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Fisiopatologia e Diagnóstico de Colite Ulcerativa e Doença de Crohn

Última revisão: 18/07/2018

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                        Artigo original: Greer, J.B, MD, MPH. Regueiro, M.D, MD. Pathophysiology and Diagnosis of Ulcerative Colitis and Crohn Disease, SAM.

        [The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2015 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

                         Tradução: Paulo Henrique Machado.

      Revisão técnica: Dr. Lucas Santos Zambon.

 

 

Julia B. Greer, MD, MPH

 

Professora Assistente de Medicina no Departamento de Medicina da Divisão de Gastrenterologia, Hepatologia e Nutrição da University of Pittsburgh School of Medicine (Pittsburgh, PA).

 

Miguel D. Regueiro, MD

 

Professor de Medicina no Departamento de Medicina da Divisão de Gastrenterologia, Hepatologia e Nutrição e codiretor no Centro de Doenças Intestinais Inflamatórias da University of Pittsburgh Medical Center (Pittsburgh, PA).

 

Resumo

 

A doença intestinal inflamatória (DII), englobando colite ulcerativa e doença de Crohn, se caracteriza por episódios recorrentes de inflamação no trato gastrintestinal. A DII afeta, aproximadamente, 4 milhões de pessoas em todo o mundo e as taxas de incidência da doença aumentam gradualmente. Esta revisão apresenta a etiologia, a epidemiologia, a definição e a fisiopatologia, as manifestações extraintestinais e outras complicações relacionadas à doença. As figuras mostram a distribuição da colite ulcerativa e da doença de Crohn por localização, várias fotografias colonoscópicas de pacientes com colite ulcerativa e de pacientes com doença de Crohn, imagens por tomografia computadorizada (TC) de pacientes com doença de Crohn, acompanhamento do intestino delgado e imagens fluoroscópicas pontuais de um paciente com doença de Crohn em fase de estruturação e uma varredura por TC mostrando manifestações extraentéricas da doença de Crohn. Os quadros apresentam uma lista de diagnósticos diferenciais de colite ulcerativa, tipos de colite infecciosa, complicações da DII, critérios diagnósticos para colite tóxica, sinais físicos da doença de Crohn, diferenças entre doença de Crohn e colite ulcerativa e manifestações extraintestinais comuns de DII.

 

Fisiopatologia e Diagnóstico de Colite Ulcerativa e Doença de Crohn

 

Visão Geral e Biologia

 

A doença intestinal inflamatória (DII) engloba duas entidades principais: doença de Crohn e colite ulcerativa. A característica comum entre essas duas formas de DII é a inflamação crônica no trato gastrintestinal (GI) que acompanha as recidivas e o curso das remissões.1 A etiologia precisa da doença de Crohn e da colite ulcerativa ainda não chegou a ser comprovada.

As teorias atuais sugerem que os indivíduos geneticamente suscetíveis apresentam respostas imunes inapropriadas a ambientes inócuos ou a agentes infecciosos resultando em inflamação sistêmica crônica que afeta o trato GI de forma seletiva. Um dos estudos observou que, possivelmente, ocorram surtos de gastrenterite antes do diagnóstico de DII e um aumento aproximado de cinco vezes no risco de DII em indivíduos que haviam sido previamente diagnosticados com síndrome do intestino irritável.2,3

Aparentemente, respostas imunes inapropriadas do hospedeiro às bactérias intestinais e aos (auto) antígenos, assim como defeitos na camada epitelial do intestino, geralmente descritas como “vazante” ou permeável, são fatores importantes que rompem a homeostase intestinal e perpetuam o processo imunomediado.2 Nas duas formas de DII, os sítios de suscetibilidade genética parecem estar associados aos genes cujos produtos são importantes na via da interleucina-23 e nas regiões genômicas reconhecidamente envolvidas no trânsito de leucócitos.4,6

O conhecimento mais detalhado da patogênese da DII permitiu fazer diagnósticos mais rápidos, agilizou a realização de intervenções terapêuticas e possibilitou o desenvolvimento de medicações mais eficazes para tratar a doença de Crohn e a colite ulcerativa. A despeito da eficácia dessas medicações, um grande percentual de pacientes com DII precisa se submeter a procedimentos cirúrgicos em algum momento ao longo da vida.

 

Epidemiologia

 

Aproximadamente, 4 milhões de indivíduos em todo o mundo são afetados por doenças intestinais inflamatórias, sendo que 1,4 milhões de casos ocorrem nos EUA.6 Em termos mundiais, as taxas de incidência de DII estão aumentando gradualmente.7,8 Na última década, houve um crescimento aproximado de 50% nos diagnósticos de DII em algumas áreas da América do Norte.9

Aparentemente, há um gradiente norte-sul, em que a incidência da doença é maior nos climas setentrionais em comparação com os climas meridionais, ainda que dentro do mesmo país. A América do Norte e a Europa são as regiões onde há maior incidência de DII, enquanto que as incidências mais baixas são na Europa Oriental e na Ásia.8

Embora se acreditasse anteriormente que a DII afetasse de forma diferenciada determinadas etnias, chegou-se à conclusão que, na medida em que as áreas menos desenvolvidas se tornam mais industrializadas, a incidência de DII aumenta concomitantemente, indicando que o estilo de vida e os fatores comportamentais podem ter uma forte participação etiológica.10

Essa observação e os resultados de outros estudos dão suporte à hipótese de que a melhora nos cuidados higiênicos, em particular na infância, possivelmente tenha um papel importante no desenvolvimento de DII. Um estudo com base na população envolvendo 399.251 adolescentes judeus observou taxas elevadas de incidência de DII entre as famílias mais urbanizadas, famílias com menos crianças e indivíduos com ordem mais alta de nascimento entre irmãos, sugerindo, consequentemente, que os sistemas imunes “excelentes” podem proteger as pessoas contra o desenvolvimento de DII.11

A DII é diagnosticada com mais frequência em indivíduos na faixa etária de 10 a 40 anos, sendo que um pequeno percentual de pacientes se apresenta com a doença mais tarde na vida ou antes da idade de 10 anos. Alguns estudos sugerem que há uma distribuição bimodal para ambas as doenças, com um provável segundo pico entre as idades de 50 e 60 anos.12

