidismo.

         A possibilidade de HHF é levantada diante da existência de uma forte história familiar de hipercalcemia assintomática, estável e branda, especialmente em parentes com menos de 40 anos de idade; quando os familiares do paciente tiverem sido submetidos a uma paratireoidectomia sem sucesso; ou quando o débito urinário de cálcio do paciente estiver inesperadamente baixo. Diante da suspeita deste diagnóstico, torna-se necessário realizar avaliações adicionais, como o rastreamento dos familiares do paciente. Contudo, hoje não há uma ampla disponibilização de testes genéticos específicos por parte dos laboratórios comerciais. Em alguns casos, a HHF não pode ser distinguida com segurança do hiperparatireoidismo primário. Entretanto, para a maioria dos pacientes, o tratamento espectante é seguro e evita a realização de explorações desnecessárias da paratireoide.

         Uma vez garantido o diagnóstico de hiperparatireoidismo primário, geralmente se torna evidente se o paciente é candidato à paratireoidectomia. Se o paciente não atender aos requisitos cirúrgicos, baseados na idade, função renal, excreção urinária de cálcio, história de fraturas ou cálculos renais ou nefrocalcinose, então pode ser útil obter a medida da densidade óssea por varredura de absorciometria com raios X de dupla energia (DEXA). Além das medidas-padrão da lateral esquerda do quadril e da espinha lombar, a avaliação ao nível do rádio distal pode ser particularmente útil, pois o hiperparatireoidismo pode afetar este sítio predominantemente cortical com mais frequência do que outras localizações com percentuais de osso trabecular maiores.6

         Outros exames diagnósticos geralmente são desnecessários. É preciso considerar também a possibilidade de ocorrência de uma das síndromes NEM, em particular se o paciente for jovem ou apresentar história pessoal ou familiar de uma endocrinopatia correlata.5 Esta informação será útil para o cirurgião, porque é comum o paciente com hiperparatireoidismo primário no contexto de uma síndrome NEM apresentar hiperplasia multiglandular de paratireoide, e, nestes casos, um procedimento cirúrgico além de uma única paratireoidectomia deve ser planejado. Antes de o paciente ser operado, se houver suspeita de NEM II, deve-se considerar a possibilidade de câncer de tireoide medular, e a possibilidade de feocromocitoma deve ser excluída.

 

Tratamento

         Grande parte das antigas controvérsias, quanto à necessidade de intervenção cirúrgica para pacientes com hiperparatireoidismo, já foram esclarecidas. Os indivíduos sem sintomas ou que não apresentam complicações nitidamente relacionadas ao hiperparatireoidismo podem ser seguidos com segurança por longos períodos. O tratamento do paciente com hiperparatireoidismo deve considerar o grau de hipercalcemia, a presença de sintomas e a severidade de qualquer dano em órgão-alvo.8 De modo compreensível, há um amplo consenso de que os pacientes com sintomas nitidamente atribuíveis à hipercalcemia devem ser submetidos à cirurgia.

         As diretrizes para intervenção cirúrgica em casos de pacientes com hiperparatireoidismo primário foram desenvolvidas em um workshop do National Institutes of Health realizado em 2002.9 As indicações para intervenção cirúrgica são listadas adiante. Desde a publicação dessas diretrizes, o uso da taxa de filtração glomerular estimada, calculada pela equação Modification of Diet in Renal Disease (“Modificação da dieta na doença renal”), ganhou popularidade e pode ser um substituto razoável da depuração de creatinina na avaliação inicial e no seguimento a longo prazo dos pacientes.

 

1.    Sintomas ósseos, renais, GI ou neuromusculares significativos, típicos do hiperparatireoidismo primário.

2.    Elevação dos níveis séricos de cálcio em 1 mg/dL ou mais acima da faixa normal (isto é, para = 11,5 mg/dL na maioria dos laboratórios).

3.    Elevação marcante da excreção de cálcio urinária de 24 horas (p. ex., > 400 mg).

4.    Diminuição da depuração de creatinina (isto é, reduzida em = 30% em comparação aos indivíduos normais da mesma faixa etária).

5.    Redução significativa da densidade óssea (isto é, > 2,5 desvios padrões [DP] abaixo do pico de massa óssea [escore T < -2,5 ao nível da espinha lombar, fêmur proximal ou rádio distal]).

6.    Não é possível ou é indesejável realizar um seguimento consistente, devido à coexistência de condições médicas.

7.    Idade inferior a 50 anos.

 

         Os pacientes com hipercalcemia leve e assintomáticos verdadeiros podem ser clinicamente seguidos quanto ao desenvolvimento subsequente de indicações cirúrgicas. É provável que a maioria permaneça assintomática e dispense intervenções.9

 

         Localização pré-operatória. O uso de exames de imagem para localização de adenomas de paratireoide tornou-se mais amplo, em particular, à medida que mais centros começaram a oferecer cirurgias minimamente invasivas com ensaios de PTH intraoperatórios (ver adiante).10,11 Na maioria dos casos de adenoma envolvendo uma única glândula, o conhecimento preciso da localização do adenoma pode diminuir o tempo de cirurgia ao permitir que o cirurgião direcione a atenção para a área suspeita. No entanto, é importante lembrar que, em boas mãos, a paratireoidectomia para hiperparatireoidismo primário está associada a uma taxa de cura na faixa de 90 a 95%, mesmo sem contar com os exames de localização. Deste modo, é improvável que venha a ser demonstrado que a localização pré-operatória melhora os resultados cirúrgicos gerais. Os exames de localização são obrigatórios antes da realização da paratireoidectomia minimamente invasiva, no contexto de uma 2ª exploração cervical para hiperparatireoidismo persistente ou recorrente, ou caso uma cirurgia de tireoide tenha sido previamente realizada. O exame de localização de escolha é a cintilografia com tecnécio-99m-sestamibi.12,13 Este exame frequentemente é seguido da realização de um sonograma cervical da região que apresenta atividade cintilográfica, com o intuito de confirmar a localização de uma glândula paratireoide aumentada. Um benefício adicional proporcionado pela ultrassonografia durante a fase de avaliação consiste em criar uma oportunidade de abordagem de quaisquer anormalidades de tireoide coexistentes.

 

         Tratamento cirúrgico. O procedimento cirúrgico requerido em casos de pacientes com hiperparatireoidismo resultante de um adenoma de paratireoide solitário consiste na ressecção da glândula afetada. Se os ensaios de PTH realizados durante o intraoperatório mostrarem uma queda dos níveis de PTH superior a 50% decorridos alguns minutos da ressecção, não será necessário realizar nenhuma exploração cervical adicional. A quantificação intraoperatória dos níveis de PTH é considerada por alguns especialistas uma medida decisiva em casos de adenoma de paratireoide ectópico (que não seria facilmente encontrado durante uma exploração cervical de rotina) e também nas reoperações. Quando um ensaio de PTH intraoperatório não é utilizado, as outras 3 glândulas devem ser diretamente inspecionadas para garantir que um 2º adenoma ou uma hiperplasia generalizada não estejam presentes.14 Caso se descubra um 2º adenoma ou hiperplasia generalizada, este também deverá ser extirpado. Se uma hiperplasia for descoberta, o cirurgião deve realizar uma paratireoidectomia subtotal: a remoção de cerca de 3 a 3 +1/2 glândulas. Em alguns centros, este procedimento é seguido do autotransplante no antebraço do tecido de paratireoide remanescente, que pode simplificar a exploração cirúrgica de seguimento no evento de uma hipercalcemia recorrente. O tecido de paratireoide adicional pode ser congelado para uso futuro, caso haja necessidade. O autotransplante de paratireoide é um tratamento controverso, porque alguns pacientes apresentam recrescimento agressivo do tecido da paratireoide junto à musculatura do antebraço. Esta pode ser uma situação desafiadora e desfigurante a ser corrigida mediante cirurgia.

         Em alguns centros, a conhecida paratireoidectomia minimamente invasiva está sendo oferecida aliada à quantificação intraoperatória do PTH.11 Esta abordagem é mais conveniente para um bom candidato cirúrgico, cuja história e exames de diagnóstico por imagem pré-operatórios tenham sugerido a existência de um único adenoma (que, de fato, é a situação mais comum em casos de hiperparatireoidismo primário). Tendo em mãos as informações fornecidas pela cintigrafia e pela ultrassonografia, torna-se possível extirpar a glândula adoecida por meio de uma incisão menor, unilateral, realizada sob bloqueio nervoso local, no contexto ambulatorial. O sucesso do procedimento é dado pela queda dos níveis de PTH durante o intraoperatório. Esta abordagem geralmente proporciona um resultado estético melhor, tempo de recuperação mais rápido e menor incidência de hipocalcemia pós-operatória. A cirurgia minimamente invasiva pode não ser apropriada para candidatos subótimos à cirurgia, pacientes com doença multiglandular e casos reoperatórios. Entretanto, é bastante provável que a maioria das paratireoidectomias seja realizada deste modo, no futuro.

         Em alguns casos, o hiperparatireoidismo persiste após a intervenção operatória, em geral devido à falha em identificar a glândula responsável, às vezes por causa de uma hiperplasia multiglandular não diagnosticada e, em raros casos, em decorrência de um carcinoma de paratireoide não diagnosticado.15-17 O tecido cicatricial e a localização por vezes inesperada do tecido de paratireoide patológico fazem que as cirurgias secundárias sejam notoriamente mais desafiadoras e propensas a complicações. Em consequência, os exames de imagem pré-operatórios tornam-se inestimáveis em casos de pacientes submetidos a cirurgias repetidas para tratamento de hiperparatireoidismo persistente. Os exames de cateterismo com amostragem venosa também podem ser úteis em alguns casos difíceis. A identidade das glândulas paratireoides putativas pode ser confirmada pelo exame de material aspirado com agulha fina aliado ao ensaio de PTH em tempo real.

 

         Tratamento não cirúrgico. Embora ainda não exista nenhuma terapia médica amplamente reconhecida para casos de hiperparatireoidismo primário, os pacientes que não atendem aos critérios para intervenção cirúrgica ou recusam o tratamento cirúrgico podem ser esperançosamente seguidos. Isto envolve o monitoramento periódico dos níveis de cálcio no soro e na urina, da função renal e da DMO, bem como a avaliação para detecção de nefrocalcinose ou nefrolitíase. A extensão e frequência deste monitoramento deve ser ajustada individualmente à doença e às comorbidades apresentadas pelo paciente [Tabela 2].9 Os fármacos que tendem a aumentar os níveis séricos de cálcio, como os tiazídicos e o lítio, devem ser evitados. A suplementação excessiva com cálcio e vitamina D em geral também deve ser evitada. O cálcio dietético não deve ser restringido, porque esta restrição levaria a um aumento ainda maior dos níveis de PTH e possivelmente teria efeitos detrimentais sobre a massa óssea. A deficiência de vitamina D deve ser identificada e tratada com a instituição de uma suplementação gradativa, pois a deficiência de vitamina D intensificará os efeitos adversos do hiperparatireoidismo sobre os ossos. É preciso manter um bom grau de hidratação o tempo todo, a fim de evitar o desenvolvimento de insuficiência renal e a formação de cálculos renais, especialmente em pacientes com hipercalciúria. Em casos de pacientes com baixa DMO, o uso de bisfosfonato ajudará a retardar a perda óssea. Em casos de pacientes bastante hipercalcêmicos e, todavia, que não podem ou não se submeterão a uma cirurgia, têm sido utilizados agentes calciomiméticos para controlar a hipercalcemia, embora o Food and Drug Administration (FDA) não tenha aprovado seu uso neste contexto em particular. O agente calciomimético cinacalcete, por exemplo, foi aprovado para uso no tratamento do hiperparatireoidismo secundário de pacientes com doença renal crônica sob tratamento com diálise, bem como no tratamento da hipercalcemia de pacientes com câncer de paratireoide. Os agentes calciomiméticos ativam o CaSR e, assim, diminuem a produção de PTH. O alto custo destes agentes e a relativa simplicidade do procedimento cirúrgico da paratireoide tornam improvável o uso amplamente disseminado destes agentes no futuro.18

 

Tabela 2. Recomendações do National Institutes of Health Working Group 2002 sobre os Exames de Seguimento para Pacientes com Hiperparatireoidismo Não Submetidos à Cirurgia

Medida

Frequência

Cálcio sérico

Bianual

Cálcio na urina de 24 horas

Somente na avaliação inicial

Depuração de creatinina*

Somente na avaliação inicial

Creatinina sérica†

Anual

DMO

Anual (espinha lombar, fêmur e antebraço)

Radiografia abdominal (ou ultrassonografia)‡

Somente na avaliação inicial

*Pela equação de Cockroft-Gault. A taxa de filtração glomerular estimada (eTFG) deve ser um substituto razoável.

