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Última revisão: 04/06/2009

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Reproduzido de:

Recomendações para Terapia Anti-retroviral em Adultos Infectados pelo HIV

Série manuais nº 2 - 7ª Edição - 2008 [Link Livre para o Documento Original]

Ministério da Saúde

Secretaria de Vigilância em Saúde

Programa Nacional de DST e Aids

Brasília / DF – 2008

 

Manejo da Toxicidade do Tratamento Anti-retroviral

A evolução da terapia anti-retroviral na última década teve um impacto importante redução na mortalidade e morbidade da infecção pelo HIV. Por outro lado, a emergência de eventos adversos tardios influiu negativamente na qualidade de vida, fazendo com que a condição de viver com HIV assumisse características semelhantes a outras doenças crônico-degenerativas.

Recentemente, uma coorte norte-americana de pacientes com infecção pelo HIV, seguida no período de 1996 a 2004, demonstrou redução na taxa de mortalidade por aids de 7,0/100 pessoas-ano em 1996 para 1,3/100 pessoas-ano em 2004. (Palella et al., 2006). As causas de morte diretamente relacionadas à aids e suas doenças oportunistas também vêm caindo, com aumento das causas não associadas diretamente ao HIV, tais como os eventos cardiovasculares e o diabetes mellitus (Palella et al., 2006), configurando um novo perfil da doença em populações que têm acesso ao tratamento.

Conforme comentado, a infecção pelo HIV assume características crônico-degenerativas, com efeitos relacionados ao convívio ao longo do tempo com o vírus, suas co-morbidades e à repercussão imunológica, além da ocorrência dos efeitos adversos do tratamento. Tais efeitos ocasionaram o surgimento de novas características nessa população, muitas delas acarretando condições estigmatizantes, como o que ocorre com a lipodistrofia, que muitas vezes compromete a qualidade de vida e a auto-estima.

Outros, como a síndrome metabólica, exigem modificações nos hábitos de vida e muitas vezes manejo farmacológico, para prevenção de eventos cardiovasculares e outros. Este capítulo propõe-se a discutir os aspectos mais importantes da toxicidade anti-retroviral, sugerindo algumas medidas para seu manejo.

 

DISLIPIDEMIA, RISCO CARDIOVASCULAR, HIPERTENSÃO ARTERIAL E SÍNDROME METABÓLICA

O tratamento da síndrome de imunodeficiência adquirida pode acarretar o aparecimento de algumas condições associadas a maior risco de eventos vasculares. São elas a dislipidemia, lipodistrofia, hipertensão arterial, resistência à insulina e intolerância à glicose.

A dislipidemia encontrada nesses pacientes é maior que na população geral e é caracterizada por níveis de triglicérides elevados, aumento de colesterol total e de colesterol - LDL plasmáticos, além da redução de colesterol - HDL. Uma vez iniciado o tratamento anti-retroviral, espera-se que entre 33 a 82% dos pacientes desenvolvam hipercolesterolemia, e 43 a 66% apresentem hipertrigliceridemia.

A mudança no perfil metabólico determina o desenvolvimento de resistência à insulina e, em alguns casos, de diabetes mellitus. A resistência à insulina, por sua vez, representa um importante fator de risco para o desenvolvimento de hipertensão arterial sistêmica.

Em conjunto, dislipidemia, resistência insulínica, anormalidade na distribuição de gordura corporal e hipertensão arterial estão associadas ao quadro clínico caracterizado como síndrome metabólica. Alguns estudos têm associado risco cardiovascular elevado com a presença de síndrome metabólica Tabela 1 .

O diagnóstico de síndrome metabólica inclui a presença de obesidade abdominal, como condição essencial, e dois ou mais dos critérios acima.

Pacientes que têm HIV devem sempre ser avaliados para identificar a presença de risco cardiovascular. A abordagem recomendada é utilizar a escala de risco de Framingham Tabela 2 .

 

Tabela 1: Critérios diagnósticos de síndrome metabólica

Critério

Definição

Obesidade abdominal

 

Homens

 

Brancos de origem européia e negros

= 94 cm

Sul-asiáticos, ameríndios e chineses

= 90 cm

Japoneses

= 85 cm

Mulheres

 

Brancas de origem européia, negras, sul-asiáticas, ameríndias e chinesas

= 80 cm

Japonesas

= 90 cm

TG

= 150 mg/dL ou tratamento para hipertrigliceridemia

HDL Colesterol

 

Homens

< 40 mg/dL

Mulheres

< 50 mg/dL

Pressão arterial sistêmica

 

Sistólica ou

= 130 mm Hg ou tratamento para HAS

Diastólica

= 100 mg/dL ou tratamento para DM

 

Tabela 2: Escores de risco de Framingham (ERF) para cálculo de risco absoluto de infarto e morte em 10 anos para homens e mulheres (Fase 2) - Parte 1 de 2

Homens

 

Mulheres

 

