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Drogas Antiparkinsonianas

Autores:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Flávia Câmpora

Médica Assistente da Disciplina de Geriatria do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 21/06/2010

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INTRODUÇÃO

A doença de Parkinson é uma doença neurodegenerativa progressiva com início por volta dos 60 anos de idade. A etiopatogenia não está bem determinada, mas há um padrão de perda neuronal na substância nigra diferente do encontrado no envelhecimento normal.

A incidência da doença aumenta com a idade, portanto, com o envelhecimento populacional, há um aumento progressivo de pessoas acometidas por essa doença.

O diagnóstico é baseado em critérios clínicos, já que não há marcadores biológicos, exames laboratoriais ou estudos de neuroimagem que o confirmem. É necessária a presença de 2 de 3 características principais: bradicinesia, rigidez e tremor de repouso. A instabilidade postural também é sintoma cardinal da doença, porém aparece tardiamente com a progressão da doença. É importante que sejam excluídas outras causas desses sintomas, por exemplo, medicações como neurolépticos.

 

 

PRINCIPAIS MANIFESTAÇÕES DA DOENÇA DE PARKINSON

Acinesia

Com lentidão na iniciação e execução de atos motores voluntários e automáticos na ausência de déficit motor. Com incapacidade de sustentar atos motores repetitivos, fadigabilidade e dificuldade em realizar atos motores simultâneos. Ocorrem alterações encontradas na marcha, com a chamada “marcha em bloco”, com passos pequenos e sem movimentos dos braços associados, alteração na fala com diminuição do volume e alteração na inflexão com dificuldade em entoná-la; a escrita também é prejudicada, com o aparecimento da micrografia.

 

Rigidez

Com hipertonia plástica, com resistência contínua ou intermitente durante a movimentação passiva, com aparecimento do fenômeno da roda denteada; os pacientes tendem a anterofletir o tronco.

 

Tremor

Presença de tremor de repouso, principalmente em mãos, em frequência de 4 a 6 ciclos por segundo, em movimentos alternantes entre supinação e pronação, também dito “movimento de contar notas”. Este tremor exacerba-se com a marcha e situações de estresse emocional e atenua-se com a realização de atos motores voluntários e sono. Caracteristicamente, é unilateral no começo da doença e assimétrico durante a evolução.

 

Instabilidade Postural

Ocorre tardiamente, com dificuldade de adaptação postural e de mudanças bruscas de direção ao caminhar O paciente ainda apresenta maior tendência a quedas.

Outras manifestações incluem disautonomia, hipotensão postural, alterações do humor e, finalmente, alterações cognitivas, por exemplo na concentração, podendo evoluir com quadro demencial.

A presença de duas das manifestações cardinais faz o diagnóstico de parkinsonismo, sendo que 80% dos pacientes com parkinsonismo têm doença de Parkinson. Entretanto, o Parkinson pode ser secundário a uso de medicações (como neurolépticos, cinarizina, flunarizina, lítio etc.), intoxicações exógenas, pós-infecções (encefalites, sífilis etc.), trauma cranioencefálico, processos expansivos, hipoparatireoidismo ou infartos subcorticais. Algumas doenças, como Wilson, podem ter manifestações parkinsonianas associadas a outras alterações.

 

 

DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS PARA PACIENTES COM DOENÇA DE PARKINSON

Tremor Essencial

Aflige cerca de 5% da população. Usualmente é simétrico, mas pode ser unilateral no início do quadro. É um tremor do tipo de intenção, enquanto o tremor da doença de Parkinson é caracteristicamente de repouso, e o paciente não apresenta outras características da doença de Parkinson, como bradicinesia e instabilidade postural.

 

Demências por Corpúsculos de Lewis

Segunda maior causa de doenças neurodegenerativas após a doença de Alzheimer, é caracterizada clinicamente por alucinações visuais, flutuações cognitivas e parkinsonismo. Outros sintomas associados são tendência a quedas, síncope, disfunção autonômica e hipersensibilidade a neurolépticos.