†Se a creatinina sérica sugerir uma alteração na função renal, recomenda-se determinar a depuração da creatinina. A eTFG deve ser um substituto razoável.

‡A tomografia computadorizada (TC) do abdome sem contraste é um exame mais sensível e pode ser apropriada para casos de pacientes com dor no flanco ou nefrolitíase prévia.  

DMO = densidade mineral óssea.

 

Hipercalcemia independente de paratormônio (PTH)

         O câncer ainda é a causa mais comum de hipercalcemia PTH-independente, persistente e substancial, além de ser responsabilizado com frequência diante da descoberta de níveis agudamente elevados de cálcio em um paciente internado. Outras causas incluem a sarcoidose, alguns distúrbios endócrinos e diversos fármacos e suplementos.

 

Etiologia

         Malignidade. Existem 2 formas de hipercalcemia associada à malignidade: a hipercalcemia da malignidade humoral (HMH) e a hipercalcemia osteolítica local (HOL).

A HMH resulta da elaboração tumoral de um fator circulante que produz efeitos sistêmicos sobre a liberação esquelética de cálcio, manipulação de cálcio renal ou absorção GI de cálcio. Em raros casos, esta condição pode ser causada pela produção desregulada de calcitriol (geralmente por linfomas de células B). Entretanto, o mediador mais bem reconhecido responsável pela HMH é a proteína relacionada ao paratormônio (PTHrP).19 Normalmente, a PTHrP parece atuar como fator parácrino em uma variedade de tecidos (p. ex., ossos, pele, mama, útero e vasos sanguíneos). Esta proteína está envolvida na manipulação do cálcio celular, contração da musculatura lisa, além do crescimento e desenvolvimento. A porção aminoterminal da PTHrP é homóloga àquela do PTH, sendo que ambas compartilham um receptor comum. Ao circular em concentrações suprafisiológicas, a PTHrP induz a maioria dos efeitos metabólicos promovidos pelo PTH, tais como ativação de osteoclastos, diminuição do débito de cálcio renal e aumento da depuração de fosfato renal.

         Os tumores que produzem HMH secretando PTHrP geralmente são carcinomas de células escamosas (p. ex., carcinomas de pulmão, esofágico, laríngeo, orofaríngeo ou cervical).20 Outros tipos de tumor que ocasionalmente produzem PTHrP são o adenocarcinoma de mama e ovário, carcinoma de células renais, carcinoma de células de transição da bexiga, tumores de células insulares do pâncreas, linfoma de células T e feocromocitoma. Todos os tumores que elaboram PTHrP produzem a proteína em quantidades relativamente pequenas. Assim, a síndrome tipicamente se desenvolve em pacientes com amplas cargas tumorais. Também é bastante incomum a HMH ser um aspecto da manifestação de cânceres.

         A HOL ocorre quando o próprio crescimento tumoral junto ao osso provoca a liberação local de cálcio via produção de citocinas que ativam os osteoclastos. Não há produção de um fator sistêmico nestes casos. O tumor classicamente associado a esta síndrome é o mieloma múltiplo, embora outras neoplasias, como o adenocarcinoma de mama e vários linfomas, também possam causar HOL. Os fatores locais produzidos pelas células ósseas podem intensificar ainda mais o crescimento destes tumores. Como resultado, o esqueleto passa a atuar inadvertidamente em parceria com o tumor na promoção da reabsorção óssea progressiva e liberação de cálcio, bem como na evolução adicional do câncer. (Esta é a base do sucesso dos bisfosfonatos no tratamento do mieloma múltiplo.)

 

         Outras causas. A hipercalcemia independente de PTH pode ser causada pela sarcoidose e outras doenças granulomatosas, como a tuberculose, em que os granulomas produzem calcitriol. As condições endócrinas que ocasionalmente podem levar ao desenvolvimento de hipercalcemia incluem o hipertireoidismo (que estimula a renovação óssea) e a doença de Addison (em que a contração do volume diminui a depuração do cálcio). A imobilização pode aumentar os níveis de cálcio, geralmente em indivíduos com renovação óssea ativa, como os adolescentes ou aqueles com hiperparatireoidismo ou doença óssea de Paget não previamente identificados (ver adiante). O uso de fármacos e suplementos dietéticos (p. ex., vitaminas D e A) pode estar associado ao desenvolvimento de hipercalcemia. Atualmente, considera-se que a associação dos tiazídicos à hipercalcemia ocorre quando uma redução tiazídico-induzida da excreção de cálcio revela um hiperparatireoidismo primário previamente não identificado. Embora seja encontrada apenas raramente nos dias atuais, a conhecida síndrome do leite-álcali resulta do consumo prolongado de grandes quantidade de leite e antiácidos. O leite e os antiácidos constituíam o tratamento-padrão das úlceras pépticas na época anterior ao desenvolvimento dos bloqueadores de receptor H2 e dos inibidores da bomba de prótons.

 

Diagnóstico

         Se a concentração sérica de cálcio estiver alta, mas os níveis de PTH estiverem muito baixos, o paciente tem hipercalcemia independente de PTH. Entre as possíveis causas, estão: malignidade, doença granulomatosa crônica, tireotoxicose e intoxicação por vitamina D. Estes casos requerem avaliação laboratorial adicional, sendo que a escolha dos exames depende da situação clínica.

         Na hipercalcemia associada à malignidade, o grau de elevação do cálcio costuma ser moderado ou severo. As evidências de depleção de volume significativa e debilidade generalizada podem dominar o quadro clínico, aliadas à manifestação de outros sintomas relacionados ao câncer. Tipicamente, o diagnóstico de malignidade já está estabelecido. O diagnóstico de hipercalcemia associada à malignidade deve ser suspeitado em casos de pacientes com câncer que apresentam hipercalcemia, cujas concentrações de PTH estejam anormalmente baixas. Para pacientes com tumores associados à HMH, indica-se a quantificação da PTHrP. Existem radioimunoensaios para PTHrP comercialmente disponíveis. Uma elevação da concentração de PTHrP essencialmente confirma o diagnóstico da maioria dos casos de HMH. Em especial, é preciso ter cuidado para garantir que o sangue para as quantificações de PTHrP seja extraído e manipulado de forma correta, a fim de evitar a obtenção de resultados falsamente baixos. Na HMH decorrente de linfomas de célula B, as concentrações plasmáticas circulantes de calcitriol estão aumentadas. Na doença osteolítica local, a PTHrP e o calcitriol permanecem dentro das faixas normais, sendo que há evidências de metástases ósseas.

         Quando os níveis de PTH estão baixos e o paciente não apresenta uma malignidade comprovada, as possibilidades diagnósticas incluem as doenças granulomatosas, outros distúrbios endócrinos, fármacos ou suplementos dietéticos e imobilização. A elevação dos níveis de 25-hidroxivitamina D seria sugestiva de uma ingesta excessiva de vitamina D, enquanto a elevação dos níveis de 1,25-di-hidroxivitamina D pode ocorrer na maioria das doenças granulomatosas. O hipertireoidismo pode causar hipercalcemia e deve ser excluído. Caso a investigação destes diagnósticos se mostre não recompensadora, a possibilidade bastante rara de existência de uma malignidade não identificada pode ser considerada, sobretudo quando a medida dos níveis de PTHrP demonstrar valores aumentados. A realização de exames de imagem adicionais é indicada para estes casos, incluindo a obtenção de uma radiografia torácica ou a realização de uma tomografia computadorizada (TC) do tórax como avaliação inicial. Se os resultados obtidos forem negativos, deve ser considerada a realização de um exame otolaringoscópico abrangente, esofagoscopia ou TC abdominal. Caso estes exames adicionais não sejam reveladores, deve ser considerada a realização de uma avaliação radiográfica ou endoscópica do trato geniturinário.

 

Tratamento

         Um distúrbio não paratireoídeo, muitas vezes uma malignidade, é responsável pela maioria dos casos de hipercalcemia aguda [Tabela 1]. Quando os níveis séricos de cálcio estão substancialmente elevados, o tratamento inclui tentativas de aumento da excreção de cálcio renal e de atenuação simultânea da reabsorção óssea ou da absorção de cálcio intestinal, dependendo de qual seja a fonte primária de cálcio. Como a maioria dos pacientes apresenta uma contração de volume pelo menos moderada, que exacerba ainda mais sua incapacidade de excretar cálcio, a intervenção inicial deve ser a expansão do volume intravascular com infusão endovenosa de salina normal [Tabela 3]. Isto aumenta a distribuição de sódio e água para o néfron distal, o que, por sua vez, resulta no aumento da excreção de cálcio urinária. Uma vez repletado o volume intravascular, a adição de um diurético de alça (p. ex., furosemida) possibilita a continuidade de uma hidratação agressiva com salina e pode aumentar ainda mais a excreção de cálcio. Se a concentração sérica de cálcio não for normalizada rapidamente com a administração de líquido endovenoso e diurese, a instituição de uma terapia farmacológica é indicada.21 Como quase todas as causas de hipercalcemia severa envolvem certo grau de ativação de osteoclastos, os fármacos que diminuem a renovação óssea são favorecidos. O tratamento de escolha é um bisfosfonato, como o pamidronato ou ácido zoledrônico, ambos disponibilizados para infusão endovenosa. O pamidronato é administrado por via endovenosa a uma dose de 60 a 90 mg, no decorrer de várias horas, e em geral é bem tolerado. Tipicamente, os níveis séricos de cálcio caem dentro de um período de 24 a 48 horas após a infusão, embora o pico do efeito possa demorar vários dias para ocorrer. A ação do pamidronato pode persistir por várias semanas. O tratamento pode ser repetido conforme a necessidade, se a função renal permitir. O ácido zoledrônico é administrado por via endovenosa a uma dose de 4 mg, durante um período mínimo de 15 minutos. Aparentemente, este fármaco possui uma potência maior e até mesmo uma ação mais duradora do que a ação do pamidronato. A dose pode ser repetida após 7 dias. O uso de bisfosfonatos, em especial do ácido zoledrônico, muitas vezes está associado a uma resposta de fase aguda após a administração da 1ª dose, com manifestação de sintomas semelhantes aos da gripe. É preciso ter cuidado com o uso destes agentes no contexto da disfunção renal. Uma diminuição da dosagem do ácido zoledrônico é recomendada diante de níveis de depuração de creatinina abaixo de 60 mL/min e seu uso não é recomendado para pacientes com depuração de creatinina inferior a 30 mL/min. Além disso, se houver planos de paratireoidectomia, o uso de bisfosfonatos deve ser considerado com cautela, pois estes fármacos podem dificultar o tratamento pós-operatório da hipocalcemia. Quando uma ação mais rápida é desejável, pode-se tentar a injeção subcutânea de calcitonina, seja sozinha ou combinada a um bisfosfonato. A calcitonina é administrada a uma dosagem de 4 UI/kg, 2 vezes/dia. A calcitonina é um agente hipocalcêmico relativamente fraco. É comum haver taquifilaxia em resposta aos efeitos da calcitonina, e isto limita seu uso a poucos dias. Outras terapias possíveis são a plicamicina e o nitrato de gálio, embora certas toxicidades limitem seu uso como agentes de 1ª linha. Nos casos severos ou refratários, a hemodiálise utilizando-se um banho de baixa concentração de cálcio também pode ser realizada.