Idade

Pontos

Idade

Pontos

20-34

-9

20-34

-7

35-39

-4

35-39

-3

40-44

0

40-44

0

45-49

3

45-49

3

50-54

6

50-54

6

55-59

8

55-59

8

60-64

10

60-64

10

65-69

11

65-69

12

70-74

12

70-74

14

75-79

13

75-79

16

 

Colesterol

Idade

Idade

Idade

Idade

Idade

Colesterol

Idade

Idade

Idade

Idade

Idade

Total mg/dL

20/39

40/49

50/59

60/69

70/79

Total mg/dL

20/39

40/49

50/59

60/69

70/79

< 160

0

0

0

0

0

< 160

0

0

0

0

0

160/199

4

3

2

1

0

160/199

4

3

2

1

1

200/239

7

5

3

1

0

200/239

8

6

4

2

1

240/279

9

6

4

2

1

240/279

11

8

5

3

2

= 280

11

8

5

3

1

= 280

13

10

7

4

2

 

Fumo

Idade

Idade

Idade

Idade

Idade

Fumo

Idade

Idade

Idade

Idade

Idade

20/39

40/49

50/59

60/69

70/79

20/39

40/49

50/59

60/69

70/79

 

 

Não

0

0

0

0

0

Não

0

0

0

0

0

Sim

8

5

3

1

1

Sim

9

7

4

2

1

 

HDL-colesterol (mg/dL)

Pontos

HDL-colesterol (mg/dL)

Pontos

= 60

-1

= 60

-1

50-59

0

50-59

0

40-49

1

40-49

1

< 40

2

< 40

2

 

PA (sistólica, mm Hg)

Não tratada

tratada

PA (sistólica, mm Hg)

Não tratada

tratada

< 120

0

0

< 120

0

0

120-129

0

1

120-129

1

3

130-139

1

2

130-139

2

4

140-159

1

2

140-159

3

5

= 160

2

3

= 160

4

6

 

Tabela 2: Escores de risco de Framingham (ERF) para cálculo de risco absoluto de infarto e morte em 10 anos para homens e mulheres (Fase 2) - Parte 2 de 2

Total de pontos

Risco absoluto em 10 anos (%)

Total de pontos

Risco absoluto em 10 anos (%)

< 0

< 1

< 9

< 1

0

1

9

1

1

1

10

1

2

1

11

1

3

1

12

1

4

1

13

2

5

2

14

2

6

2

15

3

7

3

16

4

8

4

17

5

9

5

18

6

10

6

19

8

11

8

20

11

12

10

21

14

13

12

22

17

14

16

23

22

15

20

24

27

16

25

= 25

= 30

= 17

= 30

 

 

 

A estratégia de prevenção às doenças cardiovasculares é semelhante àquela recomendada pela IV Diretriz Brasileira de Prevenção de Aterosclerose (www.cardiol.br), respeitando alguns itens específicos desse grupo populacional e seguindo a classificação de risco obtido pela escala de Framingham:

 

a.    Se o risco cardiovascular inicial for baixo (= 10%) e o paciente não estiver utilizando inibidor de protease, a avaliação deve ser repetida a cada dois anos;

b.    Se o risco cardiovascular inicial for moderado (> 10 e < 20%), independentemente do uso de Inibidor de Protease, recomenda-se avaliação a cada seis a doze meses;

c.    Se o risco cardiovascular inicial for elevado (= 20%), independentemente do uso de IP, iniciar a prevenção cardiovascular e repetir a avaliação depois de um mês e posteriormente a cada três meses.

 

O tratamento da dislipidemia em PVH deve considerar as mesmas metas recomendadas para a população geral, após análise global dos demais fatores de risco. É recomendado sempre iniciar com medidas não farmacológicas, e na persistência da dislipidemia, iniciar manejo farmacológico, com extrema cautela.

A elevação dos níveis de triglicérides, fenômeno freqüente nesse grupo populacional, deve ser tratada quando os valores forem superiores a 500 mg/Dl. Quando essa alteração for acompanhada de doença cardiovascular preexistente, histórico familiar precoce de DCV ou HDL-C < 40 mg/Dl, o tratamento farmacológico deve ser considerado (Figura 1).

 

Figura 1: Manejo do risco cardiovascular.

 

 

Medidas Não farmacológicas

Prevenção do tabagismo, controle nutricional e atividade física compõem um estilo de vida que contribui para o equilibro metabólico, redução da distribuição inadequada de gordura corporal e para a formação de massa muscular.

A interrupção do fumo eleva as taxas de colesterol - HDL (o bom colesterol). Em pacientes com elevação do colesterol e dos triglicérides, o aumento do consumo de alimentos ricos em fibras e a restrição de alguns tipos de alimentos são necessários para um melhor controle metabólico. No caso de elevação de glicose e triglicérides, recomenda-se controle do peso e redução na ingesta de carboidratos simples (açúcares) e de gorduras saturadas e hidrogenadas (carne bovina gorda, frituras, chocolates, doces, etc.)

 

Manejo Farmacológico

Os medicamentos mais utilizados no tratamento da dislipidemia desses pacientes são os mesmos da população geral: fibratos e estatinas.