 

Degeneração Corticobasal

Pacientes com sintomas de parkinsonismo, mas com apraxia, afasia e ausência de tremor e resposta a levodopa.

 

Atrofia de Múltiplos Sistemas

Pacientes apresentam sintomas de parkinsonismo, disautonomia, envolvimento cerebelar e sintomas piramidais.

 

Paralisia Supranuclear Progressiva

Pacientes apresentam paralisia supranuclear vertical, com alterações da motricidade ocular, instabilidade postural e quedas inexplicadas, além de bradicinesia e rigidez, que caracteristicamente são simétricas. Raramente os pacientes apresentam tremor ao repouso e paralisia pseudobulbar com disartria. Disfagia ocorre em cerca de 80% dos pacientes.

 

Parkinsonismo Secundário

Uma variedade de condições pode evoluir com sintomas sugestivos de doença de Parkinson e incluem:

 

      medicações: neste caso, é usualmente reversível com a retirada das medicações (associada principalmente com neurolépticos, antieméticos e antivertiginosos como a cinarizina);

      toxinas;

      trauma;

      doenças estruturais, como hidrocefalia e hematoma subdural, que afetam os circuitos estriatonigrais;

      doenças metabólicas como doença de Wilson, hipoparatireoidismo, pseudo-hipoparatireoidismo e hemocromatose;

      infecções como encefalite letárgica, HIV, neurossífilis, toxoplasmose.

 

Resposta à terapia com dopaminérgicos, como levodopa e apomorfina, torna mais provável o diagnóstico de doença de Parkinson. Uma meta-análise sugere que um teste com estas medicações provavelmente é útil em pacientes nos quais há dúvida diagnóstica, mas deve-se acrescentar que até 30% dos pacientes podem não responder a terapia dopaminérgica e 20 a 305 dos pacientes que respondem a esta terapia desenvolvem diagnóstico de outra síndrome associada a pakinsonismo nos anos seguintes.

Alguns achados sugerem diagnóstico alternativo:

 

      tendência a quedas logo na apresentação;

      pobre resposta a levodopa;

      rápida progressão da perda de estabilidade postural, em pacientes com doença moderada ou leve em relação aos outros achados da doença;

      sintomas motores simétricos;

      ausência de tremor;

      disautonomia ocorrendo precocemente.

 

Há uma grande gama de medicações para o tratamento da doença de Parkinson, com indicações específicas, propriedades sintomáticas e efeitos colaterais. Cabe ao médico conhecer essas drogas em relação a sua eficácia antiparkinsoniana e considerar seus efeitos a longo prazo no tratamento da doença. Infelizmente, não há nenhuma droga que tenha efeito comprovado na reversão ou diminuição da progressão da doença. O objetivo do tratamento é maximizar o controle dos sintomas e minimizar as consequências, a longo prazo, da doença e das complicações relacionadas as medicações.

 

 

MANEJO E MEDICAÇÕES PARA O CONTRLE DO PARKINSON

Educação

O Parkinson é uma doença crônica e progressiva, de forma que é importante prover ao paciente informações para compreensão e manter algum senso de controle sobre a doença. Este é um processo que deve ser realizado paulatinamente a cada consulta. Suporte emocional para o paciente e seus familiares é necessário.

 

Exercício

Importante adjuvante no manejo destes pacientes, sem efeito nos sintomas cardinais, mas que pode diminuir efeitos secundários destes, prevenir imobilidade e melhorar atividade funcional. O recomendado são exercícios aeróbios até 60 a 70% da frequência cardíaca máxima.

 

Nutrição

Estes pacientes apresentam risco de evoluir com desnutrição. Não há dietas específicas, mas é importante ingerir fluidos e fibras para prevenir constipação, além da suplementação de cálcio para manter a estrutura óssea.