 

Tabela 3. Terapia para hipercalcemia aguda

Líquidos

NaCl 0,9%, IV

Diurético de alça (diurese forçada após instauração de euvolemia com soro IV)

Medicações

Bisfosfonatos

Pamidronato (60 a 90 mg, IV)

Ácido zoledrônico (4 mg, IV)

Calcitonina (4 UI/kg, SC, a cada 12 h)

Glicocorticoides (20 a 100 mg/dia de prednisona)

Plicamicina (15 a 25 mcg/kg, IV)

Nitrato de gálio (200 mg/m2/dia, infusão contínua por 5 dias)

Outros

Terapia primária dirigida contra o tumor

Cirurgia

Quimioterapia

Radiação

Diminuição da ingesta de cálcio e vitamina D

Manutenção da hidratação adequada

Mobilização do paciente

IV = via endovenosa; SC = via subcutânea.

 

         Na situação mais incomum de hipercalcemia resultante do aumento da absorção de cálcio intestinal, como se observa na intoxicação pela vitamina D ou em doenças granulomatosas, a terapia com glicocorticoides pode exercer papel integral. Os glicocorticoides impedem diretamente o transporte de cálcio intestinal e também diminuem a atividade de 1-alfa-hidroxilase renal ou granulomatosa, com consequente diminuição das concentrações de calcitriol. Em pacientes com linfoma, os esteroides também podem produzir um efeito antineoplásico.

         Os fatores que contribuem para a hipercalcemia, como o uso de cálcio oral ou suplementos de vitamina D, terapia diurética ou imobilização, devem ser corrigidos sempre que possível.

         Na hipercalcemia associada à malignidade, uma cirurgia efetiva, quimioterapia ou radioterapia dirigida ao próprio tumor diminuem a hipercalcemia. Entretanto, como a hipercalcemia frequentemente é uma complicação de estágio terminal, a instituição de uma quimioterapia ou radioterapia adicional pode não ser possível nem desejável.

 

Hipocalcemia

         A hipocalcemia é definida por níveis séricos de cálcio abaixo da faixa de referência laboratorial. Assim como na hipercalcemia, a determinação dos níveis de cálcio ionizado em uma amostra devidamente coletada é a melhor forma de confirmar a hipocalcemia.

 

Etiologia

         A detecção de níveis séricos de cálcio anormalmente baixos por exame laboratorial é na maioria das vezes um evento factício, resultante da diminuição da concentração plasmática de proteínas secundária à diminuição da síntese proteica ou hemodiluição. Como o cálcio circulante se encontra tão altamente ligado às proteínas, diminuições da concentração de albumina sérica – como ocorre na desnutrição, doença hepática ou síndrome nefrótica – produzem reduções proporcionais dos níveis séricos de cálcio total. Nestas situações, os níveis séricos de cálcio podem ser corrigidos pela acréscimo de 0,8 mg/dL para cada redução de 1 g/dL de níveis de albumina sérica ocorrida abaixo de 4 g/dL. Uma medida acurada dos níveis de cálcio ionizado contornará muitas destas falhas.

         A hipocalcemia verdadeira está mais frequentemente relacionada à deficiência de vitamina D ou ao comprometimento da função da glândula paratireoide. A remoção ou lesão vascular nas glândulas paratireoides durante a cirurgia de pescoço podem resultar no desenvolvimento de hipoparatireoidismo, que se manifesta como hipocalcemia, hiperfosfatemia e concentrações inapropriadamente baixas de PTH. Entretanto, a menos que todas as 4 glândulas paratireoides sejam removidas ou tenham o suprimento sanguíneo severamente comprometido, a hipocalcemia subsequente à tireoidectomia é em geral um fenômeno transitório. A função paratireóidea normal retorna após um período de vários dias a semanas. Os pacientes com hiperparatireoidismo primário severo e reabsorção óssea significativa que são submetidos à paratireoidectomia podem apresentar hipocalcemia protraída e hipofosfatemia após a cirurgia, como resultado da deposição de grandes quantidades de mineral na matriz óssea não mineralizada do esqueleto. Isto é referido como “síndrome do osso faminto”.

         A destruição autoimune das glândulas paratireoides pode ser observada em certas condições, incluindo a síndrome poliglandular autoimune de tipo 1, que é uma condição marcada pelo desenvolvimento de hipoparatireoidismo, insuficiência ovariana precoce, doença de Addison e candidíase mucocutânea.22 Certas doenças infiltrativas, como a hemocromatose, também podem afetar adversamente a função paratireóidea, do mesmo modo como a irradiação cervical com feixe externo. O hipoparatireoidismo funcional também pode resultar da hipomagnesemia, pois o magnésio é necessário tanto à liberação como à ação do PTH. Esta condição é observada com frequência em pacientes alcoólatras internados. O pseudo-hipoparatireoidismo é causado pela resistência hereditária ao PTH, que resulta em hipocalcemia e elevações secundárias marcantes dos níveis deste hormônio.

         Como a vitamina D regula definitivamente a absorção intestinal de cálcio, os distúrbios que afetam seu suprimento, produção ou atividade podem acarretar o desenvolvimento de hipocalcemia. Nestas condições, as concentrações séricas de cálcio em geral não são severamente afetadas, graças aos aumentos compensatórios dos níveis de PTH. De fato, as manifestações clínicas primárias ocorrem no esqueleto (p. ex., raquitismo em crianças e osteomalácia em adultos). A deficiência dietética de vitamina D em idosos é comum, mas frequentemente negligenciada.23 Os pacientes adultos em situação de risco incluem os idosos e indivíduos de pele mais escura cujos hábitos alimentares são precários, que evitem derivados de leite líquidos e que se expõem pouco à luz solar, particularmente nas regiões climáticas do norte. Entretanto, relatos recentes sugerem que a deficiência de vitamina D pode ser mais frequente do que até então tradicionalmente se pensava, mesmo em indivíduos não previamente considerados como estando em situação de risco.24

         A hipocalcemia pode ocorrer em pacientes com pancreatite aguda, quando os ácidos graxos são liberados pela ação do complexo da lipase pancreática com o cálcio. A ligação de fosfato ao cálcio também ocorre em condições severamente hiperfosfatêmicas, como na insuficiência renal aguda, rabdomiólise e síndrome da lise tumoral, podendo resultar na diminuição das concentrações séricas de cálcio. A hipocalcemia também pode ser causada por transfusões de grandes volumes de sangue utilizando hemácias previamente tratadas com quelantes de cálcio para prevenção de coagulação.

 

Diagnóstico

         A hipocalcemia crônica, de grau leve a moderado, geralmente é bem tolerada. Entretanto, quando os níveis séricos de cálcio caem para menos de 7,5 a 8 mg/dL (considerando que os níveis plasmáticos de proteína permaneçam normais), o paciente pode desenvolver sintomas de irritabilidade muscular, tais como tremores, espasmos musculares ou parestesias. Durante o exame, é possível que os sinais de Chvostek e Trousseau sejam detectados. Se os níveis séricos de cálcio caírem ainda mais, pode haver tetania ou convulsões. Também pode haver prolongamento do intervalo QTc, predispondo o paciente ao desenvolvimento de arritmias cardíacas.

         Assim como na hipercalcemia, a causa de hipocalcemia geralmente pode ser discernida após a obtenção de história detalhada (incluindo uma revisão das medicações, cirurgias anteriores e hábitos alimentares e sociais) e pela medida das concentrações de cálcio circulante, fósforo, PTH e 25-(OH)D3. O diagnóstico diferencial consiste principalmente de condições que resultam em fornecimento anormal ou na ação anômala do PTH ou da vitamina D. Contudo, o uso de medicações ou suplementos e a existência de outras condições devem ser considerados [Tabela 4].

 

Tabela 4. Diagnóstico diferencial da hipocalcemia

Suprimento ou ação anormal do PTH

Hipoparatireoidismo

Cirúrgico

Radiação com feixe externo (para o pescoço)

Autoimune 

Síndromes poliendócrinas

Congênita

Infiltrativa

Hemocromatose

Talassemia

Doença de Wilson

Deficiência de magnésio

Síndrome de DiGeorge

Resistência ao PTH

Pseudo-hipoparatireoidismo

Suprimento ou ação anormal da vitamina D

Raquitismo dependente de vitamina D (RDVD)/osteomalácia

Deficiência nutricional

Má absorção

Alteração do metabolismo da vitamina D

Cirrose

Insuficiência renal

Medicações anticonvulsivas

Pseudodeficiência de vitamina D (RDVD I)

Receptor de vitamina D anormal (RDVD II)

Raquitismo hipofosfatêmico resistente à vitamina D/osteomalácia

Osteomalácia oncológica

Medicações/suplementos

Fosfato

Calcitonina

Bisfosfonatos

Plicamicina

Outras condições

Hipoalbuminemia (factícia)

Pancreatite aguda

Rabdomiólise

Má absorção de cálcio

Hiperfosfatemia

Transfusões de grandes volume de produtos do sangue contendo citrato

Metástases osteoblásticas (carcinoma de próstata ou de mama)

PTH = paratormônio.

 

Tratamento

         Em pacientes com sintomas de hipocalcemia marcante (p. ex., irritabilidade neuromuscular), o cálcio (p. ex., gluconato de cálcio) deve ser administrado através de uma infusão lenta e contínua, a fim de elevar os níveis séricos de cálcio até que os sintomas sejam aliviados. Os bolos individuais de cálcio endovenoso não produzem este efeito. Ao mesmo tempo, qualquer deficiência dos estoques de magnésio deve ser corrigida. Nos casos severos, a hipocalcemia pode voltar logo após a descontinuação da infusão de cálcio, de modo que o cálcio oral deve ser administrado concomitantemente com a infusão. Nos casos menos graves, o cálcio pode ser administrado por via oral, como carbonato de cálcio ou citrato de cálcio, em doses de 1.000 a 2.000 mg/dia de cálcio elementar, em doses divididas. Quando apropriado, também deve ser fornecida vitamina D. Havendo suspeita de deficiência dietética de vitamina D, pode ser adequado fornecer colecalciferol (vitamina D3) ou, diante da indisponibilidade deste, ergocalciferol (vitamina D2). A dose diária recomendada de vitamina D é 800 a 1.000 UI.25 Os pacientes com deficiência desta vitamina lipossolúvel podem necessitar de um breve curso de ergocalciferol de potência prescrita (p. ex., 50.000 UI, 3 vezes/semana, por 6 a 8 doses antes do início da dosagem habitual). O colecalciferol não é disponibilizado para uso nos Estados Unidos, nesta formulação de alta dose. A hidroxilação da vitamina D em seu metabólito ativo pode demorar vários dias, e, por este motivo, pode ser necessário instituir um curso de calcitriol (0,25 mcg ou mais/dia) de curta duração. Em casos de hipoparatireoidismo crônico, a administração prolongada do calcitriol torna-se necessária porque a 1-alfa-hidroxilase renal pode estar inativa na ausência de PTH. Nos pacientes com hipoparatireoidismo, é importante não normalizar totalmente os níveis séricos de cálcio, porque isto muitas vezes resulta no desenvolvimento de hipercalciúria e hiperfosfatúria, aumentando o risco de nefrocalcinose ou de formação de cálculos renais. Sendo assim, o cálcio sérico deve ser mantido ao redor do limite inferior da faixa normal, em um nível que seja suficiente para aliviar os sintomas e reverter os sinais tetânicos (p. ex., sinal de Chvostek). O monitoramento periódico da hipercalciúria e da nefrocalcinose nestes pacientes pode ser uma ação apropriada. Futuramente, os pacientes poderão ser tratados à base de PTH humano sintético (1-84), que hoje passa pela fase de estudo clínico como terapia do hipoparatireoidismo.