 

A - Fibratos: são a primeira escolha no tratamento da hipertrigliceridemia e da dislipidemia mista (aumento de colesterol e triglicérides) dos pacientes infectados pelo HIV, as mais freqüentes alterações observadas nessa população7, conforme a Tabela 3

 

B - Estatinas: primeira escolha no tratamento da hipercolesterolemia. Com exceção da pravastatina e da rosuvastatina, as estatinas são metabolizadas pela isoenzima 3A4 do citocromo P450, que é inibida pelos inibidores de protease. Portanto, a administração das estatinas com os inibidores de protease pode resultar em elevação das concentrações séricas de estatina, atingindo níveis tóxicos, com risco de toxicidade muscular esquelética (rabdomiólise), além de outros efeitos adversos. Pelas potenciais interações, as estatinas devem ser utilizadas inicialmente em baixas doses, com reavaliações laboratoriais freqüentes. Teoricamente, as estatinas mais seguras para uso em associação aos inibidores de protease são a pravastatina, atorvastatina e rosuvastatina.

 

A sinvastatina e a lovastatina não devem ser utilizadas, em função da interação com a TARV e o risco de toxicidade. Quando for necessário associar fibrato com estatina, deve-se ficar atento ao maior risco de rabdomiólise.

 

C - Outros agentes: considerando-se a intensidade das alterações metabólicas, outros medicamentos podem ser usados de forma complementar ao tratamento. Entre eles, os ácidos graxos ômega-3 podem ser úteis na redução da hipertrigliceridemia nos pacientes soropositivos. A metformina também auxilia na redução dos triglicérides, mas com risco potencial de acidose lática, especialmente na presença de uso contínuo de inibidores da transcriptase reversa. A colestiramina e o colestipol não são recomendados, por interferirem com a biodisponibilidade dos inibidores de protease e por aumentarem os níveis de triglicérides. A ezetimiba atua inibindo a absorção intestinal do colesterol exógeno e endógeno decorrente de sua excreção biliar e é um importante potencializador das estatinas. Seu uso associado permite emprego de doses menores das estatinas, sendo uma opção para os pacientes intolerantes às mesmas. As glitazonas não se demonstraram úteis no tratamento da dislipidemia nesses pacientes.

 

D - Outras estratégias: vários hipolipemiantes têm interação com os anti-retrovirais (ARV). Para evitá-la, algumas alternativas foram aventadas, tais como substituição do ARV suspeito (switch therapy). Embora a switch therapy tenha plausabilidade teórica, não tem acarretado benefícios consideráveis (desfechos clínicos) relevantes nos estudos clínicos em termos de redução efetiva do risco cardiovascular caracterizado pelo escore de Framingham.

 

Tabela 3: Doses dos fibratos que podem ser utilizados

Medicamento

Dose (mg/dia)

Bezafibrato

400 a 600

Genfibrozila

900 a 1200

Etofibrato

500

Fenofibrato

250

Ciprofibrato

100

 

Tabela 4: Doses das estatinas que podem ser utilizadas

Medicamento

Dose (mg/dia)

Comentário

Pravastatina

20 a 40

Pode haver interação com Darunavir

Atorvastatina

10 a 80

Pode haver interação com ARV

Rosuvastatina

10 a 40

Pode haver interação com ARV

 

Em conclusão, dadas as características do perfil de risco cardiovascular dessa população, as medidas não-farmacológicas parecem ter o efeito mais importante no tratamento preventivo do paciente infectado pelo HIV. Os pacientes devem ser aconselhados a controlar os fatores de risco, seguindo as orientações de estilo de vida como parar de fumar, seguir dieta, realizar exercício físico, controlar hipertensão arterial e diabetes Tabela 4.

 

FENÔMENOS TROMBOEMBÓLICOS

Mesmo na ausência dos fatores de risco tradicionalmente conhecidos, têm sido descritos fenômenos tromboembólicos em pacientes infectados pelo HIV. Há relatos de casos de trombose acometendo diversos territórios, incluindo veias periféricas, pulmões, retina, cérebro, veia porta e artérias mesentéricas.

O principal mecanismo fisiopatológico a ser investigado, em indivíduos que já apresentaram fenômenos tromboembólicos arteriais e venosos, é a presença de anticorpos antifosfolípides - anticardiolipina e anticoagulante lúpico. Em caso positivo, esses pacientes devem ser acompanhados por médicos com experiência na área ou por especialista.

 

DIABETES MELLITUS

Desde o início da década de 90 vem ocorrendo aumento na incidência de diabetes tipo 2 na população em geral, havendo relação principalmente com obesidade. Em pacientes portadores do HIV também tem sido observada maior incidência de diabetes, intolerância à glicose e resistência à insulina, após a instituição do tratamento anti-retroviral potente (TARV). Essas alterações do metabolismo da glicose são muitas vezes acompanhadas de alterações do metabolismo lipídico e podem levar ao maior risco de eventos cardiovasculares. Outros fatores que elevam o risco cardiovascular são a lipodistrofia com lipohipertrofia central e o processo inflamatório persistente associado à infecção pelo HIV, que pode estar relacionado à gênese primária da placa aterosclerótica no endotélio.

