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Metotrexato de Sódio

Última revisão: 04/01/2010

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Reproduzido de:

Formulário Terapêutico Nacional 2008: Rename 2006 [Link Livre para o Documento Original]

Série B. Textos Básicos de Saúde

MINISTÉRIO DA SAÚDE

Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos

Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos

Brasília / DF – 2008

 

Metotrexato de Sódio

 

Larissa Niro

 

Na Rename 2006: itens 3.3, 6.1.2 e 7.1

 

APRESENTAÇÕES

      Comprimido 2,5 mg.

      Solução injetável 25 mg/mL.

 

INDICAÇÕES1,2,4,5

      Doenças reumáticas crônicas.

      Psoríase grave não responsiva às terapias convencionais.

      Doença de Crohn.

      Câncer de mama metastático.

      Câncer de bexiga.

      Neoplasma trofoblástico gestacional (coriocarcinoma e mola hidatiforme).

      Leucemia linfóide aguda.

      Leucemia meníngea, linfoma não-Hodgkin linfoblástico, linfoma de Burkitt, linfosarcoma.

      Linfoma primário do sistema nervoso central.

      Osteossarcoma não-metastático.

      Sarcoma osteogênico.

 

CONTRA-INDICAÇÕES1,2,4,5

      Hipersensibilidade conhecida ao metotrexato.

      Pacientes com psoríase/artrite reumatóide com alcoolismo, doença de fígado alcoólica, ou outra doença de fígado crônica.

      Pacientes com psoríase/artrite reumatóide com discrasias sangüíneas preexistentes ou evidências laboratoriais de síndrome de imunodeficiência.

      Derrame pleural significante ou ascite.

      Lactação.

      Gravidez.

 

PRECAUÇÕES1,2,5

      Cuidados devem ser tomados com a retenção de líquidos nas pessoas recebendo os agentes antineoplásicos.

      Não usar metotrexato em processos osteoarticulares degenerativos (ex. osteoartrose).

      Doses elevadas de metotrexato necessitam do efeito corretivo de ácido folínico.

      Doses elevadas ou terapia intratecal com metotrexato não devem ser formuladas com diluentes contendo conservantes.

      Não administrar AINE durante tratamento com altas doses de metotrexato.

      Cautela com toxicidade pulmonar (tosse seca, pneumonite).

      Podem ocorrer reações de pele graves e algumas vezes fatais.

      Pode ocorrer síndrome da lise tumoral em pacientes com crescimento tumoral rápido.

      Cautela na presença de varicela, herpes zoster, insuficiências renal (ver apêndice D) e hepática (ver apêndice C), infecções, mucosite oral, úlcera péptica, colite ulcerativa.

      Crianças e idosos são mais sensíveis e predispostos aos efeitos adversos ao metotrexato.

      Métodos contraceptivos efetivos devem ser utilizados em homens e mulheres férteis, mesmo durante 3 meses após a descontinuação do metotrexato.

      Antes de iniciar o tratamento, é importante identificar história prévia de hipersensibilidade ao metotrexato, gravidez e lactação (ver apêndice B).

      Categoria de risco na gravidez (FDA): X (ver apêndice A).

 

ESQUEMAS DE ADMINISTRAÇÃO2,4,5

Adultos

Artrite Reumatóide Grave e Refratária a Outros Tratamentos

      De 7,5 a 15 mg/semana, por via intramuscular, em dose única ou dividida em 3 doses, dadas a cada 12 horas.

 

Psoríase Grave Não Responsiva às Terapias Convencionais

      Dose única de 7,5 a 30 mg/semana, por via oral ou 2,5 a 5 mg, por via oral, a cada 12 horas, em 3 doses por semana, ou 7,5 a 50 mg/semana, por vias intramuscular ou intravenosa. Uma dose teste de 5 a 10 mg, por via oral, para detecção de sensibilidade, deve ser procedida 1 semana antes do início do tratamento. Se necessário, aumentar gradualmente em 2,5 a 5 mg/semana, até o máximo de 37,5 mg para a via oral e 75 mg para as vias parenterais.