 

Doença óssea metabólica

Osteoporose

         A osteoporose é definida como sendo a perda de massa óssea, incluindo a perda da conectividade e da microarquitetura óssea trabecular, bem como um afinamento do osso cortical, com consequente aumento do risco de desenvolvimento de fraturas. Clinicamente, a osteoporose costuma ser diagnosticada pela medida da DMO, que reflete o conteúdo de cálcio dos ossos e substitui a medida da massa óssea. Os critérios diagnósticos estabelecidos pela Organização Mundial de Saúde (OMS) baseiam-se nos resultados fornecidos por medidas de densidade óssea padronizadas: a osteoporose está presente quando a DMO equivale a mais de 2,5 DP abaixo dos níveis encontrados na população controle de indivíduos adultos jovens normais (nos quais a densidade óssea está no pico). A osteopenia está presente quando a DMO cai e permanece no intervalo de -1 a -2,5 DP).

 

Epidemiologia

         O pico de massa óssea é atingido ao final da 3ª década e início da 4ª década da vida. Após esta fase, a densidade óssea passa a diminuir lentamente. Em consequência, a incidência de osteoporose aumenta com a idade, tornando-se mais comum entre pessoas com mais de 60 anos de idade. Como o pico de massa óssea é menor nas mulheres do que nos homens, as mulheres geralmente apresentam menor densidade óssea a cada estágio subsequente da vida.26 É por isso que as mulheres apresentam as maiores taxas de fratura. Os sítios mais comuns das conhecidas fraturas por fragilidade são o quadril, a porção distal do antebraço e as vértebras.

         O risco vitalício de desenvolvimento de uma fratura por fragilidade entre as mulheres brancas é de 40%. Para os homens brancos, este risco é de 13%. De acordo com local, os respectivos riscos de fratura para mulheres e homens são, respectivamente, os seguintes: 18% e 6% para fratura de quadril; 16% e 3% para fratura de rádio distal; 18% e 6% para fraturas vertebrais.27 A incidência da fratura de quadril em mulheres e homens com 65 anos de idade é de aproximadamente 300 e 150 por cada 100.000 indivíduos ao anos, respectivamente. Estas taxas de incidência aumentam para cerca de 3.000 e 2.000 por cada 100.000, respectivamente, aos 85 anos de idade.26 Indivíduos afro-americanos geralmente apresentam DMO maior e menor risco de desenvolvimento de fraturas, em comparação às suas contrapartes brancas, hispânicas ou asiáticas.

         A osteoporose produz despesas enormes para os pacientes e também para a sociedade como um todo. Nos Estados Unidos, os gastos diretos com o tratamento de fraturas osteoporóticas isoladamente foram estimados em US$ 10 a 15 bilhões por ano. A fratura de quadril está associada a maior morbidade e mortalidade, em comparação a todos os outros tipos de fratura. Os casos de morte podem ser resultantes das complicações associadas, tais como embolia pulmonar ou pneumonia. Somente 1/3 dos pacientes com fratura de quadril recupera os níveis funcionais antigos. É interessante notar que 1/3 dos pacientes são internados em estabelecimentos de assistência de longa duração. Os índices de depressão e ansiedade também aumentam após a ocorrência de fraturas osteoporóticas.10 Devido ao custo elevado para os pacientes e para o sistema de seguros, a prevenção da fratura de quadril tem sido o principal enfoque da prevenção e tratamento da osteoporose.

 

Patogênese

         O remodelamento ósseo ocorre de forma contínua nos adultos. Em um dado momento qualquer, até 5 a 10% do esqueleto encontra-se em estado de renovação. As células envolvidas neste processo de remodelamento são os osteoclastos, que reabsorvem os ossos, e os osteoblastos, que formam ossos novos. Um ciclo de remodelamento ósseo tem início com o recrutamento dos osteoclastos. A reabsorção óssea osteoclasto-mediada a partir do sítio libera minerais e produtos da quebra do colágeno na circulação. Por meio dos sinais das citocinas osteoclasto-derivadas locais, os osteoblastos são então recrutados para o sítio de remodelamento e criam uma nova matriz óssea para preencher o buraco de reabsorção deixado pelos osteoclastos. A matriz, em seguida, é mineralizada por meio da cristalização fisioquímica da hidroxiapatita. Cada ciclo de renovação óssea dura aproximadamente 3 meses.

         O esqueleto é constantemente rejuvenecido por um processo de remodelamento ósseo, o qual, de uma forma acelerada, permite a cicatrização das fraturas. Além disso, os estoques minerais maciços do esqueleto são continuamente disponibilizados para o corpo para atender às necessidades sistêmicas, em especial durante os momentos de redução de suprimento de cálcio.

         Com o avanço da idade, a formação de osso torna-se um pouco menor do que a quantidade de osso reabsorvido a cada ciclo de remodelamento, provavelmente devido ao declínio gradual da atividade dos osteoblastos. Como resultado, ocorre uma perda óssea líquida a cada ciclo, levando ao declínio gradual da massa óssea com o envelhecimento. Assim, a perda óssea até certo ponto está ligada à taxa de renovação óssea. Qualquer processo que intensifique a reabsorção óssea sem aumentar a formação de osso resultará em diminuição da massa óssea e aumento concomitante do risco de fratura.

         A massa óssea é acumulada ao longo das 2 primeiras décadas da vida, atinge o pico no final da 3ª década ou início da 4ª década, é estabilizada durante as próximas 1 ou 2 décadas e, por fim, passa a declinar lentamente. O declínio da massa óssea associado à idade ocorre a uma taxa aproximada de 0,1 a 0,5% ao ano, em ambos os sexos. Nas mulheres, contudo, a velocidade da perda óssea acelera durante a perda relativamente abrupta dos esteroides gonadais que ocorre na menopausa, em especial pouco antes e durante os primeiros 6 a 7 anos subsequentes à cessação das menstruações. Durante este período, a massa óssea pode de fato sofrer uma diminuição de até 4% ao ano. Sendo assim, ao final deste período uma mulher pode ter perdido 1/4 a 1/3 de sua massa esquelética total.27,28 Subsequentemente, a perda óssea tende a desacelerar e atinge uma taxa similar àquela observada nos homens que estão envelhecendo.

 

Fatores de risco e causas patológicas

         Os fatores de risco mais importantes para a diminuição da densidade óssea e desenvolvimento de fraturas osteoporóticas são: idade avançada, sexo feminino, condição pós-menopáusica, raça branca ou asiática, história familiar ou pessoal de fratura por fragilidade e baixo peso corporal.29,30 Estes fatores de risco são úteis para identificar pacientes que apresentam risco aumentado de sofrerem perda óssea e consequente fratura. Tais pacientes requerem a adoção de medidas profiláticas que ajudem a manter a massa óssea e podem ser beneficiados pela determinação da densidade óssea formal para uma quantificação mais precisa do risco. Outros fatores que contribuem para a perda óssea incluem o hábito de fumar cigarros, o consumo abusivo de bebidas alcoólicas, cálcio dietético insuficiente e a falta de exercícios físicos.

         As doenças ou condições associadas a uma baixa densidade óssea incluem síndrome de Cushing, terapia com glicocorticoides, tireotoxicose, reposição excessiva do hormônio da tireoide, hiperparatireoidismo primário, hipogonadismo, má absorção intestinal, doença pulmonar obstrutiva crônica, insuficiência hepática ou renal crônica, mieloma múltiplo e outras malignidades, transplante de órgãos, hipopituitarismo (deficiência de hormônio do crescimento) e artrite reumatoide e outras doenças do tecido conectivo.

 

Diagnóstico

         Embora a análise de fatores de risco ajude a determinar quais pacientes apresentam maior risco de desenvolvimento de osteoporose e fratura, a medida da densidade óssea continua sendo essencial como ferramenta de avaliação de risco. Atualmente, diversas modalidades de determinação da densidade óssea são utilizadas, entre as quais DEXA, tomografia computadorizada quantitativa (TCQ) e ultrassonografia. A TCQ ainda não é amplamente utilizada na clínica, embora seja útil para avaliar a densidade óssea espinal em pacientes com doença articular degenerativa. A ultrassonografia é utilizada para fins de estudo, porém os achados anormais devem ser confirmados por medidas de DEXA centrais. A DEXA apresenta maior acurácia e precisão do que qualquer outro método densitométrico e atualmente é a ferramenta diagnóstica preferida pela maioria das autoridades.31,32 É, ainda, o método mais amplamente empregado na realização de estudos clínicos amplos de regimes de tratamento de osteoporose, além de ser amplamente disponibilizado e seguro. A DEXA, portanto, deve ser utilizada para fins de estudo inicial e seguimento.

         Em um típico relatório de DEXA, as medidas de densidade óssea (expressas em g/cm2) são convertidas em escores T e Z. O escore T representa o número de DP com que a DMO do paciente cai acima ou abaixo do valor médio para indivíduos jovens normais no pico de densidade óssea. O escore Z consiste no número de DP com que a DMO do paciente cai acima ou abaixo do valor médio para indivíduos da mesma idade e sexo do paciente. O escore T é melhor como indicador de risco de desenvolvimento de fraturas. Os bancos de dados de valores de referência para densidade óssea atualmente são disponibilizados somente para indivíduos brancos e afro-americanos. Isto constitui uma limitação para os valores dos resultados encontrados em outros grupos étnicos. Os sítios mais comumente medidos por DEXA são o fêmur proximal e a espinha lombar, embora o rádio não dominante distal também possa ser avaliado. Entre as armadilhas encontradas na interpretação das varreduras de DEXA estão o posicionamento incorreto do paciente e a seleção inadequada da região de interesse para análise. A doença degenerativa ou a escoliose na região da espinha lombar podem fazer os ossos parecerem mais densos, levando à obtenção de resultados falsamente tranquilizadores. Cada DP abaixo do pico de massa óssea representa uma perda de 10 a 12% do conteúdo mineral ósseo e corresponde a um aumento aproximado de 2 a 2,5 vezes do risco de desenvolvimento de fratura no sítio em questão. É preciso notar, contudo, que outros fatores além da densidade óssea exercem papéis importantes na determinação do risco de fraturas. Recentemente, passou-se a dar atenção ao fator qualidade óssea, que se refere à microarquitetura e resistência à fratura do osso, podendo não corresponder à DMO medida por DEXA.33 Particularmente em idosos, os fatores adicionais que aumentam o risco de desenvolvimento de fraturas incluem baixa acuidade visual, comprometimento da função neuromuscular, mobilidade reduzida, declínio cognitivo, uso de fármacos sedativos e residência em casa de repouso.34

         Em 2008, a National Osteoporosis Foundation (NOF) recomendou o rastreamento com DEXA para mulheres com idade = 65 anos e homens com idade = 70 anos. triagem rastreamento também foi recomendado para indivíduos adultos com mais de 50 anos de idade apresentando fraturas por fragilidade, bem como mulheres em pós-menopausa com menos de 65 anos e homens na faixa etária de 50 a 70 anos que apresentassem um ou mais dos fatores de risco reconhecidos para desenvolvimento de fraturas por fragilidade.35 Estes fatores de risco incluem peso corporal baixo, tabagismo e história pessoal ou existência de um parente de 1º grau com fratura decorrente de traumatismo de baixa intensidade.30,35 As indicações para medida da densidade óssea em qualquer paciente, independentemente da idade, incluem as fraturas decorrentes de traumatismos leves ou moderados, evidências de osteopenia em radiografias simples, transplante de órgão iminente e terapia com corticosteroides prolongada prevista ou em curso. As medidas da densidade óssea também são úteis para a avaliação de pacientes que apresentam condições de produzir efeitos adversos sobre a massa óssea (p. ex., hiperparatireoidismo), bem como no monitoramento de pacientes que estejam sob terapia para osteoporose. Quando os exames de densidade óssea de seguimento são realizados, é importante que sejam feitos de maneira reproduzível, de modo a permitir comparações acuradas. É melhor usar o mesmo densitômetro, no mesmo estabelecimento e de um ano para o ano seguinte. O posicionamento do paciente sempre de maneira idêntica também ajuda a eliminar erros.