É provável que ocorra uma ligeira predominância feminina na DII, tendo em vista que entre 50 e 60% de pacientes são mulheres, sobretudo mulheres com doença de Crohn.6 Entretanto, observa-se a prevalência feminina apenas em indivíduos diagnosticados na adolescência e na vida adulta, indicando que os fatores hormonais são muito importantes no processo de desenvolvimento da doença.13

Historicamente, acreditava-se que a DII ocorresse sobretudo em indivíduos de raça branca, principalmente em pessoas cujos ancestrais fossem judeus asquenazes.14 Embora essa população ainda apresente as taxas mais elevadas de incidência de DII, estudos recentes sugerem que pode estar ocorrendo uma alteração na distribuição entre grupos étnicos e raciais. Por exemplo, a taxa de incidência de DII aumenta na população não branca com a urbanização e, em algumas circunstâncias, pode ser igual ou superior à taxa de incidência na população branca.16

As evidências que mostram a importância dos fatores genéticos na patogênese de DII têm o suporte de estudos que comprovam que a DII é uma doença hereditária, envolve uma genética complexa e tem determinados cromossomos e ligações genéticas. Agrupamentos familiares com um parente de primeiro grau com doença de Crohn ou colite ulcerativa foram observados em, aproximadamente, 10 a 25% de pacientes com DII.12 Aparentemente, não há nenhuma diferença no curso clínico e no fenótipo de DII, seja de natureza esporádica ou familiar.10,16

 

Tabagismo

 

Paradoxalmente, o tabagismo é um fator de risco para a doença de Crohn, embora seja uma proteção contra a colite ulcerativa.17 O risco de colite ulcerativa aumenta em três vezes após o abandono do tabagismo, ao passo que a incidência da doença pode ser reduzida pela metade em fumantes.18,19 Por outro lado, o tabagismo foi associado a um risco quatro vezes maior de desenvolver a doença de Crohn.20

Em um estudo de 263 pacientes com DII que foram observados em um período de 16 meses, a prevalência de tabagismo ativo foi bem mais elevada no diagnóstico de pacientes com a doença de Crohn em comparação com a população em geral (33% versus 24%, p = 0,04), sobretudo em indivíduos cujo início da doença de Crohn tenha ocorrido aos 40 anos de idade ou mais tarde (47% versus 27%, p = 0,05).21

Além disso, o ato de deixar de fumar foi associado a uma probabilidade mais elevada de, aproximadamente, três vezes, porém não significativa, de incidência de colite ulcerativa de início tardio em comparação com a doença de Crohn.21

 

Medicamentos Anti-Inflamatórios não Esteroides

 

Os medicamentos anti-inflamatórios não esteroides (Aines) foram associados ao início e à exacerbação de DII.22 A dor é comum em pacientes com DII; portanto, no momento do diagnóstico, esses pacientes devem ser orientados a evitar o uso de Aines. Devido à ausência de toxicidade GI, os inibidores seletivos da ciclooxigenase-2 (COX-2) são os medicamentos lógicos contra a dor em pacientes com DII.

Uma revisão retrospectiva observou que 80% dos pacientes apresentaram melhoras na dor, enquanto que apenas 7% dos indivíduos com DII apresentaram manifestação súbita da doença depois do tratamento com um inibidor da COX-2.23

 

 

Definição e Fisiopatologia de Colite Ulcerativa e Doença De Crohn

Colite Ulcerativa

Definição

 

Na colite ulcerativa, a inflamação se concentra na mucosa, envolve o reto e se estende continuamente no sentido proximal em relação ao colo. Esse tipo de doença se limita apenas ao colo e sua caracterização se fundamenta na extensão do colo inflamado. O envolvimento apenas do reto ocorre em, aproximadamente, 25% de casos, sendo que, nessa hipótese, descreve-se a doença como proctite ulcerativa.

Algo em torno da metade dos casos ocorre no lado esquerdo, com a inflamação envolvendo o colo em uma posição distal em relação à flexão esplênica. Os 25% remanescentes se estendem para além da flexão esplênica e, tipicamente, são descritos como pancolite ulcerativa ou colite ulcerativa extensiva. Embora muitos adultos tenham colite ulcerativa limitada à área retossigmoide, crianças com colite ulcerativa estão mudando o padrão, tendo em vista que mais de 80% dos diagnósticos mais recentes se apresentam com pancolite.24

A Figura 1 mostra a distribuição da colite ulcerativa por localização.

 

 

Figura 1 - Distribuição da colite ulcerativa por localização. (A) Proctite ulcerativa. (B) Colite no lado esquerdo. (C) Pancolite ulcerativa.

  

Sintomas e Sinais

 

Os dois sintomas altamente típicos de colite ulcerativa são diarreia e sangramento indolor, basicamente na forma de hematoquezia. Outros sintomas comuns incluem urgência retal, tenesmo, cólicas abdominais e movimentos intestinais noturnos. Dor abdominal grave, febre e perda de peso são comuns, a não ser que ocorra alguma complicação como megacolo tóxico ou câncer.

Aparentemente, a maior parte dos pacientes com colite ulcerativa se sente bem. As descobertas feitas no exame físico incluem membranas mucosas pálidas (se o paciente for anêmico) e hipotensão ortostática nos casos de pacientes desidratados. Normalmente, o abdome é benigno e, com frequência, o exame retal revela a presença de sangue vermelho brilhante ou de exame de fezes positivo para sangue oculto.

 

Diagnóstico

 

O diagnóstico de colite ulcerativa é definido com base no histórico e no exame físico e a confirmação é feita por meio de testes endoscópicos, radiológicos e patológicos. Embora a diarreia sangrenta seja um sintoma frequente de colite ulcerativa, é muito comum a presença de outras formas de colite, assim como outras doenças no trato GI inferior, com sangramento retal e/ou diarreia.