 

Doença de Crohn

      Dose única de 25 mg/semana, por via intramuscular, por no mínimo 16 semanas; seguir com 15 mg/semana, por via intramuscular, por mais 40 semanas.

 

Câncer de Mama Metastático

      Terapia combinada: ciclofosfamida 100 mg/m2, por via oral, nos dias 1 a 14 + metotrexato 40 mg/m², por via intravenosa, nos dias 1 e 8 + fluoruracila 600 mg/m², por via intravenosa, nos dias 1 e 8. A cada 4 semanas, em até 6 ciclos de tratamento.

 

Câncer de Bexiga

      Terapia combinada: cisplatina 100 mg/m², por via intravenosa, no dia 2 + metotrexato 30 mg/m², por via intravenosa + vimblastina 4 mg/m², por via intravenosa, nos dias 1 e 8. Em 3 ciclos de 21 dias.

 

Neoplasma Trofoblástico Gestacional (Coriocarcinoma e Mola Hidatiforme)

      De 15 a 30 mg/dia, por vias oral e intramuscular, por 5 dias. Os ciclos podem ser repetidos de 3 a 5 vezes em intervalos de no mínimo 1 semana. Ou iniciar com 100 mg/m², por injeção intravenosa em bolus, seguidos de 200 mg/m², em infusão intravenosa contínua por 12 horas, seguidos de 4 doses de15 mg de ácido folínico, a cada 12 horas.

 

Leucemia Linfóide Aguda

      Indução e remissão: metotrexato 3,3 mg/m²/dia, por vias oral, intravenosa ou intramuscular + prednisona 60 mg/m²/dia, por via oral.

      Manutenção: 30 mg/m², por vias oral ou intramuscular, por semana, divididos em 2 doses.

 

Leucemia Meníngea

      Dar 12 mg/dia, por via intratecal, a intervalos de 2 a 5 dias, até que a contagem de células no líquido cerebroespinhal retorne ao normal; então aplicar uma dose adicional.

 

Linfomas Não Hodgkin Linfoblástico

      Mitoguazona 500 mg/m²/dia, por via intravenosa, nos dias 1 e 14 + ifosfamida 1 g/m²/dia, por via intravenosa, nos dias de 1 a 5 + metotrexato 30 mg/m²/dia, por via intravenosa, no dia 3 + etoposídeo 100 mg/m²/dia, por via intravenosa, nos dias 1 a 3. Repetir os ciclos a cada 3 semanas por até 1 ano.

 

Linfoma de Burkitt (Estádios I e II)

      De 10 a 25 mg/dia, por via oral, por 4 a 8 dias, em vários ciclos, a intervalos de 7 a 10 dias. Regime CODOX-M (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, metotrexato via oral e metotrexato intratecal) alternado com regime IVAC (ifosfamida, mesna, citarabina e metotrexato intratecal).

 

Linfosarcoma (Estádio III)

      De 0,625 a 2,5 mg/kg/dia em combinação com outros agentes antineoplásicos.

 

Linfoma Primário do Sistema Nervoso Central

      Dar 100 mg/kg, em infusão ingtravenosa rápida (cerca de 3 horas), a cada 2 semanas, por 2 a 3 ciclos, ou até observar progressão da doença.

 

Osteossarcoma Não Metastático e Sarcoma Osteogênico

      Ciclos semanais com metotrexato 12 g/m², por infusão intravenosa contínua por 4 horas + doxorrubicina 50 mg/m²/dia, por via intravenosa + cisplatina 100 mg/m²/dia, por via intravenosa + bleomicina 15 U/m², por via intravenosa, duas vezes ao dia + ciclofosfamida 600 mg/m², por via intravenosa, duas vezes no dia + dactinomicina 0,6 mg/m², por via intravenosa, duas vezes ao dia. A dose de metotrexato pode ser aumentada para 15 g/m² nos ciclos subseqüentes até que sejam alcançados picos de concentração plasmática de 2.000 micromol/L. Dar ácido folínico, 15 mg, por via oral, a cada 6 horas, até que se completem 10 doses, começando 24 horas após o início da infusão com metotrexato.