         Uma vez estabelecido o diagnóstico de osteoporose ou osteopenia, o clínico pode desejar conduzir uma avaliação seletiva para excluir as causas de osteoporose secundária (que não a deficiência de estrogênio). Para uma mulher em fase pré-menopáusica ou um homem com baixa densidade óssea, estes exames são imperativos. A obtenção de uma história detalhada e a realização de um exame físico revelam muitas das causas de perda óssea secundária. A avaliação deve explorar os sintomas de doença crônica, hipertireoidismo, hiperparatireoidismo, doença intestinal e uso de glicocorticoides.36 A ingesta vitalícia de cálcio e vitamina D devem ser revistas. Em mulheres, a história menstrual também deve ser discutida, uma vez que até mesmo os períodos de amenorreia relativamente curtos (refletindo a deficiência de estrogênio) ocorridos no passado podem exercer efeito detrimental sobre a massa óssea.37 Os fatores relacionados ao estilo de vida, como nível de atividade física, distúrbios alimentares, tabagismo e consumo abusivo de bebidas alcoólicas também devem ser abordados. Em homens, a osteoporose está mais frequentemente associada a uma causa secundária, que mais comumente pode ser o alcoolismo, uso de esteroides e hipogonadismo.38 Todavia, em cerca de metade dos homens com osteoporose, o distúrbio é idiopático.

         Uma extensiva avaliação bioquímica do paciente, além daquelas indicadas pela avaliação clínica, é desnecessária. Contudo, é razoável realizar exames de bioquímica do sangue de rotina, incluindo a medida dos níveis séricos de cálcio e fósforo, creatinina sérica e fosfatase alcalina, além da obtenção de um hemograma completo. A eletroforese de proteínas com imunofixação também pode ser realizada para excluir a possibilidade de mieloma em estágio inicial. A hipótese de hipertireoidismo subclínico deve ser excluída por meio da determinação dos níveis de hormônio estimulante da tireoide. Na maioria das vezes, a medida dos níveis de PTH e vitamina D é útil, pois a doença assintomática é comum. A medida da excreção de cálcio urinária de 24 horas avalia a má absorção ou as perdas renais excessivas de cálcio.

 

Avaliação do risco absoluto de fratura

         Nos últimos anos, os pesquisadores da área de osteoporose têm se empenhado em criar métodos para determinar um risco absoluto de fraturas do paciente individual. Em diversos estudos publicados, dados oriundos de amplas coortes de pacientes foram analisados para identificar os fatores de risco de desenvolvimento de fratura, além do risco amplamente aceito imposto pela baixa DMO. Os fatores de risco identificados com frequência nestes estudos incluíram a idade avançada, história anterior de fratura, uso de glicocorticoides e tabagismo. Nestes estudos, para cada fator de risco foi atribuído um valor ou peso relativo. Desta forma, uma soma de todos os fatores de risco para determinado paciente permitiria calcular o risco absoluto de desenvolvimento de fraturas no futuro. O maior destes projetos foi a ferramenta FRAX, desenvolvida pela OMS. A ferramenta FRAX baseia-se em uma análise estatística complexa de dados derivados de coortes do mundo inteiro.39,40 Esta ferramenta foi transformada em um questionário baseado na web, acessível aos usuários, que incorpora diversos fatores de risco e também o escore T de colo femoral, para calcular um risco de fratura absoluto individual para os próximos 10 anos. Um aspecto que faltou investigar é o modo como este risco de fratura deve ser utilizado na tomada de decisões acerca de quais pacientes devem ser tratados com fármacos para osteoporose. O benefício proporcionado por estes fármacos está estabelecido para alguns fatores de risco, como escores T baixos ou uso de glicocorticoides. Entretanto, para outros fatores de risco incluídos na avaliação de risco FRAX, como idade ou consumo de bebidas alcoólicas, o benefício do tratamento com fármacos para osteoporose ainda é indeterminado. Esta deve ser uma área de investigação estimulante no campo da osteoporose, durante os próximos anos.  

 

Tratamento

         Fatores de risco modificáveis. A modificação do estilo de vida representa o 1º passo na prevenção ou tratamento da osteoporose. O abandono do tabagismo e a moderação no consumo de bebidas alcoólicas são etapas iniciais importantes. A prática de exercícios constitui um aspecto importante do tratamento da osteoporose. A atividade física com sustentação de carga atenua a perda óssea. Os exercícios também ajudam a manter a força muscular proximal e o equilíbrio necessário para evitar quedas.41 Uma avaliação fisioterápica é apropriada para os pacientes considerados em situação de risco de sofrerem quedas. Os fisioterapeutas podem conduzir avaliações de segurança doméstica, com o objetivo de identificar e abordar as condições que possam acarretar quedas (p. ex., cabos elétricos arrastados, tapetes). A fisioterapia também pode melhorar a força e a estabilidade da marcha, diminuindo, assim, o risco de quedas. No caso dos pacientes idosos e enfraquecidos, é prudente rever as listas de medicação e tentar eliminar os medicamentos que possam causar tontura ou sedação e, desta forma, predispor os pacientes a quedas.

 

         Terapia nutricional. Qualquer paciente sob tratamento para perda óssea deve consumir quantidades adequadas de cálcio e vitamina D. A ingesta dietética diária de cálcio elementar recomendada é de 1.200 a 1.500 mg, dependendo da idade e da condição menopáusica [Tabela 5],42 enquanto a ingesta de vitamina D recomendada varia de 800 a 1.000 UI/dia. Os pacientes que tomam medicações intensificadoras do metabolismo da vitamina D (p. ex., fenitoína) podem precisar tomar doses maiores da vitamina. As deficiências substanciais e prolongadas da ingesta de cálcio podem levar ao desenvolvimento de hiperparatireoidismo, havendo redução da massa óssea à medida que o osso é reabsorvido para liberar cálcio e suprir as necessidades sistêmicas. Vários pesquisadores demonstraram que a suplementação com cálcio e vitamina D produz efeitos benéficos sobre a perda óssea pós-menopáusica, embora estes efeitos não sejam tão dramáticos quanto aqueles produzidos pelas terapias antirreabsortivas ou anabólicas.43 Além disso, em idosos, a suplementação com vitamina D parece estar associada a uma redução de até 22% do risco de quedas.44 A musculatura esquelética possui receptores de vitamina D e a suficiência desta vitamina é considerada necessária à obtenção de um nível ideal de força muscular.

 

Tabela 5. Ingestas dietéticas de referência para o cálcio*81

População

Idade (anos)

DRI (mg)

Crianças

1 a 3

500

4 a 8

800

Homens e mulheres

9 a 18

1.200 a 1.500

19 a 50

1.000

> 50

1.200 a 1.500

Gestantes/lactantes

= 18

1.300

= 19

1.000

*As permissões diárias recomendadas (RDA – em inglês, recommended daily allowances) estão sendo substituídas pelas ingestas dietéticas de referência (DRI – em inglês, dietary reference intakes).

 

         Preferencialmente, o cálcio e a vitamina D devem ser obtidos de fontes dietéticas.42 Todavia, a menos que os derivados do leite constituam um dos principais componentes da dieta, pode ser difícil alcançar uma ingesta adequada. Por este motivo, os suplementos comercializados devem ser utilizados. No caso dos pacientes idosos, daqueles que tomam inibidores de bomba de prótons ou bloqueadores H2, ou dos pacientes com anemia perniciosa, o citrato de cálcio pode ser mais bem-absorvido do que o carbonato de cálcio. Em todos os principais estudos clínicos sobre terapias para osteoporose, os participantes também receberam suplementos de vitamina D e cálcio basais. Consequentemente, a eficácia dos agentes farmacológicos hoje disponíveis para o tratamento da osteoporose em geral foi demonstrada apenas em casos de indivíduos com ingesta adequada de cálcio e vitamina D.

 

Nota dos editores do MedicinaNet – estudos recentes levaram ao questionamento do uso de suplementos de cálcio no tratamento e, principalmente, na prevenção da osteoporose, sugerindo um aumento dos eventos cardiovasculares com a suplementação mas não com o cálcio dietético (Effect of calcium supplements on risk of myocardial infarction and cardiovascular events: meta-analysis. BMJ 2010;341:c3691). Esta questão ainda é controversa na literatura.

 

         Terapia antirreabsortiva. A osteoporose é mais frequentemente tratada com agentes antirreabsortivos. Dentre os agentes antirreabsortivos aprovados pelo FDA para uso no tratamento da osteoporose estabelecida estão os bisfosfonatos (alendronato, risedronato, ibandronato, ácido zoledrônico), moduladores seletivos de receptor de estrogênio (MSRE) (p. ex., raloxifeno), calcitonina,29 e estrogênio.45-48 Todos estes agentes diminuem (em 30 a 60%) as taxas de fraturas vertebrais e não vertebrais por mais de 2 a 3 anos.29,38,42,45,46,49-56 Entretanto, somente o estrogênio54,56 e alguns bisfosfonatos comprovadamente reduzem o risco de fratura do quadril.47-49 Os agentes antirreabsortivos tendem a ser mais efetivos para aumentar a densidade óssea e diminuir o risco de fraturas na coluna vertebral do que no quadril. O estrogênio vem sendo menos amplamente utilizado na prevenção da perda óssea pós-menopáusica, desde a publicação dos resultados da Women’s Health Initiative (WHI). Os estudos realizados pela WHI demonstraram a existência de risco aumentado de doença cardiovascular, câncer de mama, acidente vascular cerebral (AVC) e embolia pulmonar em pacientes tratados com estrogênio combinado à progestina,57 bem como o aumento do risco de AVC entre as mulheres tratadas apenas com estrogênio.58

         A terapia antirreabsortiva deve ser considerada para mulheres em fase pós-menopausa, para prevenção da osteoporose, em particular nas mulheres com fratura estabelecida e aquelas que apresentam alto risco de desenvolvimento de fratura. Para fins de prevenção da osteoporose, os agentes antirreabsortivos atualmente aprovados pelo FDA incluem o alendronato, risedronato, raloxifeno e estrogênio. Estes agentes aumentam a DMO tanto no quadril como na coluna vertebral, durante os primeiros 2 a 3 anos de uso, com subsequente estabilização.

 

         Bisfosfonatos. Por sua comprovada segurança e eficácia, os bisfosfonatos devem ser considerados para uso na prevenção e no tratamento inicial da osteoporose. Os bisfosfonatos ligam-se à hidroxiapatita esquelética e diminuem a atividade osteoclástica, lentificando, desse modo, a reabsorção óssea sem que a formação de osso novo seja interrompida.