 

QUANDO INICIAR A TERAPIA SINTOMÁTICA

A indicação é quando começar a ocorrer perda funcional. Alguns guias para iniciar o tratamento incluem:

 

      sintomas na mão dominante;

      presença de bradicinesia;

      paciente ainda em atividade ocupacional que pode ser prejudicada por sintomas parkinsonianos;

      vontade do paciente.

 

Anticolinérgicos

Apresentam benefício em reduzir o tremor e a rigidez, mas sem efeito sobre a acinesia. Seus efeitos colaterais incluem: boca seca, visão borrada, constipação intestinal, retenção urinária, alucinações visuais e confusão mental. Tais efeitos são mais comuns em pacientes idosos, tornando essa droga contraindicada em indivíduos com mais de 65 anos de idade ou com alterações cognitivas proeminentes. Estas medicações são particularmente eficazes em pacientes com tremor intenso, principalmente em pacientes jovens com função cognitiva preservada.

As drogas anticolinérgicas utilizadas são:

 

      triexifenidil: iniciar na dose de 0,5 a 1 mg 2 vezes/dia; pode ser aumentado gradativamente até 2 mg 3 vezes/dia (6 mg/dia);

      benztropina: usado na dose de 0,5 a 2 mg 3 vezes/dia, também com aumento gradual

      biperideno: iniciar com dose de 2 mg/dia, podendo-se aumentar diariamente em 2 mg. Dose máxima de 16 mg/dia, divididos em 2 a 3 tomadas.

 

Essa classe de mediações está contraindicada em pacientes com glaucoma de ângulo fechado, miastenia, úlcera péptica estenosante, megacólon e risco de retenção urinária.

 

Amantadina

Mecanismo de ação ainda indefinido, mas envolve estimulação da liberação dos estoques de dopamina ou bloqueio da recaptação sináptica desse neurotransmissor, além de ação anticolinérgica modestaNo entanto, sabe-se que bloqueia receptores NMDA e de aceticolina. Seu efeito é transitório sobre os sintomas, com duração entre 6 meses e 1 ano.

A droga deve ser iniciada em doses baixas, sobretudo no paciente idoso, com 50 mg/dia, com aumento em 2 semanas, monitorando-se os efeitos colaterais. A dose máxima é de 100 mg 2 vezes/dia. Em adultos jovens, a dose pode chegar a 300 mg/dia.

 

Levodopa

Esta medicação é um precursor da dopamina, neurotransmissor deficiente nos pacientes com doença de Parkinson. A presença de resposta terapêutica à levodopa reforça o diagnóstico de doença de Parkinson, sendo de longe a droga mais eficaz no tratamento dessa doença, com impacto na morbidade e mortalidade desses pacientes. Tem efeito em reduzir a incapacitação, prolongando a capacidade do paciente se manter independente. Os principais efeitos colaterais são náuseas, sedação, confusão mental e alucinações. A longo prazo, podem ocorrer redução do efeito da droga e discinesias bifásicas, que são os chamados efeitos wearing off e on off, respectivamente.

O tratamento deve ser individualizado, sendo iniciado com doses baixas e aumentadas gradualmente para minimizar o risco de efeitos colaterais agudos. A meia-vida da droga é curta; é possível iniciar o tratamento em 2 ou 3 tomadas, porém, com a progressão da doença, geralmente há necessidade de diminuir o período entre as doses.

O ideal é administrar com inibidor da decarboxilase, começando com Sinemet 25/100 1 vez/dia para minimizar efeitos colaterais ou usar 3 vezes/dia se desejar resposta mais rápida; quando usar fórmulas de liberação lenta, usar dose 20 a 30% maior para obter o mesmo efeito.

Após 5 a 10 anos de doença, podem ocorrer flutuações motoras. A medicação, apesar de ser melhor droga sintomática, pode acelerar sua progressão.