 

Crianças

Artrite Reumatóide Juvenil Pluriarticular

      Dose única de 10 mg/m²/semana, por via oral, ajustando gradualmente até alcançar resposta ótima.

 

Doença de Crohn

      Dar 17 mg/m², por intramuscular a subcutânea (faixa de 11,9 a 22,5 mg/m²) em combinação com prednisolona 1,12 mg/kg/dia, por via oral (faixa de 0 a 1,6 mg/kg/dia).

 

Leucemia Linfóide Aguda

      Indução e remissão: metotrexato 3,3 mg/m²/dia, por via intravenosa e prednisona 60 mg/m²/dia, por via oral, dados por 4 a 6 semanas.

      Manutenção: 30 mg/m², por vias oral ou intramuscular, por semana, divididas em 2 doses.

 

Leucemia Meníngea

      Dar 1 mg/mL, diluído em solução injetável de cloreto de sódio 0,9% livre de conservantes, por via intratecal. Soluções aquosas de metotrexato até 2,5 mg/mL têm sido utilizadas.

 

Linfomas Não-Hodgkin Linfoblástico

      Dar 10 mg/m² por via oral ou 1 mg/mL de metotrexato diluídos em solução injetável de cloreto de sódio 0,9% livres de conservantes devem ser administrados por via intratecal. Neste caso, soluções aquosas de metotrexato até 2,5 mg/mL têm sido utilizadas. Regimes de baixas doses de metotrexato (60 a 500 mg/m² IV), ou regimes de altas doses (2,7 a 5 g/m²) em combinação com outros antineoplásicos, podem ser utilizados. Os intervalos de dose irão depender do regime utilizado.

 

ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS CLINICAMENTE RELEVANTES5,6

      A absorção oral é dose-dependente.

      Quando dado com alimentos, sua absorção é retardada e o pico de concentração, reduzido.

      Metabolismo: hepático e pela macrobiota intestinal.

      Excreção: renal (80 a 90%) e biliar (10%).

      Meia-vida de eliminação: 3 a 10 horas (doses menores que 30 mg/m2) e 8 a 15 horas (com doses maiores).

 

EFEITOS ADVERSOS1,2,4,5

      Mielossupressão, anemia, neutropenia.

      Pneumonia intersticial, edema pulmonar, fibrose pulmonar, dor pleurítica.

      Estomatite, diarréia, perda de apetite, náuseas, vômitos, hemorragia gastrintestinal.

      Hepatite, atrofia do fígado, cirrose, fibrose, necrose e insuficiência hepáticas.

      Osteoporose.

      Artralgias.

      Mialgia.

      Irritação ocular, visão obscurecida.

      Precipitação de diabetes melito.

      Hiperuricemia.

      Reações anafiláticas, urticária, vasculite, prurido, síndrome de Stevens-Johnson, alterações na pigmentação da pele, telangiectasia, necrólise epidérmica tóxica.

      Alopecia.

      Úlcera de pele, erupção cutânea.

      Fotossensibilidade.

      Com a administração intratecal, vertigem, sonolência, mal-estar, cefaléia, alterações no humor.

      Insuficiência renal.

      Hematúria.

      Disúria.

      Supressão das gônadas e infertilidade, distúrbios menstruais, vaginites, impotência, perda da libido.

 

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS5

      Aumento de efeito de metotrexato: sulfonamidas, leflunomida, AINE, fenitoína, penicilinas, doxiciclina, omeprazol, salicilato de bismuto, pirimetamina, probenecida.

      Diminuição de efeito de metotrexato: asparaginase.

      O uso concomitante de metotrexato com vacina contra rotavírus pode resultar em aumento do risco de infecção pela vacina com vírus vivo.

      O uso concomitante de metotrexato com triantereno pode resultar em mielossupressão.

      O uso concomitante de metotrexato com tamoxifeno pode aumentar o risco de tromboembolias.