 

Tabela 5: Medidas terapêuticas iniciais e reavaliação

Estrato

Medida terapêutica inicial

Reavaliação das metas

Baixo risco

MEV

6 meses

Risco intermediário

MEV

3 meses

Alto risco

MEV + tratamento farmacológico

3 meses

Aterosclerose manifesta

MEV + tratamento farmacológico

Individualizada

 

Metas para terapêutica preventiva com hipolipemiantes

Risco em 10 anos

Meta terapêutica (mg/dL)

 

 

LDL-C*

Não-HDL-C

Baixo risco

< 10%

< 160

< 190

Risco intermediário

10 a 20%

< 130

< 160

Alto risco ou diabéticos

> 20%

< 100 (opcional < 70)

< 130 (opcional < 100)

Aterosclerose significativa

> 20%

< 70

< 100

 

 

HDL-C

TG

Homens

= 40

< 150

Mulheres

= 50

< 150

Diabéticos

= 50

< 150

*Estimado pela equação de Friedevald

Obs.: quando não se conseguem as metas, recomenda-se obtenção da maior redução possível.

 

O diagnóstico de Diabetes Mellitus (DM), em portadores do HIV, não se diferencia em relação à população geral. São considerados critérios diagnósticos, duas glicemias de jejum maior ou igual a 126 mg/dl, realizadas em dias diferentes. Outros critérios incluem: uma glicemia 2 horas após sobrecarga oral com 75 gramas de glicose superior ou igual a 200mg/dl ou valor superior ou igual a 200mg/dl em amostra coletada em qualquer hora do dia e em quaisquer condições, desde que acompanhada de sintomas característicos. Amostra coletada em qualquer hora do dia implica não haver relação com jejum.

Os sintomas clássicos de diabetes são os mesmos descritos na população geral: poliúria, polidipsia e perda de peso sem causa aparente. Para o diagnóstico de DM gestacional baseado na aplicação desse teste, classifica-se como DM gestacional uma glicemia de jejum maior ou igual a 126mg/dl e/ou uma glicemia 2 horas após 75g maior ou igual a 140mg/dl, conforme tabela abaixo.

 

Critérios diagnósticos de diabetes mellitus:

      Duas glicemias de jejum > 126 mg/dl ou

      Uma glicemia duas horas após sobrecarga oral com 75 g de glicose > 200 mg/dl ou

o  Glicemia > 200 mg/dl em amostra coletada em qualquer hora do dia com sintomas característicos.

 

A resistência à insulina é considerada estado de pré-diabetes. Não existe definição precisa sobre resistência à insulina. Sabe-se, porém, que ela está presente em todo o paciente obeso. Laboratorialmente, considera-se como portador de resistência à insulina todo paciente que apresenta intolerância à glicose no teste de tolerância à glicose. A medida de insulina plasmática não tem valor para definir esse problema.

 

LIPODISTROFIA ASSOCIADA À INFECÇÃO PELO HIV

A partir do final dos anos 90, foram descritas alterações corpóreas significativas nos pacientes em uso de Terapia Anti-Retroviral (TARV). Essas alterações caracterizam-se principalmente por uma redistribuição dos depósitos de gorduras - descritos como lipodistrofia ou síndrome lipodistrófica - associada à infecção pelo HIV e incluem:

 

      Lipohipertrofia

o  Acúmulo de gordura visceral no abdome

o  Acúmulo de gordura subcutânea

o  Acúmulo de gordura nas mamas

o  Acúmulo de gordura na região cervical (giba)

o  Lipomas

      Lipoatrofia

o  Perda de gordura nas pernas

o  Perda de gordura nos braços

o  Perda de gordura glútea

o  Perda de gordura na face

o  Evidenciação das veias em MMSS e MMII

 

Tabela 6: Diagnóstico laboratorial de diabetes mellitus

Valores de glicemia

Interpretação

Conduta diagnóstica

Glicemia de jejum 75 a 99 mg/dl

Glicemia de jejum normal

-

Glicemia de jejum > 100 mg/dl e < 126 mg/dl

Glicemia de jejum limítrofe

Realizar teste de tolerância à glicose oral com 75 g de glicose

Glicemia de jejum > 126 mg/dl

Hiperglicemia de jejum (possível Diabetes mellitus)

Repetir glicemia de jejum em dia subseqüente, caso > 126 mg/dl: diabetes mellitus

Glicemia duas horas após sobrecarga oral com 75 g de glicose > 200 mg/dl

Diabetes mellitus

-

Glicemia >140 mg/dl e < 200 mg/dl após 120 minutos de sobrecarga oral com 75 g de glicose

Tolerância à glicose diminuída *

-

Glicemia > 200 mg/dl em amostra coletada em qualquer hora do dia com sintomas característicos

Diabetes mellitus

-

 

Essas alterações foram inicialmente associadas ao uso dos Inibidores da Protease (IP). Posteriormente, a lipodistrofia foi descrita em pacientes sem uso de IP, ficando mais claro que sua gênese é multifatorial, incluindo fatores genéticos, idade, sexo, tempo de exposição aos ARV, alterações metabólicas, nadir do CD4 no momento do início dos ARV entre outros.