Qualquer paciente que se apresentar com diarreia sangrenta deve sempre fazer exames de fezes para verificar a eventual presença de agentes infecciosos potenciais como as bactérias invasivas Salmonella, Shigella, Campylobacter, Yersinia enterocolitica e Escherichia coli 0157:H17; análise de ovos e parasitas; e teste de toxinas produzidas pelo organismo Clostridium difficile.

A aplicação de técnicas como sigmoidoscopia flexível ou colonoscopia com biópsia ainda é o “padrão de ouro” para o diagnóstico de colite ulcerativa. As características endoscópicas associadas à colite ulcerativa incluem granularidade difusa na mucosa ocasionada por fatores como microulceração, eritema, friabilidade observada por sangramento ou toque na mucosa com o endoscópio, exsudados mucopurulentos e sangramento espontâneo, como mostra a Figura 2.

O Quadro 1 apresenta informações sobre o diagnóstico diferencial de colite ulcerativa.

 

Quadro 1

 

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE COLITE ULCERATIVA

                    Colite infecciosa

                    Colite induzida por medicamentos (geralmente, os Aines)

                    Colite isquêmica

                    Colite induzida por radiação

                    Colite de Crohn (˜20% da doença de Crohn confinada no colo)

                    Angiodisplasia (normalmente, sem diarreia)

                    Doença diverticular

                    Pólipos colônicos ou retais

                    Câncer colorretal

                    Colite pseudomembranosa

                    Trauma intestinal (tipicamente ocasionado por trauma contuso)

Aines: anti-inflamatórios não esteroides.

 

Figura 2 - Fotografia colonoscópica de um paciente com colite ulcerativa mostrando uma mucosa finamente granular, friável e eritematosa com perda do padrão vascular típico.

 

A aparência endoscópica do colo em pacientes com colite ulcerativa foi comparada a uma “lixa úmida de papel”. As macroulcerações profundas na mucosa podem se apresentar nos casos graves de colite ulcerativa. No entanto, ao contrário da doença de Crohn, a maior parte dos indivíduos com colite ulcerativa variando de leve a moderada não tem úlceras aparentes na endoscopia.

A endoscopia permite que as biópsias sejam feitas e analisadas histologicamente. As características histológicas da colite ulcerativa incluem presença de infiltrados inflamatórios no interior da mucosa, criptite, abscessos de cripta e um número reduzido de células caliciformes.

As características histológicas típicas que diferenciam colite ulcerativa de infecção aguda são distorções arquitetônicas nas criptas, com ramificação e encurtamento das criptas ocasionadas por lesões crônicas. Entretanto, aparentemente, a histopatologia é semelhante entre colite ulcerativa e colite infecciosa, e talvez não seja suficiente fazer a distinção entre as duas entidades.

A Figura 3 apresenta a colite ulcerativa grave observada na colonoscopia.

 

Figura 3 -  Colite ulcerativa grave observada na colonoscopia. Observa-se a presença de úlceras profundas, exsudato purulento extensivo e mucosa colônica inflamatória hiperplásica (pseudopólipos) projetando-se acima de áreas da mucosa ulcerada.

 

O advento dos endoscópios flexíveis permitiu que os testes radiológicos fossem feitos mais para exclusão de complicações nos casos de colite ulcerativa (por exemplo, megacolo tóxico) do que para fins diagnósticos. As características da colite ulcerativa nas radiografias abdominais simples podem ser normais ou de colo do tipo “tubo de chumbo” com perda normal de haustros do colo, comumente acentuada no lado esquerdo.

Nos dias atuais, raramente se fazem enemas de bário para o diagnóstico de colite ulcerativa, embora eles revelem a presença de ulcerações rasas, encurtamento do colo, desaparecimento de haustros e colo rígido não distensível. As complicações mais comuns associadas à colite ulcerativa em adultos são sangramento significativo associado a anemia, colite tóxica ou megacolo tóxico, perfuração colônica (geralmente, secundária a megacolo) e displasia ou câncer (que pode se apresentar como estreitamento colônico).

Colite tóxica é definida pela presença de sintomas de dor abdominal, diarreia sangrenta, febre, letargia, desidratação, taquicardia, hipoalbuminemia, leucocitose, anemia e marcadores inflamatórios elevados (proteína C-reativa [CRP]/velocidade de hemossedimentação [VHS]). O megacolo tóxico, definido como colite tóxica aguda com dilatação do colo, é uma complicação rara, porém com risco potencial de vida, da colite ulcerativa.

O megacolo tóxico ocorre no quadro de inflamação grave no colo, resultando em problemas de motilidade e dilatação. Fatores como uso recente de antibióticos, opioides e antidiarreicos podem predispor as pessoas para o desenvolvimento de megacolo tóxico. Cabe observar que, por isso, os medicamentos opioides e antidiarreicos devem ser usados com muita cautela em pacientes com colite ulcerativa.

A dilatação pode ser total ou segmentar. De um modo geral, os pacientes parecem intoxicados e se apresentam com dor abdominal grave, febre, distensão abdominal e vômito. As perfurações no colo que exigirem cirurgia emergencial poderão ocorrer como decorrência de megacolo tóxico não tratado.

Os pacientes com colite ulcerativa correm grande risco de desenvolver câncer no colo. Embora apenas 1 a 2% de todos os casos de câncer colorretal estejam relacionados à DII, a DII que não envolve o colo está entre as três principais condições de alto risco associadas ao câncer colorretal.25 Nos dias atuais, o câncer colorretal é responsável por, aproximadamente, 10 a 15% de todos os óbitos entre pacientes com DII.

Na realidade, os pacientes com colite ocasionada por DII têm uma probabilidade seis vezes maior de desenvolver câncer colorretal em comparação com a população em geral.25 Esses indivíduos apresentam também frequência maior de incidência de múltiplos cânceres colorretais síncronos. O câncer no colo em colite ulcerativa tende a ocorrer em idades mais jovens do que o câncer colônico esporádico; esse tipo de câncer surge a partir de uma mucosa plana e tem distribuição uniforme em todo o colo, cuja infiltração é mais extensiva.