         O alendronato e o risedronato foram mais extensivamente estudados. Por um período superior a 2 a 3 anos, estes fármacos produzem 6% de aumento na densidade óssea e 30 a 50% de redução no risco de fratura em sítios vertebrais e não vertebrais (com maior efetividade no 1º caso).50-53 O alendronato é dosado em 70 mg/semana para o tratamento da osteoporose e em 35 mg/semana para fins de prevenção desta condição.59 O residronato é administrado na dose de 35 mg/semana para prevenção ou tratamento da osteoporose.60 Embora o ibandronato diminua o risco de fratura vertebral, os estudos clínicos não demonstraram que este fármaco é capaz de prevenir fraturas de quadril ou não vertebrais.61 O ibandronato é administrado a uma dose de 150 mg/mês, em casos de osteoporose. Por serem mal absorvidos, os bisfosfonatos devem ser tomados com o estômago vazio, assim que o paciente acorda de manhã. Depois de tomar o agente, o paciente deve permanecer em posição vertical e não deve consumir alimentos durante pelos menos 30 minutos. A esofagite é um risco associado à terapia oral com bisfosfonatos. Estes agentes são contraindicados para pacientes com esofagite aguda, acalasia ou estreitamento esofágico e devem ser usados com cautela por indivíduos com história de esofagite ou doença por refluxo gastresofágico.

         Os bisfosfonatos endovenosos são preferidos para mulheres com osteoporose pós-menopáusica que desejam a conveniência de uma dosagem menos frequente ou que estejam impossibilitadas de tomar os fármacos por via oral. O ibandronato endovenoso é administrado a uma dose de 3 mg a cada 3 meses, enquanto o ácido zoledrônico é administrado por via endovenosa, a uma dose de 5 mg/ano. A reação de fase aguda é acompanhada de sintomas semelhantes aos da gripe, tem duração de alguns dias e constitui um efeito colateral comum produzido pelos bisfosfonatos. O ácido zoledrônico diminui o risco de fraturas do quadril e de outros sítios esqueléticos.61

         A osteonecrose da mandíbula foi descrita em pacientes tratados com bisfosfonatos, e sua ocorrência é mais provável em pacientes submetidos ao tratamento para câncer. O risco de haver esta complicação com as dosagens de bisfosfonatos utilizadas no tratamento da osteoporose foi estimado em 1:10.000. Recomenda-se ter cuidado durante a realização de procedimentos odontológicos, pois as extrações de dente podem aumentar o risco de osteonecrose.62 O uso de bisfosfonatos geralmente é evitado para mulheres em idade fértil – como estes agentes persistem na matriz óssea e podem ser detectados no sangue decorridos vários anos da conclusão do tratamento, existe um risco teórico de passagem para o feto ainda que a mãe tenha parado de tomar o fármaco.

         A duração da terapia de bisfosfonatos constitui uma área de interesse ativo na pesquisa sobre osteoporose. O uso de alendronato por até 10 anos proporciona benefícios contínuos e é bem tolerado.59,63 Os efeitos de preservação óssea promovidos pelo alendronato podem persistir por até 2 anos após a descontinuação de seu uso, provavelmente porque o fármaco continua na matriz óssea. Existe uma preocupação no sentido de a terapia prolongada com bisfosfonatos poder levar ao desenvolvimento de osso adinâmico – uma condição associada à baixa renovação óssea, microfraturas e dor crônica. Talvez seja apropriado considerar um período de descanso de 1 a 2 anos sem fármaco após uma terapia com bisfosfonatos de 5 a 10 anos de duração, a fim de evitar estes riscos teóricos, embora atualmente não haja diretrizes para a duração da terapia com estes fármacos em casos de osteoporose.

 

         Raloxifeno. O raloxifeno, um MSRE, pode ser utilizado na prevenção ou tratamento da osteoporose.64 O raloxifeno atua como agonista do estrogênio junto aos ossos, mas como antagonista de estrogênio na mama e no útero. O raloxifeno promove um aumento aproximado da densidade óssea de apenas 1%, ao longo de 12 a 24 meses. Contudo, os dados sobre fratura vertebral são comparáveis aos da terapia de reposição de estrogênio (TRE) ou da terapia com bisfosfonatos. A redução da incidência de fraturas de quadril ou de fraturas não vertebrais pelo raloxifeno não foi demonstrada.61 Por seus efeitos antiestrogênicos na mama, o raloxifeno diminui o risco de desenvolvimento de cânceres de mama invasivos positivos para receptor de estrogênio.65,66 Os pacientes tratados com raloxifeno apresentam risco 1,49 vez maior de AVC fatal e risco 1,44 vez maior de tromboembolia.65 Estudos demonstraram que o raloxifeno não produz efeitos benéficos sobre o risco cardiovascular.65,67 Este fármaco é uma boa escolha para pacientes que apresentam perda óssea primariamente na coluna vertebral, mulheres com risco relativamente baixo de fratura de quadril e pacientes incapazes de tolerar os bisfosfonatos orais. O raloxifeno geralmente é bem tolerado, mas pode exacerbar os ataques de calor da menopausa. Seu uso não é aprovado para homens nem para mulheres em pré-menopausa.

 

         Calcitonina. Em comparação aos bisfosfonatos, raloxifeno ou estrogênio, a calcitonina exerce efeitos bem menos potentes sobre a DMO e as fraturas.68 Este hormônio, que normalmente é produzido pelas células parafoliculares (células C) da tireoide, tipicamente circula em baixa concentração nos seres humanos. Seu papel preciso no corpo humano não é totalmente conhecido, mas aparentemente a calcitonina atua como regulador fraco da concentração sérica de cálcio e da renovação óssea. Os produtos comercializados incluem injeções de calcitonina e spray nasal. Ambos são aprovados para uso no tratamento da osteoporose estabelecida, mas não podem ser utilizados na prevenção desta condição. Na maioria dos estudos sobre calcitonina, observou-se um aumento médio da densidade óssea de apenas 1 a 2% no decorrer de 2 anos. Foi demonstrado que a calcitonina previne essencialmente as fraturas vertebrais, mas não previne as fraturas não vertebrais nem as fraturas de quadril.54 A calcitonina costuma ser segura, porém ocasionalmente os pacientes apresentam rubor, cefaleia, anosmia ou irritação nasal com o uso do spray nasal. Existe uma preocupação atual com a possível ocorrência de taquifilaxia ou a redução da efetividade ao longo do tempo, no que se refere ao uso da calcitocina. Devido à disponibilidade de outros fármacos seguros e mais potentes para o tratamento da osteoporose, a calcitonina raramente é utilizada, exceto na falta de outras opções.

 

         Estrogênio. Até alguns anos atrás, o estrogênio era amplamente recomendado como terapia de 1ª linha para a osteoporose.45 Seus defensores argumentavam que esta terapia corrigia diretamente o principal defeito patofisiológico da menopausa: a deficiência de estrogênio. No entanto, o uso de TRE para manter a saúde dos ossos foi desfavorecido porque surgiram dados indicando que seu uso na verdade aumentava o risco de desenvolvimento de doença cardiovascular, bem como de cânceres de mama e ovário. O WHI multicêntrico estudou a terapia de reposição hormonal em mulheres pós-menopáusicas saudáveis. As mulheres tratadas com estrogênio combinado à progestina apresentaram menor incidência de fraturas, porém este ramo do estudo foi terminado precocemente em decorrência de um aumento de 26% do risco de desenvolvimento de câncer de mama e da ausência de benefícios gerais neste grupo. O WHI também constatou que, em comparação com as mulheres tratadas com placebo, aquelas que tomaram a combinação de estrogênio e progestina apresentaram aumento de 29% na incidência de infarto do miocárdio, aumento de 41% nos eventos de AVC e um número 2 vezes maior de eventos de tromboembolia. Para as mulheres histerectomizadas que tomaram estrogênio sem progestina, o risco de AVC foi maior do que aquele observado no grupo placebo. Como consequência dos achados do WHI, é provável que o estrogênio deixe de ser considerado o agente terapêutico ou preventivo de 1ª linha ideal para casos de perda óssea em mulheres pós-menopáusicas.57 Com base nestes dados, o uso do estrogênio na prevenção ou tratamento da osteoporose deve ser limitado às mulheres que necessitam dos benefícios proporcionados em termos de sintomas da menopausa. Para as outras mulheres, existem alternativas igualmente efetivas e talvez mais seguras. Quando utilizada, a TRE deve ser acompanhada de um programa de acompanhamento abrangente composto por exames de mama regulares, mamografia e avaliações ginecológicas.69

 

         Terapia anabólica com PTH humano recombinante (1-34). Atualmente, o PTH (1-34) – teriparatida – é o único agente anabólico disponível para uso em casos de osteoporose nos Estados Unidos, embora outros agentes anabólicos tenham sido desenvolvidos [ver Terapias futuras, adiante]. O teriparatida foi aprovado pelo FDA no fim de 2002, para uso em casos de osteoporose. Embora a elevação crônica dos níveis de PTH resulte em perda óssea, picos transientes de PTH sérico exercem efeitos anabólicos suficientes sobre os ossos. Uma injeção diária de PTH humano recombinante (1-34) promove uma breve elevação dos níveis de PTH, resultando no aumento da DMO. Até o presente, o teriparatida é o agente anabólico que exerce os efeitos mais potentes sobre a DMO. Seus efeitos são particularmente dramáticos na coluna vertebral. Em um estudo comparativo dos tratamentos com teriparatida e alendronato, ao final de 14 meses, os pacientes tratados com alendronato apresentaram aumento de 5,6% na DMO ao nível da espinha lombar, enquanto nos pacientes tratados com teriparatida este aumento foi da ordem de 12,2%.70 Notavelmente, não foi demonstrado que a teriparatida previne a fratura de quadril. Além disso, este fármaco não tem a aprovação do FDA para ser utilizado com este propósito.61

         A teriparatida é administrada à noite, em uma dose subcutânea padrão que é aplicada por meio de um sistema de distribuição do tipo caneta. Seus efeitos incluem rubor, hipercalcemia e hipercalciúria. Os pacientes podem ser monitorados pela determinação dos níveis de cálcio no soro e na urina de 24 horas, enquanto a ingesta de cálcio deve ser ajustada de acordo com a necessidade, para manter os níveis de cálcio urinário e sérico dentro da faixa normal. A teriparatida é comercializada com uma tarja preta de alerta, estabelecida pelo FDA, referente à associação de seu uso ao risco de sarcomas com base nos efeitos observados em ratos. Por este motivo, este fármaco não pode ser administrado por mais de 2 anos, e seu uso é contraindicado para pacientes com malignidade ativa envolvendo os ossos ou que possuam história de radioterapia.