A etiologia da lipodistrofia parece estar associada com a toxicidade mitocondrial e alteração da diferenciação dos adipócitos induzidos pelos IP, ITRN e ITRNN, podendo ou não estar associada a alterações metabólicas, como alteração da homeostase da glicose e dislipidemias.

A prevalência da lipodistrofia é muito variável nas diversas publicações, podendo ocorrer entre 10 e 80% dos pacientes. Essa grande variação é devida à ausência de uma caracterização consensual da síndrome, determinando variadas interpretações com baixa reprodutibilidade e definições heterogêneas.

Para minimizar essa heterogeneidade conceitual, estabeleceu-se que uma das alterações típicas está presente quando o paciente e o médico(a) que o acompanha concordam com a presença da alteração. Essa é a melhor forma de definir a lipodistrofia, e as alternativas de tratamento devem ser discutidas evitando-se perda da auto-estima, repercussões sociais negativas e impacto desfavorável na adesão ao tratamento.

Entre as mudanças corpóreas, deve ser ressaltada a lipoatrofia facial que se apresenta com a perda progressiva da gordura da região malar (gordura de Bichat), temporal e pré-auricular. Surgem áreas de depressão, acentuação do arcabouço ósseo e aspecto de envelhecimento. Essa condição trouxe de volta o estigma da aids, quebra do sigilo (pois permite identificação dos pacientes) e dificuldades de socialização.

Várias abordagens têm sido propostas para essa nova síndrome, sendo essencial em todas uma intervenção multiprofissional, que inclui:

 

      Realização de atividades físicas freqüentes;

      Melhora da qualidade nutricional;

      Preenchimento facial;

      Lipoaspiração;

      Implante de próteses.

 

No Brasil, o preenchimento facial de pacientes com lipodistrofia está regulamentado pela Portaria n°2, de 27 de março de 2007, que indica a utilização de polimetilmetacrilato para esse fim.

 

NEFROTOXICIDADE

Nefropatias relacionadas ao HIV podem estar presentes, como doença renal aguda ou crônica. Podem ser causadas direta ou indiretamente pelo próprio vírus ou por efeito adverso de medicamentos nefrotóxicos, levando a alterações na função renal pela indução de vasculopatia metabólica e dano renal direto.

A insuficiência renal aguda é freqüentemente causada pela toxicidade da terapia anti-retroviral ou por drogas nefrotóxicas antimicrobianas usadas no tratamento das infecções oportunistas.

Já a doença renal crônica pode ser causada por múltiplos mecanismos fisiopatológicos: nefropatia associada ao HIV, glomeruloesclerose focal colapsante, microangiopatia trombótica e diversas apresentações de glomerulonefrite por imunocomplexo.

Em um recente estudo ambulatorial com pacientes infectados com HIV, insuficiência renal aguda foi descrita em quase 10% dos pacientes, com uma taxa de incidência de 5,9 episódios de insuficiência renal aguda por 100 pessoas-ano. Medicamentos foram associados com aproximadamente um terço de todos os episódios, sendo a anfotericina B e outros antimicrobianos os mais freqüentes. Entre os anti-retrovirais, o tenofovir e o indinavir estão entre os mais comumente associados à nefrotoxicidade.

A Tabela 7 apresenta as recomendações para dose dos ARV em situações de insuficiência renal. O cálculo da depuração da creatinina deve ser estimado a partir da fórmula descrita a seguir.

 

Tabela 7: Recomendações de dosagens dos anti-retrovirais em pacientes com insuficiência renal aguda

Anti-retrovirais

Dose diária

Dose na insuficiência renal

Inibidores Nucleosídeos da Transcriptase Reversa

ABACAVIR

300mg 12/12horas

Não necessita de ajuste de dose

DIDANOSINA

> 60 kg: 400mg/dia < 60 kg: 250mg/dia

Dose

 

 

Dep.Cr.(ml/min)

>60kg

<60kg

 

 

30-59

200mg

125mg

 

 

10-29

125mg

100mg

 

 

<10

125mg

75mg

 

 

Hemodiálise ou CAPD: considerar doses para ClCr <10ml/min

LAMIVUDINA

150mg 12/12h ou 300mg 1x/dia

Dep.Cr.(ml/min)

Dose

 

 

 

30-59

150mg cada 24 horas

 

 

10-29

150mg na 1ª dose e a seguir 100mg 1 x/dia

 

 

<10

150mg na 1ª dose e a seguir 50 mg 1 x/dia

 

 

<5

50mg na 1ª dose e a seguir 25 mg 1 x/dia

 

 

Pacientes em hemodiálise: 200mg cada 96 horas (dar a dose após diálise se estiver no dia da dose)

ESTAVUDINA

30mg 2x/dia

Dose

 

 

Dep Cr.(ml/min)

>60kg

<60kg

 

 

26-50

20mg 2x/dia

15mg2x/dia

 

 

10-25

20mg 1x/dia

15mg1x/dia

 

 

Paciente em hemodiálise: usar a mesma dose do DepCr.mL/min. Dose após diálise no dia da diálise.