Sob o ponto de vista histológico, a aparência é mais anaplásica. Aparentemente, a carcinogênese no colo inflamado segue uma sequência diferente de alterações genéticas, em comparação com a sequência observada em cânceres esporádicos no colo não inflamado.26 Essas características conflitam com os casos esporádicos de câncer no colo, que normalmente ocorrem mais tarde na vida, e surgem a partir de pólipos adenomatosos. Os casos esporádicos de câncer no colo têm maior probabilidade de envolver o lado esquerdo em comparação com câncer de colo no contexto de colite ulcerativa.

O Quadro 2 apresenta uma lista dos tipos de colite infecciosa.

 

Quadro 2

 

Tipos de Colite Infecciosa

Agente etiológico infeccioso

Avaliação

Shigella

Cultura de fezes de rotina

 

Salmonella

Cultura de fezes de rotina

 

Campylobacter

Cultura de fezes de rotina

 

Aeromonas

Cultura de fezes de rotina

 

Eschechiria coli que produz enterotoxinas (ETEC); Escherichia coli enterohemorrágica (EHEC).

 

Nas situações em que os pacientes estiverem eliminando fezes muito sanguinolentas; exame direto das fezes para toxinas produzidas por E. coli 0157:H7 e Shiga.

Yersinia enterocolitica

Em grandes quantidades, pode ser encontrada em culturas de fezes.

 

Bacteroides fragilis enterotoxigênico

Organismo isolado em culturas microbianas; toxina produzida por PCR.

 

Clostridium difficile

Exame de fezes para toxinas A e B produzidas por C. difficile.

 

Entamoeba histolytica

Microscopia direta ou imunoensaio enzimático.

 

Cytomegalovirus

Colonoscopia e biópsia da mucosa; imuno-histoquímica e cultura de vírus (PCR).

 

Colite causada pelo Schistosoma mansoni

Exame de fezes para localização de ovos.

 

Espécie Noncholera Vibrio

Não rotineira; solicitar avaliação nos casos de surto relacionado ao consumo de mariscos.

PCR: reação em cadeia da polimerase.

 

Os fatores de risco que estão mais fortemente associados ao câncer no colo incluem variáveis como duração, extensão e gravidade da doença. O risco de câncer no colo aumenta em pacientes com pancolite depois de 10 anos com a doença. A incidência de câncer nas décadas de vida entre 10 e 20 anos varia de 2 a 5%, com um adicional de 1 a 5% em cada década a partir de então.

Em um estudo observacional, no qual foram acompanhados 19.486 pacientes com DII em uma duração mediana de 35 meses, os pacientes com colite por mais de 10 anos que envolvia cerca de 50% do colo apresentaram risco bem mais elevado de câncer colorretal em comparação com a população em geral (razão de incidência padronizada [SIR] 7,0; IC 95%, 4,4 a 10,5).27

Entretanto, os pacientes com colite ulcerativa sem doença de longa duração ou extensiva não tinham risco elevado de câncer colorretal em comparação com a população em geral (SIR 1,1; IC 95%, 0,6 a 1,8). A colangite esclerosante primária (CEP) concomitante é um fator de risco adicional.28

O Quadro 3 apresenta uma lista completa de complicações da DII.

 

Quadro 3

 

Complicações da Doença Intestinal Inflamatória

 

Colite ulcerativa

 

 

                    Anemia

                    Sangramento grave

                    Desidratação

                    Colite tóxica

                    Megacolo tóxico

                    Perfuração colônica

                    Displasia no colo

                    Câncer colorretal

                    Trombose em veias profundas

                    Anemia hemolítica autoimune

 

Doença de Crohn

 

                    Estreitamento

                    Fístula

                    Abscesso

                    Obstrução no intestino delgado

                    Crescimento bacteriano excessivo no intestino delgado

                    Fístulas perianais

                    Abscessos perianais

                    Deficiências nutricionais

                    Adenocarcinoma no intestino delgado

                    Osteopenia/osteoporose

                    Deficiência de vitamina B12

                    Cálculos renais

                    Cálculos biliares

                    Esteatose (DHGNA)

DHGNA: doença hepática gordurosa não alcoólica.

 

Recomenda-se iniciar o monitoramento contra displasia ou câncer por colonoscopia após o paciente ter colite ulcerativa por 8 anos; a partir de então, a vigilância deve se repetir em intervalos de 1 a 2 anos.29,30 Esse tipo de monitoramento deve ser iniciado em pacientes com colite no lado esquerdo 15 anos após o início da doença.

Embora o gerenciamento de displasia em colite ulcerativa esteja em evolução, a displasia multifocal de baixo grau em mucosas planas não é tratável com ressecção endoscópica, a displasia de alto grau e câncer detectados pela colonoscopia são indicações para proctocolectomia total.31,32 Os pacientes com colangite esclerosante primária (CEP) e colite ulcerativa precisam de monitoramento colonoscópico anual a partir do ano do diagnóstico.

 

O Quadro 4 apresenta uma lista de critérios diagnósticos para colite tóxica.

 

Quadro 4

 

Critérios Diagnósticos para Colite Tóxica

Três entre as seguintes ocorrências:

         Febre (>38,6ºC)

         Taquicardia (>120BPM)

         Leucocitose (>10,5 x 103/µL)

         Anemia

Qualquer uma entre as seguintes ocorrências:

         Desidratação

         Estado mental alterado

         Anormalidade eletrolítica

         Hipotensão63

Megacolo tóxico: evidência radiográfica de dilatação colônica; a descoberta clássica é dilatação >6cm no colo transversal.

 

Doença de Crohn

Definição

 

A inflamação ocasionada pela doença de Crohn é transmural e sua distribuição provavelmente seja irregular (skip lesions) em qualquer local no trato GI, desde a boca até o ânus. Aproximadamente, 30% de pacientes têm a doença apenas no intestino delgado, algo em torno de 45% de pacientes se apresentam com a doença ileocolônica e, em 20% dos casos, a doença se limita ao colo (colite de Crohn).

A doença no trato GI superior é menos comum com a doença de Crohn gastroduodenal, representando apenas 5% de pacientes, enquanto que um percentual ainda menor de pacientes apresenta envolvimento do trato GI superior. Em geral, a inflamação crônica resulta nas complicações de estreitamento e fístulas, como decorrência da natureza transmural da doença de Crohn.