         A seleção dos pacientes que devem receber este tratamento caro e potente deve ser cuidadosa. Os especialistas em osteoporose desenvolveram uma opinião de consenso, publicada em 2004, para ajudar os clínicos a identificar corretamente os pacientes adequados à terapia com teriparatida. As indicações para uso deste fármaco são as seguintes: (1) história de fratura vertebral, escore T = -3, ou idade < 69 anos; (2) fratura ou perda óssea inexplicável em pacientes sob terapia antirreabsortiva; e (3) intolerância à terapia com bisfosfonato oral. As contraindicações listadas incluem hipercalcemia, doença de Paget, história de irradiação para o esqueleto, sarcoma ou malignidade envolvendo o osso.71

 

         Combinação de teriparatida e bisfosfonatos. A administração simultânea de teriparatida e bisfosfonatos por via oral impede os efeitos anabólicos da teriparatida.72 Entretanto, quando estes agentes são administrados sequencialmente, o aumento da DMO observado na terapia com teriparatida inicial é seguido de um ganho adicional durante o tratamento subsequente com bisfosfonato.73 Considera-se que este aumento da DMO no contexto do uso dos bisfosfonatos reflita a mineralização da matriz óssea depositada durante o tratamento com teriparatida. Na prática clínica, muitos pacientes dentre aqueles considerados para a terapia com teriparatida já passaram por uma terapia prolongada com bisfosfonato. Ainda é controverso se estes pacientes são tão beneficiados pela teriparatida quanto os pacientes bisfosfonato-naive.74,75

 

         Diretrizes da National Osteoporosis Foundation (NOF). O conjunto mais abrangente de diretrizes para tratamento da osteoporose foi criado pela NOF.35 Estas diretrizes, que foram atualizadas em 2008, recomendam que os homens com mais de 50 anos de idade ou as mulheres pós-menopáusicas com osteoporose ou fratura antiga de quadril ou vértebra recebam terapia farmacológica para diminuição do risco de fratura. Homens com mais de 50 anos de idade ou mulheres pós-menopáusicas com osteopenia devem ser tratados, caso já tenham sofrido fraturas ou apresentem outros aspectos médicos que aumentem o risco de desenvolvimento de fraturas. Uma nova adição às diretrizes terapêuticas vigentes consiste na opção de usar a avaliação de risco absoluto de fratura para ajudar a decidir quem deve ser tratado. A NOF recomenda o tratamento para aqueles que apresentem baixa massa óssea e, com base no algoritmo FRAX da OMS adaptado para os Estados Unidos, para aqueles que apresentem probabilidade de 3% de fratura de quadril ou probabilidade de 20% de sofrer outro tipo de fratura osteoporótica importante nos próximos 10 anos.35,39 Nas diretrizes da NOF, a escolha da terapia antiosteoporótica segue as atuais indicações do FDA, sem recomendações de um dado agente em vez de outro [Tabela 6, outras fontes de informação].

 

Tabela 6. Fontes Disponíveis na Internet Sobre Osteoporose e Metabolismo Ósseo

American Dietetic Association Nutrition Resources

www.eatright.org

American Society for Bone and Mineral Research

www.asbmr.org

BoneKEY-Osteovision Site of the International Bone and Mineral Society (IBMS)

www.bonekey-ibms.org

International Osteoporosis Foundation

www.osteofound.org

National Osteoporosis Foundation Clinician’s Guide

http://nof.org/hcp/practice/practice-and-clinical-guidelines/clinicians-guide

FRAX WHO Fracture Risk Assessment Tool

www.shef.ac.uk/FRAX/

 

         Seguimento. Para fins de monitoramento, a realização de uma avaliação de seguimento da densidade óssea é indicada somente depois de 1 a 2 anos da determinação inicial, dependendo dos resultados e se alguma terapia já tiver sido iniciada. As medidas subsequentes podem ser realizadas a intervalos similares ou maiores, dependendo do progresso do paciente e de quaisquer alterações terapêuticas adicionais. Para uma comparação mais precisa, os exames de seguimento devem ser realizados utilizando-se a mesma unidade de DEXA, quando possível. É preciso ter em mente que, em muitas dessas terapias, o esperado aumento da DMO observado pelo seguimento com exames de DEXA será mínimo em relação à melhora esperada do risco de fraturas. Contudo, os pacientes que continuam perdendo massa óssea mesmo sob terapia antirreabsortiva devem ser avaliados quanto à existência de causas previamente não reconhecidas de osteoporose secundária. Os marcadores de renovação óssea bioquímicos (p. ex., N-telopeptídeo, ligações cruzadas de piridinolina) podem ser úteis para documentar a resposta do paciente à terapia antirreabsortiva, embora apresentem uma variabilidade significativa entre diferentes indivíduos. Assim, alterações substanciais são necessárias para uma interpretação adequada. Além disso, suas concentrações podem ser influenciadas pelo horário da coleta, dieta e outros fatores. Do mesmo modo, falta um consenso amplamente disseminado acerca de seu papel preciso no tratamento da osteoporose.

 

         Terapias futuras. O hPTH (1-84) recombinante atualmente se encontra em estudos de fase III e parece produzir efeitos similares aos hPTH (1-34) (ver anteriormente). Entretanto, a empolgação em torno deste agente foi abalada pela alta incidência de hipercalcemia e hipercalciúria entre os pacientes tratados.76 Os agentes adicionais incluídos na classe do MSRE são o lasofoxifeno (que atualmente passa por uma reavaliação em busca da aprovação do FDA) e o bazedoxifeno (em estudos de fase III). O ranelato de estrôncio é um agente anabólico que parece atuar no CaSR e induzir a diferenciação do osteoclasto. Este agente aumenta tanto a reabsorção como a formação óssea, enfatizando a formação, e, assim, diminui significativamente o risco de fratura vertebral.77 Foi aprovado para uso na Europa, no fim de 2004. Estudos pré-clínicos sobre os efeitos anabólicos da vitamina D sobre os ossos estão sendo conduzidos78 e podem levar ao desenvolvimento de análogos da vitamina D para uso na terapia da osteoporose. O denosumabe, um anticorpo monoclonal humano dirigido contra o ligante de RANK e que inibe a reabsorção óssea osteoclasto-mediada, está em estudos de fase III para avaliação da osteoporose associada à menopausa ou malignidade.

 

Osteomalácia

         A osteomalácia é uma condição em que a matriz óssea é quantitativamente normal, mas está enfraquecida devido ao conteúdo mineral insuficiente. A osteomalácia que ocorre no esqueleto em crescimento é denominada raquitismo. As causas da osteomalácia incluem as deficiências nutricionais de cálcio, fosfato ou vitamina D; doença intestinal afetando a absorção destas substâncias; anormalidades do metabolismo da vitamina D, como aquelas observadas na doença hepática, insuficiência renal ou com o uso de fármacos antiepiléticos; resistência à vitamina D; vazamento de fosfato renal; e osteomalácia oncogênica (uma síndrome humoral de perda de fosfato urinária associada a tumores raros de origem mesenquimal).79 Em adultos, a osteomalácia severa manifesta-se como fadiga, enfraquecimento da musculatura proximal e dor esquelética focal ou difusa. A osteomalácia branda é comum e muitas vezes assintomática.80 Concentrações reduzidas ou normais-baixas tanto de cálcio como de fósforo são detectadas pelos exames bioquímicos. A concentração de fosfatase alcalina está elevada. Dependendo da causa, níveis diminuídos de 25-(OH)D3 ou de calcitriol podem ser observados. As radiografias podem demonstrar a existência de osteopenia e pseudofraturas. Quando necessário, o diagnóstico pode ser confirmado por meio do processamento seguido da análise de uma biópsia óssea por um patologista de ossos experiente. O tratamento da osteomalácia depende da patogênese da condição. Na maioria dos casos em que o problema reside na insuficiência dietética ou na má absorção de vitamina D, a administração de altas doses de colecalciferol e cálcio corrige os déficits rapidamente e promove a cura óssea.81 As condições subjacentes, como a doença celíaca (que pode ser assintomática), devem ser identificadas e tratadas. Outras condições, como a osteomalácia induzida por tumor, representam casos especiais e requerem uma abordagem diferente (p. ex., suplementação de fosfato).

 

Doença óssea de Paget

         A doença de Paget é uma condição relativamente comum, em que a função osteoclástica anormal leva ao remodelamento ósseo acelerado e desordenado, produzindo uma microarquitetura óssea altamente desorganizada nas áreas afetadas. Em alguns casos, isso acarreta a deformação dos ossos afetados, aumento da vascularização, síndrome de esmagamento de nervo e propensão a fraturas. A doença de Paget é comumente observada em idosos e pode ser familiar. A etiologia precisa ainda é desconhecida, embora haja suspeitas de uma possível origem viral. Muitas pessoas que sofrem da doença de Paget são assintomáticas. A manifestação isolada pode ser a atividade de fosfatase alcalina sérica aumentada, detectada incidentalmente pelo exame de sangue. Se a doença for severa ou extensiva, o paciente pode desenvolver síndromes de dor. Com bastante frequência, a origem do desconforto não é o osso em si, mas as alterações artríticas que ocorrem nas articulações adjacentes em decorrência das alterações biomecânicas. O crânio pode sofrer ampliação, ou os ossos longos das pernas podem se tornar bastante encurvados. O supercrescimento ósseo pode levar ao esmagamento local junto às raízes nervosas espinais, gerando dor ou déficits neurológicos. O supercrescimento dentro da orelha interna pode resultar em perda auditiva sensorioneural. Entre as complicações raras, estão a insuficiência cardíaca crônica de alto débito (decorrente de múltiplos shunts vasculares no osso) e a transformação em osteossarcoma.

 

Diagnóstico

         O diagnóstico da doença de Paget é tipicamente estabelecido após a obtenção do achado de elevação isolada dos níveis séricos de fosfatase alcalina sem evidências de doença hepática. (O fracionamento das isozimas da fosfatase alcalina pode confirmar o papel do osso como fonte.) Uma varredura óssea nuclear é realizada em seguida, para identificar as áreas envolvidas. Os resultados da varredura óssea identificam quais ossos devem ser avaliados por radiografia simples para exclusão dos sinais de doença metastática e confirmação dos achados indicativos da doença de Paget.

 

Tratamento

         O tratamento da doença da Paget é indicado para pacientes com dor óssea. Este tratamento também é indicado, independentemente dos sintomas, diante do envolvimento de um osso de sustentação de carga ou de uma articulação. Os agentes antirreabsortivos, como os bisfosfonatos injetáveis ou orais em altas doses (ver anteriormente) ou a calcitonina injetável, podem ser utilizados no tratamento deste distúrbio.82 O tratamento de qualquer deficiência de vitamina D é essencial antes da instituição da terapia endovenosa com bisfosfonato, a fim de evitar a hipocalcemia. A atividade da doença e a resposta à terapia são avaliadas pela medida seriada da fosfatase alcalina ou de outros marcadores de renovação óssea. A meta do tratamento consiste na normalização da fosfatase alcalina. A repetição do tratamento é indicada, se os níveis de fosfatase alcalina começarem a subir além do normal. Os pacientes com envolvimento craniano devem passar por audiometrias periódicas, a fim de excluir uma possível perda auditiva.

 

         Elizabeth H. Holt, MD, PhD, recebeu honorários de conferencista da Procter & Gamble e da Novartis.

 

Referências

1.        Brown EM. Physiology and pathophysiology of the extra-cellular calcium–sensing receptor. Am J Med 1999;106:238.

2.        Marx SJ. Hyperparathyroid and hypoparathyroid disorders. N Engl J Med 2000;343:1863.

3.        Inzucchi SE. Management of hypercalcemia: diagnostic workup, therapeutic options for hyperparathyroidism and other common causes. Postgrad Med 2004;115:27.

4.        Wermers RA, Khosla S, Atkinson EJ, et al. The rise and fall of primary hyperparathyroidism: a population-based study in Rochester, Minnesota, 1965–1992. Ann Intern Med 1997;126:433.

5.        Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:5658.

6.        Khan A, Bilezikian J. Primary hyperparathyroidism: pathophysiology and impact on bone. CMAJ 2000;163:184.

7.        Brown EM. Familial hypocalciuric hypercalcemia and other disorders with resistance to extracellular calcium. Endocrinol Clin North Am 2000;29:503.

8.        Silverberg SJ, Shane E, Jacobs TP, et al. A 10-year prospective study of primary hyperparathyroidism with or without parathyroid surgery. N Engl J Med 1999;341:1249.

9.        Bilezikian JP, Potts JT Jr, Fuleihan Gel-H, et al. Summary statement from a workshop on asymptomatic primary hyperparathyroidism: a perspective for the 21st century. J Bone Miner Res 2002;17 Suppl 2:N2.

10.    Westerdahl J, Lindblom P, Bergenfelz A. Measurement of intraoperative parathyroid hormone predicts long-term operative success. Arch Surg 2002;137:186.

11.    Monchik JM, Barellini L, Langer P, et al. Minimally invasive parathyroid surgery in 103 patients with local/regional anesthesia, without exclusion criteria. Surgery 2002;131: 502.