TENOFOVIR

300mg VO 1x/dia

Dep Cr.(ml/min)

Dose ClCr.(ml/min)

 

 

30-49

300mg cada 48 horas

 

 

10-29

300 mg 2x por semana

 

Não há necessidade de ajustes de doses dos inibidores da transcriptase reversa não-análogos de nucleosídeos (ITRNN), dos inibidores de protease (IP) e da enfuvirtida (T-20) nos pacientes com insuficiência renal.

Fórmula para cálculo estimado do clearance de creatinina através da medida da creatinina sérica.

 

Homem

(140 - idade em anos) x peso (kg)

72 x Creatinina sérica

Mulher

(140 - idade em anos) x peso (kg) x 0,85

72 x Creatinina sérica

 

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1.    Clin Infect Dis. 2 006 May 15;42(10):1488-95

2.    Clin J Am Soc Nephrol 1: 117-129, 2006

 

HEPATOTOXICIDADE

Existem quatro mecanismos primários de toxicidade hepática causada pelos ARV. De um modo geral, os ITRN podem causar dano hepático através da inibição da polimerase gama mitocondrial dos hepatócitos, podendo levar à esteatose, acidose lática e até insuficiência hepática. Os casos mais graves de toxicidade hepática relacionada a essa classe, envolvem a interação de ddI e ribavirina.

Outro mecanismo de dano hepático é a toxicidade hepatocelular direta que está geralmente associada com os inibidores de protease (IP). O mecanismo é pouco conhecido, mas provavelmente tem relação com o desenvolvimento de metabólitos tóxicos, levando a alterações idiossincrásicas. Hepatotoxicidade dosedepedente está sendo atribuída apenas ao tipranavir, até agora.

Alterações hepáticas por reações de hipersensibilidade são vistas em todas as classes de ARV, principalmente com a nevirapina e o abacavir. A presença de eosinofillia, exantema e febre chamam a atenção para essa possibilidade e ocorrem nos primeiros três meses de terapia.

A síndrome da reconstituição imune, principalmente na presença de infecção crônica pelo vírus B, pode acarretar dano hepático.

O atazanavir e o indinavir podem causar elevação da bilirrubina, mas sem refletir dano hepático.

 

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1.    Hepatology, Vol. 45 nº. 6,2007.

2.    Walker UA, Setzer B, Venhoff N. Increased long-term mitochondrial toxicity in combinations of nucleoside analogue reversetranscriptase inhibitors. AIDS 2002;16: 2165-2173.

3.    Sulkowski MS, Thomas DL, Chaisson RE, Moore RD. Hepatotoxicity associated with antiretroviral therapy in adults infected with human immunodeficiency virus and the role of hepatitis C or B virus infection. JAMA 2000; 283:74-80.

4.    Soriano V, Puoti M, Sulkowski M, and others. Care of patients coinfected with HIV and hepatitis C virus: 2007 updated recommendations from the HCV-HIV International Panel. AIDS 21(9):1073-1089. May 31, 2007.

 

EFEITOS ADVERSOS NEUROPSIQUIÁTRICOS DA TERAPIA ANTI-RETROVIRAL

Sistema Nervoso Central

Efeitos Neuropsiquiátricos Associados ao Efavirenz

Os efeitos adversos após o início do efavirenz foram discutidos no capítulo 7 e incluem tontura, cefaléia, insônia, sonhos vívidos, pesadelos, depressão, agitação, irritabilidade, despersonalização, alucinações, dificuldade de concentração, ansiedade, depressão e idéia suicida (Staszewski S, et al., 1999; Moyle G. 1999; Treisman GJ et al., 2002). Aproximadamente 50% dos pacientes apresentam pelo menos uma manifestação neuropsiquiátrica, embora poucos interrompam o medicamento por esse motivo.

Essas manifestações costumam ter início nas primeiras quatro semanas, geralmente são transitórias e de leve a moderada intensidade. A incidência desses efeitos adversos parece ser maior em pacientes com antecedentes neuropsiquiátricos; por outro lado, não impõe maior proporção de interrupção do medicamento (Goldenberg D et al., 2000; Marzolini C et al., 2001). O tratamento da depressão permite, muitas vezes, manter o esquema com efavirenz.

As estratégias para minimizar os efeitos adversos do efavirenz podem ser:

 

A)   Não-farmacológicas: informar o paciente sobre os possíveis efeitos adversos a fim de evitar interrupções desnecessárias, orientar tomada do medicamento à noite, considerar técnicas de relaxamento; ou

B)   Farmacológicas: considerar o uso de benzodiazepínicos, antidepressivos ou antipsicóticos e acompanhamento do profissional de saúde mental (Phair JP et al., 2006).

 

Caso os efeitos adversos sejam intoleráveis ou interfiram na qualidade de vida e adesão, o medicamento deverá ser substituído.