 

Sintomas e Sinais

 

Os sintomas mais comuns da doença de Crohn são dor abdominal e alteração nos hábitos intestinais. Outros sintomas incluem fadiga, perda de peso, febre, náusea, vômito e diarreia. De um modo geral, a doença de Crohn envolve o íleo e o colo direito. Portanto, alguns pacientes se apresentam com sintomas que imitam apendicite, incluindo dor abdominal no quadrante inferior direito.

Os 20% de pacientes que se apresentam com colite de Crohn possivelmente tenham sintomas de diarreia sangrenta, a exemplo do que ocorre nos casos de colite ulcerativa. De acordo com a classificação de Montreal, a doença de Crohn tem os seguintes subtipos: restritiva, penetrante ou não restritiva não penetrante.22

O subtipo não restritivo não penetrante descreve pacientes com inflamação no trato GI sem outras complicações. Essa forma é mais comum na fase inicial da doença e, tipicamente, responde bem à terapia médica. O estreitamento fibroestenótico do intestino delgado é uma complicação bastante comum da doença de Crohn e produz sintomas obstrutivos, incluindo náusea, vômito, inchaço, distensão abdominal e saciedade precoce.

De um modo geral, recomenda-se aos pacientes com estreitamento conhecido dietas com nível baixo de resíduos para evitar obstruções. O gerenciamento agudo de obstruções no intestino delgado inclui a aplicação de terapia conservadora com líquidos intravenosos, o cuidado de manter o paciente sem ingerir nada pela boca (nihil per os) e a sucção nasogástrica.

A obstrução no intestino delgado pode ter um componente inflamatório ou edematoso “no topo do” estreitamento fibroestenótico e, portanto, poderá responder sintomaticamente aos corticosteroides em caráter temporário. Tipicamente, o objetivo cirúrgico é remover definitivamente o segmento intestinal estreitado e estenótico, assim como evitar obstrução recorrente no intestino delgado.

A cirurgia não é curativa nos casos de doença de Crohn, sendo que é comum a recorrência no sítio da anastomose ou em uma localização proximal. O gerenciamento pós-operatório da doença de Crohn evoluiu bastante e viabiliza a adoção de medidas como avaliação endoscópica precoce para recorrência, assim como a aplicação de estratégicas farmacológicas preventivas.34

As complicações ocasionadas por penetração e perfuração são comuns devido à natureza transmural da doença de Crohn. A perfuração intestinal aguda é rara, porém, quando ocorre, em geral se apresenta com dor aguda grave, rigidez abdominal, febre e calafrios, e exige cirurgia emergencial. As complicações penetrantes mais comuns são fístulas e abscessos. Tipicamente, os abscessos intra-abdominais desenvolvem após um processo de perfuração crônica de um trato sinusal ou fístula. O trato sinusal não se “conecta” a outro órgão, embora geralmente permita o vazamento lento de bactérias intestinais resultando em abscessos.

A Figura 4 mostra a distribuição da doença de Crohn por localização.

 

 

 

Figura 4 - Distribuição da doença de Crohn por localização.

 

Por definição, fístulas são tratos que conectam dois órgãos com revestimento epitelial. Os tipos mais comuns de fístulas conectam o intestino enfermo à bexiga (enterovesicular), à vagina (enterovaginal) ou a outras seções do intestino (enteroentérica). As fístulas internas e externas desenvolvem em 30 a 40% de pacientes com doença de Crohn e poderão ser complicadas por abscessos intra-abdominais e perianais, respectivamente.

Com frequência, as fístulas internas surgem a partir de alguma área de alta pressão acima de um estreitamento bloqueador. Raramente, essas entidades respondem às medicações e precisam de intervenção cirúrgica. Os abscessos precisam ser drenados por meios cirúrgicos, por meio de drenagem orientada por radiografias e com antibióticos.

Aproximadamente, um terço de pacientes com doença de Crohn não apresenta nenhum sintoma, a despeito das inflamações ativas com ulceração.36 Esse subgrupo de pacientes possivelmente se apresente com o primeiro sintoma da doença de Crohn causado por alguma complicação como obstrução, abscesso ou fistulização.

O Quadro 5 apresenta uma lista de sinais físicos da doença de Crohn. Observa-se uma grande variedade de outras complicações e comorbidades entre pacientes com doença de Crohn, incluindo cálculos biliares, crescimento bacteriano excessivo no intestino delgado, cálculos renais, câncer no intestino delgado e câncer no colo (entre aqueles com envolvimento colônico).

 

Quadro 5

 

Sinais Físicos da Doença de Crohn

                    Características de má nutrição (índice de massa corporal baixo, perda temporal)

                    Desidratação (hipotensão ortostática)

                    Febre

                    Ulcerações orais

                    Sensibilidade abdominal

                    Massa abdominal palpável indicando a presença de fleuma ou abscesso

                    Sons abdominais hiperativos ou em tom alto ocasionados por obstrução

                    Sensibilidade protetora ou de rebote indicando a presença de abscesso ou de perfuração

                    Marcas na pele perianal (representando doença de Crohn anal)

                    Fístula perianal

                    Abscesso perianal

 

Diagnóstico

 

O histórico e o exame físico são imprescindíveis para fazer o diagnóstico de doença de Crohn. Ao contrário da colite ulcerativa, os pacientes com doença de Crohn possivelmente permaneçam sem diagnóstico durante vários anos por causa dos sintomas que são atribuídos aos outros distúrbios gastrintestinais, como síndrome do intestino irritável, doença vesicular, doença diverticular ou úlcera péptica.

A endoscopia e a patologia são muito úteis para confirmar o diagnóstico de doença de Crohn, embora geralmente sejam necessários estudos radiográficos para avaliar o intestino delgado. Em pacientes pediátricos, o primeiro sinal da doença de Crohn talvez seja o declínio no crescimento que, com frequência, é observado no período entre 6 e 12 meses que precede o diagnóstico.