12.    Civelek AC, Ozalp E, Donovan P, et al. Prospective evaluation of delayed technetium-99m sestamibi SPECT scintigraphy for preoperative localization of primary hyperparathyroidism. Surgery 2002;131:149.

13.    Dackiw AP, Sussman JJ, Fritsche HA Jr, et al. Relative contributions of technetium Tc 99m sestamibi scintigraphy, intraoperative gamma probe detection, and the rapid parathyroid hormone assay to the surgical management of hyperparathyroidism. Arch Surg 2000;135:550.

14.    Irvin GL 3rd, Carneiro DM. Management changes in primary hyperparathyroidism. JAMA 2000;284:934.

15.    Udelsman R. Six hundred fi fty-six consecutive explorations for primary hyperparathyroidism. Ann Surg 2002;235:665.

16.    Kearns AE, Thompson GB. Medical and surgical management of hyperparathyroidism. Mayo Clin Proc 2002;77:87.

17.    Shepherd JJ, Burgess JR, Greenaway TM, et al. Preoperative sestamibi scanning and surgical fi ndings at bilateral, unilateral, or minimal reoperation for recurrent hyperparathyroidism after subtotal parathyroidectomy in patients with multiple endocrine neoplasia type 1. Arch Surg 2000;135: 844.

18.    Peacock M, Bilezikian JP, Klassen PS, et al. Cinacalcet hydro­chloride maintains long-term normocalcemia in patients with primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:135.

19.    Dunbar ME, Wysolmerski JJ, Broadus AE. Parathyroid hormone–related protein: from hypercalcemia of malignancy to developmental regulatory molecule. Am J Med Sci 1996;312:287.

20.    Rankin W, Grill V, Martin TJ. Parathyroid hormone–related protein and hypercalcemia. Cancer 1997;80(8 Suppl):1564.

21.    Ziegler R. Hypercalcemic crisis. J Am Soc Nephrol 2001; 12 Suppl 17:S3.

22.    Betterle C, Greggio NA, Volpato M. Clinical review 93: autoimmune polyglandular syndrome type 1. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:1049.

23.    Thomas MK, Lloyd-Jones DM, Thadhani RI, et al. Hypovitaminosis D in medical inpatients. N Engl J Med 1998; 338:777.

24.    Meyer C. Scientists probe role of vitamin D: defi ciency a signifi cant problem, experts say. JAMA. 2004;292:1416.

25.    Bischoff-Ferrari HA, Giovannucci E, Willett WC, et al. Estimation of optimal serum concentrations of 25-hydroxyvitamin D for multiple health outcomes. Am J Clin Nutr 2006;84:18.

26.    Cummings SR, Melton LJ. Epidemiology and outcomes of osteoporotic fractures. Lancet 2002;359:1761.

27.    Seeman E. Pathogenesis of bone fragility in women and men. Lancet 2002;359:1841.

28.    Melton LJ III, Thamer M, Ray NF, et al. Fractures attribut­able to osteoporosis: report from the National Osteoporosis Foundation. J Bone Miner Res 1997;12:16.

29.    Heinemann DF. Osteoporosis: an overview of the National Osteoporosis Foundation clinical practice guide. Geriatrics 2000;55:31.

30.    Fitzpatrick LA. Secondary causes of osteoporosis. Mayo Clin Proc 2002;77:453.

31.    Kanis JA. Diagnosis of osteoporosis and assessment of fracture risk. Lancet 2002;359:1929.

32.    Miller PD, Zapalowski C, Kulak CA, et al. Bone densitom­etry: the best way to detect osteoporosis and to monitor therapy. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:1867.

33.    Ammann P, Rizzoli R. Bone strength and its determinants. Osteoporos Int 2003;14 Suppl 3:S13.

34.    Slemenda C. Prevention of hip fractures: risk factor modifi cation. Am J Med 1997;103 Suppl 2A:65S.

35.    National Osteoporosis Foundation. Clinician’s guide to the prevention and treatment of osteoporosis. Washington (DC): National Osteoporosis Foundation; 2008. Available at: www.nof.org/professionals/NOF_Clinicians_Guide.pdf.

36.    Canalis E, Giustina A. Glucocorticoid-induced osteoporo­sis: summary of a workshop. J Endocrinol Metab 2001;86: 5681.

37.    Miller KK, Klibanski A. Clinical review 106. amenorrheic bone loss. J Endocrinol Metab 1999;84:1775.

38.    Bilezikian JP. Osteoporosis in men. J Endocrinol Metab 1999;84:3431.

39.    Kanis JA, Johnell O, Oden A, et al. FRAX and the assess­ment of fracture probability in men and women from the UK. Osteoporos Int 2008;19:385.

40.    World Health Organization. FRAX WHO fracture risk assessment tool. Sheffi eld (UK): World Health Organization Collaborating Centre for Metabolic Bone Diseases, University of Sheffi eld; 2008. Available at: www.shef.ac. uk/FRAX/index.htm.

41.    Messinger-Rapport BJ, Thacker HL. Prevention for the older woman: a practical guide to prevention and treatment of osteoporosis. Geriatrics 2002;57:16.

42.    Weaver CM. Calcium requirements of physically active people. Am J Clin Nutr 2000;72(2 Suppl):579S.

43.    Atkinson SA, Ward WE. Clinical nutrition: 2. The role of nutrition in the prevention and treatment of adult osteopo­rosis. CMAJ 2001;165:1511.

44.    Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Willett WC, et al. The effect of vitamin D on falls: a meta-analysis. JAMA 2004;291:1999.

45.    Manson JE, Martin KA. Clinical practice: postmenopausal hormone-replacement therapy. N Engl J Med 2001;345:34.

46.    Altkorn D, Vokes T. Treatment of postmenopausal osteopo­rosis. JAMA 2001;285:1415.

47.    Delmas PD. Treatment of postmenopausal osteoporosis. Lancet 2002;359:2018.

48.    NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy. JAMA 2001;285:785.

49.    Liberman UA, Weiss SR, Broll J, et al. Effect of oral alendro­nate on bone mineral density and the incidence of fractures in postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 1995;333: 1437.

50.    Hosking D, Chilvers CED, Christiansen C, et al. Prevention of bone loss with alendronate in postmenopausal women under 60 years of age. N Engl J Med 1998;338:485.

51.    Fracture risk reduction with alendronate in women with osteoporosis: the Fracture Intervention Trial. FIT Research Group. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:4118.

52.    Randomized trial of the effects of risedronate on vertebral fractures in women with established postmenopausal osteoporosis. Vertebral Effi cacy with Risedronate Therapy (VERT) Study Group. Osteoporos Int 2000;11:83.

53.    Effect of risedronate on the risk of hip fracture in elderly women. Hip Intervention Program Study Group. N Engl J Med 2001;344:333.

54.    Rico H, Revilla M, Hernandez ER, et al. Total and regional bone mineral content and fracture rate in postmenopausal osteoporosis treated with salmon calcitonin: a prospective study. Calcif Tissue Int 1995;56:181.

55.    Maricic M, Adachi JD, Sarkar S, et al. Early effects of raloxifene on clinical vertebral fractures at 12 months in postmenopausal women with osteoporosis. Arch Intern Med 2002;162:1140.

56.    Effects of hormone therapy on bone mineral density: results from the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) trial. PEPI Writing Group. JAMA 1996;276:1389.

57.    Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al. Risks and benefi ts of estrogen plus progestin in healthy post­menopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288:321.

58.    Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, et al. Effects of con­jugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004;291:1701.

59.    Vasikaran SD. Bisphosphonates: an overview with special reference to alendronate. Ann Clin Biochem 2001;38(Pt 6): 608.

60.    Crandall C. Risedronate: a clinical review. Arch Intern Med 2001;161:353.

61.    MacLean C, Newberry S, Maglione M, et al. Systematic review: comparative effectiveness of treatments to prevent fractures in men and women with low bone density or osteoporosis. Ann Intern Med 2008;148:197.

62.    Khosla S, Burr D, Cauley J, et al. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: report of a task force of the Amer­ican Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res 2007;22:1479.

63.    Bone HG, Hosking D, Devogelaer JP, et al. Ten years’ expe­rience with alendronate for osteoporosis in postmenopausal women. N Engl J Med 2004;350:1189.

64.    Khovidhunkit W, Shoback DM. Clinical effects of raloxifene hydrochloride in women. Ann Intern Med 1999;130:431.

65.    Barrett-Connor E, Mosca L, Collins P, et al. Effects of raloxifene on cardiovascular events and breast cancer in postmenopausal women. N Engl J Med 2006;355:125.

66.    Vogel VG, Costantino JP, Wickerham DL, et al. Effects of tamoxifen vs raloxifene on the risk of developing invasive breast cancer and other disease outcomes. The NSABP study of tamoxifen and raloxifene (STAR) P-2 trial. JAMA 2006;295:2727.

67.    Barrett-Connor E, Grady D, Sashegyi A, et al. Raloxifene and cardiovascular events in osteoporotic postmenopausal women: four-year results from the MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation) randomized trial. JAMA 2002;287:847.

68.    Downs RW Jr, Bell NH, Ettinger MP, et al. Comparison of alendronate and intranasal calcitonin for treatment of osteoporosis in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:1783.

69.    Burkman RT, Collins JA, Greene RA. Current perspectives on benefi ts and risks of hormone replacement therapy. Am J Obstet Gynecol 2001;185(2 Suppl):S13.

70.    Body JJ, Gaitch GA, Scheele WH, et al. A randomized double-blind trial to compare the effi cacy of teriparatide [recombinant human parathyroid hormone (1–34)] with alendronate in postmenopausal women with osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:4528.

71.    Miller PD, Bilezikian JP, Deal C, et al. Clinical use of teripa­ratide in the real world: initial insights. Endocr Pract 2004;10:139.

72.    Finkelstein JS, Hayes A, Hunzelman JL, et al. The effects of parathyroid hormone, alendronate, or both in men with osteoporosis. N Engl J Med 2003;349:1216.

73.    Rittmaster RS, Bolognese M, Ettinger MP, et al. Enhance­ment of bone mass in osteoporotic women with parathyroid hormone followed by alendronate. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:2129.

74.    Ettinger B, San Martin J, Crans G, et al. Differential effects of teriparatide on BMD after treatment with raloxifene or alendronate. J Bone Miner Res 2004;19:745.

75.    Boonen S, Marin F, Obermayer-Pietsch B, et al. Effects of prior antiresorptive therapy on the bone mineral density response to two years of teriparatide treatment in post­menopausal women with osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2008;93;852.

76.    Greenspan SL, Bone HG, Ettinger MP, et al. Effect of recom­binant human parathyroid hormone (1–84) on vertebral fracture and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. Ann Intern Med 2007;146:326.

77.    Meunier PJ, Roux C, Seeman E, et al. The effects of stron­tium ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2004;350: 459.

78.    Gardiner EM, Baldock PA, Thomas GP, et al. Increased formation and decreased resorption of bone in mice with elevated vitamin D receptor in mature cells of the osteoblast lineage. FASEB J 2000;14:1908.

79.    Drezner MK. Tumor-induced osteomalacia. Rev Endocrinol Metab Disord 2001;2:175.

80.    Reginato AJ, Falasca GF, Pappu R, et al. Musculoskeletal manifestations of osteomalacia: report of 26 cases and literature review. Semin Arthritis Rheum 1999;28:287.

81.    Dietary Reference Intakes (DRI) and Recommended Dietary Allowances (RDA). Beltsville (MD): Food and Nutrition Information Center, USDA/ARS/National Agriculture Library; December 2002. Available at: www.nal. usda.gov/fnic/etext/000105.html.

82.    Lyles KW, Siris ES, Singer FR, et al. A clinical approach to diagnosis and management of Paget’s disease of bone. J Bone Miner Res 2001;16:1379.

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