 

Sistema Nervoso Periférico

A) Neuropatia Periférica

A neuropatia periférica está diretamente relacionada ao uso de ITRN, particularmente os dideoxinucleosídeos, como o d4T e o ddI; com menor freqüência pode estar associada ao AZT e 3TC. A associação de drogas neurotóxicas, como o d4T e o ddI, aumenta a incidência.

Clinicamente, manifestam-se por hipoestesias, parestesias, disestesias e dor neuropática. A neuropatia tóxica é principalmente sensorial, distal e simétrica, com comprometimento predominante dos membros inferiores (Brew BJ, 2001). Em muitos casos, a neuropatia tóxica está associada à neuropatia causada pelo próprio HIV. A confirmação do diagnóstico pode ser feita por estudo eletroneuromiográfico (ENMG).

A presença de associação temporal dos sintomas com o início dos nucleosídeos, a melhora clínica ou eletrofisiológica depois da interrupção do medicamento, a presença de hiperlactatemia e o efeito coasting, definido como uma piora transitória, duas a quatro semanas após a interrupção, sugerem a etiologia medicamentosa (Brew et al., 2003).

O tratamento inclui a interrupção do medicamento suspeito, quando possível. Em torno de dois terços dos pacientes apresentam expressiva melhora dos sintomas. A presença de sintomas residuais pode se dever a lesão tóxica irreversível, concomitante neuropatia pelo HIV ou outras co-morbidades (diabetes, deficiência vitamínica, outras drogas neurotóxicas etc.).

O tratamento da neuropatia tóxica é fundamentalmente sintomático e segue as recomendações da OMS para o manejo da dor crônica, incluindo analgésicos, antiinflamatórios, medicações tópicas, narcóticos e outras drogas adjuvantes (Grond S et al., 1991). Alguns ensaios clínicos demonstraram o benefício da gabapentina (Hahn K et al., 2004) ou lamotrigina (Simpsom DM et al., 2000), bem como as tradicionais amitriptilina e carbamazepina (para indicação, consultar capítulo 10). Em casos refratários, o uso de narcóticos (metadona ou morfina) (Simpsom DM 2002) e de adesivos de capsaicina podem ser úteis (Simpsom D et al., 2004).

 

Tabela 8: Doses dos medicamentos para dor neuropática

Medicamento

Dose (mg/dia)

Gabapentina

300 a 1800

Lamotrigina

50 a 400

Carbamazepina

200 a 1200

Amitriptilina

25 a 150

 

B) Síndrome de Fraqueza Neuromuscular Ascendente

A síndrome de fraqueza neuromuscular ascendente foi inicialmente associada ao uso do d4T; porém, outros medicamentos como o ddI, também podem estar implicados. A apresentação clínica é similar à Síndrome de Guillain-Barré, caracterizando-se pela presença de sintomas sensitivos e paraparesia flácida arrefléxica ascendente. A maioria de pacientes apresenta hiperlactatemia, com ou sem outras manifestações de toxicidade mitocondrial, incluindo acidose lática.

O tratamento recomendado inclui a imediata interrupção do análogo de nucleosídeo e correção das alterações metabólicas. Apesar de pouco freqüente, merece destaque pela mortalidade superior a 20%, após a presença de expressivo déficit motor, associado à acidose metabólica (Neuromuscular Syndrome Study Group, 2004).

 

Toxicidade Mitocondrial

A toxicidade mitocondrial é atualmente reconhecida como o mais importante efeito adverso do tratamento com ITRN, podendo levar à miopatia, neuropatia periférica, lipoatrofia, esteatose hepática e acidose lática. Mesmo após vários anos de exposição aos ITRN, a maioria dos pacientes não desenvolve toxicidade mitocondrial.

Os fatores de risco para toxicidade mitocondrial incluem gênero feminino, gravidez, d4T e associação de ribavirina com d4T.

Os ITRN inibem a replicação do HIV devido à sua alta afinidade com a enzima transcriptase reversa (uma DNA polimerase viral). No entanto, os ITRN podem também se ligar a outras DNA polimerases humanas, como a DNA polimerase gama e a DNA polimerase mitocondrial gama, que é responsável exclusivamente pela replicação do DNA mitocondrial (mt DNA). A inibição da polimerase gama e a conseqüente diminuição do mt-DNA resultam em disfunção com prejuízo da fosforilação oxidativa, que é a responsável pela produção de energia celular na forma de adenosina trifosfato (ATP).

As conseqüências dessa toxicidade mitocondrial incluem baixa produção de energia e aumento da produção de lactato.

O padrão ouro para o diagnóstico de toxicidade mitocondrial relacionada aos ITRN é a biópsia muscular ou hepática.

Todos os ITRN possuem graus diferentes de afinidade com a DNA polimerase mitocondrial gama, explicando os diferentes graus de toxicidade de cada uma das drogas. Assim sendo:

 

DDI > D4T

AZT > TDF = 3TC = FTC = ABC.