A colonoscopia permite visualizar o colo e o íleo terminal. A inspeção no íleo terminal é especialmente importante, tendo em vista que a maior parte dos pacientes com doença de Crohn tem inflamação nessa região. A endoscopia superior, que visualiza o esôfago, o estômago e o duodeno proximal, facilita o diagnóstico da doença de Crohn limitada ao esôfago (condição extremamente rara, <1%) ou à área gastroduodenal (imita úlcera péptica e ocorre em 5% ou menos de pacientes com doença de Crohn).

A enteroscopia é um procedimento endoscópico mais longo que visualiza não apenas o esôfago, o estômago e o duodeno proximal, mas penetra também no duodeno distal e no jejuno. Essa técnica é particularmente útil para avaliar a doença de Crohn no intestino delgado proximal, que não poderia ser detectada por endoscopia superior ou inferior padrão.36

A enteroscopia com balão duplo, também conhecida como enteroscopia por impulsão e tração, possibilita fazer diagnósticos tão precisos, assim como as intervenções terapêuticas endoscópicas em lesões que se localizam em qualquer ponto do intestino delgado. Pode-se acessar o intestino delgado por via oral ou anal.27 A vídeo-cápsula endoscópica é uma modalidade menos invasiva para avaliar todo o intestino delgado.

Entretanto, essa técnica deve ser usada apenas em pacientes sem estreitamentos conhecidos, tendo em vista que a cápsula poderá causar obstrução.27,28 O exame externo do ânus no momento da colonoscopia possivelmente revele a presença de fissuras anais, fístulas/abscessos, marcas na pele do ânus ou estreitamento anal.

O exame da boca, no momento da endoscopia superior, provavelmente mostre a presença de úlceras aftosas. As características endoscópicas da doença de Crohn incluem úlceras aftosas, úlceras “serpiginosas” irregulares perfuradas ou longitudinais, pseudopólipos, pólipos inflamatórios, mucosa com aparência de “paralelepípedos”, estreitamentos e fístulas.

As características histopatológicas da doença de Crohn que se baseiam nos espécimes de biópsia incluem muitas características que se assemelham às da colite ulcerativa. Entretanto, as células caliciformes e a mucina geralmente são preservadas, e os granulomas não caseantes são presenças prováveis. Embora sejam patognomônicos para a doença de Crohn, os granulomas ocorrem em apenas 50% de casos, sendo que sua ausência não exclui o diagnóstico de doença de Crohn. Apenas 25% de pacientes com doença de Crohn apresentam granulomas nas endoscopias ou nas biópsias com ressecção.29?41

Os testes radiográficos para doença de Crohn incluem estudos com bário (enema de bário, série no trato GI superior e acompanhamento no intestino delgado [SBFT]), tomografia computadorizada (TC) e imagens por ressonância magnética (IRM). O SBFT é particularmente útil sob o ponto de vista diagnóstico, levando-se em conta que não é possível acessar a maior parte do intestino delgado por meio do procedimento endoscópico padrão e, com frequência, essas seções do intestino delgado são as que abrigam a doença de Crohn.

As características típicas da doença de Crohn nos estudos com bário incluem modularidade, ulceração e estreitamento; separação de loops intestinais (ocasionada por inflamação); “sinal de colar” (string sign) produzido pelo bário ao passar por um estreitamento apertado; sinal do tipo “cordão de salsichas” produzido pelo bário ao passar por diversos estreitamentos com dilatação associada dos loops proximais do intestino (secundária à obstrução causada pelo estreitamento); fístulas; e tratos sinusais.

As varreduras por TC são particularmente úteis para avaliar abscessos ou doença retroperitoneal e, além disso, a TC consegue identificar as inflamações intestinais transmurais. A moderna enterografia tomográfica computadorizada (ETC) e a enterografia por ressonância nuclear magnética (ERM) permitem definir SBFT sob a ótica luminar com o detalhe extraluminar da TC ou IRM tradicional.

A ETC e a ERM substituíram o SBFT como as modalidades imagiológicas de escolha, sendo que a ERM ganhou maior popularidade por causa da exposição limitada dos pacientes à radiação em comparação com a TC. Embora os avanços tecnológicos na TC e nas IRMs tenham colocado o SBFT de lado, mesmo assim o SBTF ainda é um teste valioso, em especial nos casos de estreitamentos. A fluoroscopia em combinação com o SBFT facilita ainda mais a localização de segmentos estreitados do intestino delgado.

A Figura 5 apresenta a fotografia do íleo em um paciente com doença de Crohn tirada durante a colonoscopia.

 

Figura 5 - (A) Fotografia do íleo em um paciente com doença de Crohn tirada durante a colonoscopia. (B) Em uma visão mais próxima, observam-se úlceras aftosas espalhadas e ulcerações mucosas lineares.

 

Como decorrência das distinções no curso da doença e nas opções de tratamento, sobretudo o tratamento cirúrgico, é fundamental diagnosticar corretamente colite ulcerativa e doença de Crohn. Futuramente, talvez ocorram alterações na nomenclatura e no reconhecimento da doença inflamatória intestinal (DII) como duas enfermidades distintas. Há diversos subgrupos dentro da DII que se estendem além do sistema de classificação de duas doenças. Entretanto, nos dias atuais, a DII ainda é diferenciada como doença de Crohn e colite ulcerativa.

A Figura 6 mostra a imagem por ETC coronal em um paciente com histórico de doença de Crohn e ressecção ileocecal prévia.

 

ETC: enterografia tomográfica computadorizada.

 

 

Figura 6 - Imagem por ETC coronal em um paciente com histórico de doença de Crohn e ressecção ileocecal prévia mostrando espessamento acentuado na parede intestinal e realce mucoso/submucoso extremo de um segmento do íleo neodistal observado na visão de perfil e de frente (setas). Observa-se também a presença de hiperemia mesentérica (“sinal de pente”) e linfadenopatia mesentérica (marcada com um círculo), implicando na presença de inflamação ativa.

 

Manifestações Extraintestinais de Doença Intestinal Inflamatória

 

Respostas imunes entéricas desreguladas podem estimular patologias fora do trato GI. As manifestações extraintestinais de DII estão presentes em, aproximadamente, 40% de pacientes com a doença e poderão afetar qualquer órgão do corpo.42 É muito importante estar sempre atento às manifestações extraintestinais que não ocorrem em sincronização com a atividade da DII.