 

ORIENTAÇÕES AO PACIENTE4

      Orientar para notificar previamente antes de utilizar qualquer outro medicamento.

      Orientar para aumentar a ingestão diária de líquidos.

      Orientar para evitar o uso de bebidas alcoólicas.

      Orientar para, se surgir náusea ou vômito, utilizar antieméticos sem suspender o uso do metotrexato.

      Orientar para evitar imunizações, especialmente contra poliovírus, ou contato com pessoas próximas que receberam a vacina; se necessário, utilizar máscara de proteção.

      Alertar para não se envolver em situações que determinem lesões ou que exponham olhos e mucosas a infecção.

      Evitar o contato com pessoas acometidas de infecção, especialmente durante os períodos de baixas contagens sangüíneas.

      Orientar para notificar imediatamente a ocorrência de febre, tosse ou rouquidão, lombalgia, disúria.

      Orientar para a utilização constante de filtros de proteção solar devido ao risco de aparecimento de manchas na pele.

 

ASPECTOS FARMACÊUTICOS4,5

Formas Parenterais

      Armazenar entre 15 e 30 ºC, protegido da luz.

      Para uso intravenoso e intramuscular, os diluentes são soluções injetáveis de cloreto de sódio 0,9% ou glicose 5%, livres de conservantes, até uma concentração de 25 mg/mL de metotrexato base.

      As soluções de uso para altas doses devem ser preparadas somente com solução injetável de glicose 5%.

      Após diluição, a solução de metotrexato mantém-se estável por 24 horas à temperatura ambiente.

      Para uso intratecal, recomendam-se soluções livres de conservantes. O preparo deve ocorrer imediatamente antes da administração. O diluente recomendado é a solução injetável de cloreto de sódio a 0,9%. A solução diluída não deve ultrapassar a concentração de 1 mg/mL de metotrexato base.

      Alternativamente, o metotrexato para uso intratecal pode ser diluído com solução de Elliott até uma concentração de 2 mg/mL, permanecendo estável em seringas plásticas ou frascos de vidro por 48 horas em temperaturas entre 4 e 23 ºC, protegido da luz.

      A solução sem conservantes deve ser utilizada imediatamente após o preparo, e as sobras, descartadas.

      As soluções injetáveis são compatíveis com: ciclofosfamida, citarabina, fluoruracila, cloridrato de hidroxizina, mercaptopurina sódica, cloridrato de ondansetrona, bicarbonato de sódio, cloridrato de vancomicina, sulfato de vincristina.

 

Formas Orais

      Armazenar preferencialmente entre 15 e 30°C, em recipiente bem fechado, protegido da luz. Jamais congelar ou expor a temperaturas superiores a 40°C.

      Uma solução oral extemporânea de metotrexato pode ser preparada da seguinte maneira:

-      Preparar uma solução diluente (estoque), contendo 250 mL de sacarina 0,05% em essência glicólica de cereja em base aquosa; 20 g de bicarbonato de sódio; água destilada até o volume de 1 L.

-      Obter 1,6 mL da solução injetável de Metotrexato de Sódio a 25 mg/mL, livre de conservantes; adicionar 20 mL da solução estoque; a concentração final deve estar em 10 mg/5 mL.

-      A estabilidade da solução extemporânea de metotrexato é de até 30 dias, se conservada a 4°C em frasco de vidro escuro.

 

ATENÇÃO: soluções injetáveis para uso intratecal não devem possuir conservantes. Cuidados meticulosos devem ser tomados quando metotrexato é utilizado no osteossarcoma. Os efeitos adversos ao metotrexato podem ser potencialmente fatais. Cuidados especiais devem ser tomados com relação a nefrotoxicidade, hepatotoxicidade, toxicidade pulmonar, hematológica e gastrintestinal. O uso concomitante de radioterapia pode determinar necrose tissular e osteonecrose. Atenção especial deve ser dada às potenciais interações medicamentosas, uma vez que a maioria delas aumenta a toxicidade do metotrexato.

 

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