 

Miopatia

O AZT é o principal anti-retroviral associado à presença de miopatia, com incidência de 8 a 18%. A fisiopatogenia está relacionada ao dano na mitocôndria muscular por inibição da DNA polimerase gama, resultando em diminuição da cadeia de DNA e depleção do DNA mitocondrial muscular.

Usualmente, ocorre de nove a doze meses após o início da medicação e caracteriza-se pelo comprometimento predominante da musculatura proximal dos membros inferiores (Brew, 2001). As manifestações clínicas incluem fraqueza muscular e mialgia. A maioria dos pacientes tem níveis elevados de CPK e ocasionalmente níveis de lactato elevados. A eletromiografia pode mostrar sinais de miopatia proximal mesmo com enzimas normais, mas o diagnóstico definitivo é estabelecido por achados característicos no estudo histopatológico após a biópsia muscular (Dalakas et al., 1990).

O tratamento inclui, quando possível, a interrupção do AZT e, habitualmente, a melhora dos sintomas ocorre após quatro a seis semanas. A inexistência de resposta à interrupção do AZT sugere a presença de dano permanente ou de outra afecção muscular como, por exemplo, polimiosite ou hipotireoidismo (Morgello et al., 1995).

 

Lipoatrofia

A lipoatrofia, ou atrofia gordurosa, apresenta, à biopsia, depleção do DNA mitocondrial. Como a mitocôndria está intimamente envolvida nas vias apoptóticas, acredita-se que a lipoatrofia seja secundária à apoptose de adipócitos e não decorrente de necrose.

 

Esteatose Hepática

A esteatose hepática associada à insuficiência hepática com acidose lática são raros e graves efeitos dos ITRN. Os casos relatados, em sua maioria, estão relacionados ao uso associado de d4T com ddI.

A esteatose hepática microvesicular está quase sempre presente e está relacionada à disfunção mitocondrial.

Sem intervenção, a acidose lática tem desfecho fatal devido às insuficiências hepática e renal, além de arritmia cardíaca. A suspensão imediata dos antiretrovirais é obrigatória.

 

Hiperlactatemia e Acidose Lática

A acidemia lática é definida como toda dosagem de lactato > 2 mmol/l e a acidose lática ocorre quando o pH arterial é < 7,35 Tabela 9 , refletindo um sério distúrbio metabólico de toxicidade mitocondrial, com desfecho quase sempre fatal.

A alteração da função hepática é um pré-requisito importante para o acúmulo de lactato, pois o fígado é o órgão mais importante para sua depuração. Geralmente ocorre após um período de seis meses de tratamento com ITRN, particularmente o d4T e em uso combinado com ddI.

As manifestações clínicas mais freqüentes são fadiga, dispnéia ou taquipnéia, náuseas, vômitos, dor abdominal e perda de peso, na presença de altos níveis de lactato no sangue arterial.

Ainda não existem estudos conclusivos quanto aos benefícios de monitorar os níveis de lactato para diagnóstico de disfunção mitocondrial e a hiperlactatemia crônica encontrada nos pacientes assintomáticos tem valor preditivo pobre.

 

Tabela 9: Correlação entre grau de acidose, manifestações e mortalidade

Grau de acidose

Lactato mmol/l

Acidose

Sintomas

Mortalidade (%)

Grave

>10

Freqüente

Sempre

50-80%

Moderado

5-10

Rara

Às vezes

0

Leve

2-5

Não

Raros

0

 

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1.    Carr, A, Cooper, DA. Adverse effects of antiretroviral therapy. Lancet 2000; 356:1423.

2.    Brinkman, K, Kakuda, TN. Mitochondrial toxicity of nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors: a looming obstacle for long-term antiretroviral therapy? Curr Opin Infect Dis 2000; 13:5 http://www.utdol.com/utd/content/abstract.do?topicKey=hiv_infe/13582&refNum=2&title=2.

3.    Martin, JL, Brown, CE, Matthews-Davis, N, Reardon, JE. Effects of antiviral nucleoside analogs on human DNA polymerases and mitochondrial DNA synthesis. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38:2743.

4.    Johnson, AA, Ray, AS, Hanes, J, et al. Toxicity of antiviral nucleoside analogs and the human mitochondrial DNA polymerase. J Biol Chem 2001; 276:40847.

5.    Coghlan, M, Sommadossi, J, Jhala, N, et. al, Symptomatic lactic acidosis in hospitalized antiretroviral-treated patients with human immunodeficiency virus infection: a report of 12 cases. Clin Infect Dis 2001; 33:1914.

6.    Green, DR, Reed, JC. Mitochondria and apoptosis. Science 1998; 281:1309.

7.    Moyle, GJ, Datta, D, Mandalia, S, et al. Hyperlactataemia and lactic acidosis during antiretroviral therapy: relevance, reproducibility and possible risk factors. AIDS 2002;16:1341.

8.    Imhof, A, Ledergerber, B, Gunthard, HF, et al. Risk factors for and outcome of hyperlactatemia in HIV-infected persons: is there a need for routine lactate monitoring? Clin Infect Dis 2005; 41:721

 

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