A Figura 7 mostra o estreitamento luminar e a Figura 8, as manifestações da doença de Crohn ativa. Já a Figura 9 ilustra o espessamento acentuado da parede e o realce da parede de um segmento longo do íleo distal.

 

TC: tomografia computadorizada.

 

Figura 7 - Esta imagem enterográfica coronal por TC mostra o estreitamento luminar, além do espessamento da parede e do realce mucoso/submucoso extremo do íleo neoterminal (seta).

 

TC: tomografia computadorizada.

 

Figura 8 - Esta imagem enterográfica coronal por TC mostra manifestações da doença de Crohn ativa (incluindo espessamento acentuado da parede e realce mucoso/submucoso extremo acentuado) envolvendo um segmento longo do íleo médio e distal (setas). Observa-se que há hiperemia mesentérica distinta.

 

ERM: enterografia por ressonância nuclear magnética.

 

 

Figura 9 - Esta imagem axial ponderada T1 pós-contraste obtida com ERM mostra um espessamento acentuado da parede e o realce da parede de um segmento longo do íleo distal (seta tracejada). Para fins comparativos, observa-se um loop com aparência normal do intestino delgado no quadrante inferior direito (seta pontilhada).

 

A artrite periférica é a manifestação extraintestinal mais comum de DII, com uma prevalência total 17 a 39%.43 Observa-se uma incidência semelhante de artrite entre pacientes com colite ulcerativa e doença de Crohn. Normalmente, a artrite periférica se compara com a atividade subjacente; por conseguinte, sempre que um paciente apresentar uma “manifestação súbita” de DII, terá também uma “manifestação súbita” de artrite periférica.

A artrite periférica nos casos de DII é, em geral, monoarticular e assimétrica e tem a tendência de envolver mais as grandes articulações do que as pequenas articulações, sendo os joelhos as articulações afetadas com maior frequência. Esse tipo de artrite não apresenta destruição sinovial ou nódulos subcutâneos, e seu fator reumatoide é negativo.

A artropatia central ou axial consiste de espondilite anquilosante e sacroileíte e ocorre igualmente em casos de colite ulcerativa e de doença de Crohn. Essas entidades podem estar associadas ao haplótipo B27 do antígeno leucocitário humano (HLA), embora com menor frequência que nas artropatias axiais relacionadas à não-DII.

A atividade artrítica central geralmente não se correlaciona com a atividade da doença intestinal e, na realidade, precede o diagnóstico de doença intestinal. Apesar da colectomia total, a espondilite anquilosante e a sacroileíte podem progredir em pacientes com colite ulcerativa. As inflamações oculares ocorrem tanto na doença de Crohn como na colite ulcerativa.

A uveíte, inflamação na parte média do olho (íris, coroide e corpo ciliar), geralmente é dolorosa e se apresenta com sinéquias e opacidade na câmara anterior do olho. Às vezes, a uveíte se agrupa com a espondilite anquilosante e a sacroileíte e, possivelmente, esteja associada ao HLA-B27; a uveíte segue um curso independente da atividade intestinal.44,45 Caso não seja tratada, a uveíte pode se tornar uma emergência oftalmológica que poderá levar à cegueira.

Tipicamente, a episclerite se apresenta de forma abrupta com injeção dos vasos ciliares profundos, lacrimejamento e irritação nos olhos. A episclerite tende a se comparar com a atividade da doença intestinal e, com frequência, responde às medicações usadas no tratamento de DII e não produz alterações visuais.

As lesões na pele são observadas tanto na doença de Crohn como na colite ulcerativa. Eritema nodoso é o problema cutâneo mais comum e se manifesta em 10 a 15% de todos os pacientes com DII.46 O eritema nodoso se caracteriza como um processo inflamatório envolvendo os lóbulos gordurosos subcutâneos e se apresenta como lesões sensíveis, vermelhas e elevadas que, em geral, são simétricas nas superfícies extensoras das extremidades inferiores.

De um modo geral, a necrose gorda ou paniculite (inflamação na fáscia superficial ocasionando endurecimento subcutâneo) aparece nas biópsias. O pioderma gangrenoso é uma lesão cutânea bolhosa que se apresenta como úlceras grandes e perfuradas na pele que podem ser desfiguradas e complicadas por infecções. Assim como o eritema nodoso, o pioderma gangrenoso pode ocorrer em qualquer superfície cutânea, embora seja mais frequente nas pernas. Tipicamente, são lesões bastante dolorosas, sendo muito comum a ocorrência de sintomas sistêmicos como febre, artralgias e mialgias.47

Além disso, o pioderma gangrenoso apresenta patergia em 25 a 50% de todos os casos, nos quais a ocorrência de traumas menores poderá aumentar suas dimensões.48 Logo, o desbridamento é contraindicado, sendo que a identificação e o diagnóstico imediato podem evitar a formação de cicatrizes desfiguradas. Normalmente, o pioderma gangrenoso ocorre em sincronia com a atividade da DII, ainda que, em algumas circunstâncias, como nos casos de pioderma peristomal, não ocorra esse tipo de sincronismo.

Lesões orais como úlceras aftosas e estomatite são mais comuns na doença de Crohn e afetam até 20 a 30% de pacientes, ainda que ocorram também em casos de colite ulcerativa. As úlceras aftosas relacionadas à DII não distinguíveis clinicamente das úlceras aftosas comuns. A quelite angular, uma condição inflamatória que afeta os cantos da boca ou as comissuras orais, também é uma ocorrência comum na DII. De um modo geral, as lesões orais se comparam à atividade das doenças intestinais.

 

A Figura 10 mostra um espessamento irregular da dobra e o estreitamento do lúmen denotando alterações na doença de Crohn com estreitamento crônico.

 

 

Figura 10 - (A) A projeção frontal do acompanhamento do intestino delgado (SBFT) mostra a presença de um espessamento irregular da dobra e estreitamento do lúmen (seta) denotando alterações na doença de Crohn com estreitamento crônico. (B) A imagem fluoroscópica pontual descreve melhor o estreitamento observado no SBFT (seta).

 

A CEP se caracteriza pela presença de condições como inflamação progressiva, fibrose e destruição dos ductos biliares extra-hepáticos, resultando em hipertensão portal, cirrose e insuficiência hepática. Aproximadamente, 5% de pacientes com colite ulcerativa têm CEP; a CEP é menos comum na doença de Crohn. Por outro lado, 75% de pacientes com CEP têm DII (85% com colite ulcerativa e 15% com doença de Crohn).

A proporção da incidência de CEP entre homens e mulheres é de 2:1 e está associada a HLA-DRw52a, HLA-B8 e aos anticorpos anticitoplasma perinucleares de neutrófilos (p-ANCAs).49,50 O início da CEP provavelmente preceda em alguns anos o início da colite clínica e seu curso não se compara à atividade das doenças intestinais.

Da mesma forma que, nos casos de espondilite anquilosante e de uveíte, a colectomia não altera o curso clínico da CEP. Conforme já mencionado, os pacientes com colite ulcerativa e CEP têm risco maior de desenvolver colangiocarcinoma (câncer no ducto biliar) e câncer no colo em comparação com aqueles que têm apenas colite ulcerativa.28

O Quadro 6 apresenta as diferenças reconhecidas entre as duas formas prevalentes de DII.

Quadro 6

 

Diferenças Entre Doença de Crohn e Colite Ulcerativa

Doença de Crohn

Colite ulcerativa

 

Em qualquer ponto do trato GI.

Apenas no intestino grosso.

 

Transmural.

 

Limita-se à mucosa.

Doença perianal é significativa em alguns pacientes.

Doença perianal nunca é significativa.

 

Salta lesões.

Contínua.

 

Às vezes, envolve o reto; geralmente, envolve o íleo terminal.

Sempre envolve o reto.

 

˜70% de pacientes precisam de cirurgia.

˜30% de pacientes precisam de cirurgia.

 

A cirurgia não é curativa.

A cirurgia é curativa.

 

Estreitamentos, fístulas.

Sem estreitamentos ou fístulas.

 

O tabagismo é prejudicial.

O tabagismo é protetor.

 

Risco elevado de câncer no colo apenas na colite de Crohn.

Risco elevado de câncer no colo.

 

Sangramento retal sério apenas na colite de Crohn.

Sangramento retal sério é comum.

 

GI: gastrintestinal.

 

Outras Complicações Relacionadas à Doença

 

As complicações vasculares, incluindo anemia hemolítica autoimune e doença trombótica (especificamente, trombose em veias profundas), são mais comuns na colite ulcerativa em comparação com a doença de Crohn.51?52 Nos dias atuais, a DII é reconhecida como um importante fator de risco hipercoagulável,54,55 e tanto os pacientes médicos como os pacientes cirúrgicos com DII admitidos em hospitais precisam fazer anticoagulação profilática.

A prevalência de nefrolitíase é bem mais elevada em pacientes adultos com DII (7 a 18%) em comparação com a população em geral.56 A maior parte dos pacientes que desenvolve cálculos renais tem inflamação de longa duração no intestino delgado ou se submeteu a uma ressecção cirúrgica no intestino delgado.57,58 Após a ressecção no intestino delgado, provavelmente ocorram esteatorreia e hiperoxalúria devido à quelação do cálcio não ligado no lúmen colônico por lipídios ou pela perda da bactéria Oxalobacter formigenes.59

A coletitíase (doença de cálculo biliar) é mais comum em pacientes com ileocolite causada pela doença de Crohn, em comparação com a população em geral, devido aos problemas causados pela reabsorção ileal dos ácidos biliares.60 A amiloidose é uma complicação rara que parece ocorrer predominantemente em pacientes com doença de Crohn, sobretudo em indivíduos com doença persistente.61 O desenvolvimento de amiloidose foi associado a complicações exsudativas e à maior probabilidade de manifestações extraintestinais.62

O Quadro 7 apresenta uma lista das manifestações extraintestinais mais frequentes em pacientes com DII, e a Figura 11, as manifestações extraentéricas da doença de Crohn com sacroileíte assimétrica bilateral.

 

Quadro 7

 

Manifestações Extraintestinais Comuns da Doença Intestinal Inflamatória

Manifestação

Tipicamente coincide com a atividade da doença intestinal inflamatória

Artrite periférica

Sim

Artrite axial (central)

Espondilite anquilosante

Sacroileíte

 

Não

Não

Olhos

Uveíte

Episclerite

 

Não

Sim

Pele

Eritema nodoso

Pioderma gangrenoso

 

Sim

Pode coincidir ou não (a forma peristomal não coincide)

Lesões orais

Úlceras aftosas

Estomatite

Quelite angular

 

Sim

Sim

Sim

CEP

Não

CEP: colangite esclerosante primária; DII: doença intestinal inflamatória.

 

TC: tomografia computadorizada.

 

Figura 11 - Imagem por TC axial (em janela óssea) mostrando manifestações extraentéricas da doença de Crohn com sacroileíte assimétrica bilateral (dentro dos círculos). Observam-se erosão na articulação sacroilíaca direita (seta) e esclerose subcondral acentuada.

 

Sumário

 

Os dois tipos mais prevalentes de DII se caracterizam por surtos recorrentes de inflamação no trato GI. Embora se observem sintomas selecionados e a possível ocorrência de manifestações extraintestinais em pacientes com doença de Crohn ou colite ulcerativa, cada entidade tem patologia subjacente distinta que determina o curso da doença, assim como complicações potenciais.

O diagnóstico apropriado de doença de Crohn ou de colite ulcerativa é um guia para as decisões de gerenciamento, incluindo os tipos de medicações que poderão ajudar os pacientes a entrar em remissão, assim como nas situações em que se torna apropriado buscar opções cirúrgicas.

 

Informações Financeiras: Julia B. Greer, MD, MPH, tem subvenção da Abbvie. Miguel D. Regueiro, MD, é consultor das empresas Abbvie, Janssen, Shire, Takeda e UCB.

 

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