 

Selegilina (IMAO)

Existem estudos que tentam provar que a selegilina apresenta efeito protetor ou lentificador na doença de Parkinson, porém, até hoje, não existe conclusões definitivas sobre esse efeito. De qualquer forma, por este motivo, a droga deveria ser considerada como tratamento inicial da doença de Parkinson, apesar de oferecer um efeito sintomático leve.

A dose inicial deve ser de 5 mg 2 vezes/dia, mas, em idosos, pode-se optar por iniciar com doses mais baixas, até menores que 5 mg/dia, para observar efeitos colaterais que incluem alucinações. A dose máxima é de 10 mg 2 vezes/dia.

 

Inibidores da COMT

A levodopa é metabolizada perifericamente por duas enzimas: a decarboxilase e a COMT. Mesmo sendo regularmente administrada em associação com um inibidor da decarboxilase, a ação da COMT periférica converte a levodopa em 3-O-metildopa (3-OMD) e somente 10% da droga chega intacta ao cérebro.

Os inibidores da COMT impedem a degradação da levodopa no sangue periférico e da dopamina no sistema nervoso central (SNC), aumentando os níveis plasmáticos de levodopa.

Em pacientes que usam levodopa e ainda apresentam sintomas parkinsonianos, a associação com um inibidor da COMT demonstra melhora em pacientes que apresentam flutuações motoras. Em alguns estudos, demonstrou-se uma redução dos períodos de função motora muito comprometida (períodos de off) em até 40% com uso de inibidores da COMT.

Há atualmente uma nova linha de pesquisa que estuda uma possível redução nas complicações motoras relacionadas ao uso de levodopa a longo prazo. Se isso for comprovado, é possível que exista a indicação de que a levodopa seja sempre usada em associação a um inibidor da COMT, além do inibidor da decarboxilase. São formulações destas medicações:

 

      tocapone: a dose recomendada varia de 100 a 200 mg 3 vezes/dia e não há necessidade de titulação da droga no início do tratamento. A dose de 200 mg já se mostra eficaz;

      entacapone: devem ser administrados 200 mg junto com cada dose da levodopa até a dose de 1.600 mg.

 

Agonistas Dopaminérgicos

Essa classe de drogas age estimulando diretamente receptores dopaminérgicos no corpo estriado do cérebro, não havendo necessidade de conversão da droga para um metabólito ativo, que exerça seus efeitos farmacodinâmicos. Além disso, a meia-vida da maioria das medicações dessa classe é mais longa que a meia-vida das formulações de liberação regular da levodopa.

Ajudam no controle dos sintomas cardinais, com a vantagem de, em longo prazo, contribuírem menos frequentemente para a ocorrência de discinesias em comparação com a levodopa. Assim, quando se opta por iniciar o tratamento sintomático principalmente em pacientes jovens, são drogas de primeira escolha, que podem ser usadas em monoterapia em pacientes com sintomas leves a moderados. Alguns estudos demonstraram que pacientes tratados inicialmente com agonistas dopaminérgicos apresentavam menor risco de desenvolver complicações motoras quando comparados com aqueles tratados com levodopa. Podem ainda ser associados a qualquer uma das outras classes de drogas antiparkinsonianas conforme necessidade de controle dos sintomas, inclusive com levodopa em pacientes com doença avançada e complicações motoras.

A posologia usual destas medicações é a seguinte:

 

      bromocriptina: iniciar em dose de 1,25 mg à noite por vários dias e, então, aumentar a dose em 1,25 mg a cada 3 a 7 dias em doses divididas até 4 vezes/dia. Em idosos, manter a dose máxima abaixo de 15 mg/dia por aumento dos efeitos colaterais e reações a retirada da droga;

      pergolida: 1 mg equivale a aproximadamente 10 mg de bromocriptina. Iniciar com uso de 0,05 mg até 4 vezes/dia, aumentando a dose lentamente. Doses consideradas elevadas são de 3 mg/dia, porém, em idosos, os efeitos colaterais começam a ser mais evidentes a partir da dose de 1,5 mg/dia;

      ropinirol: dose inicial de 0,25 mg 3 vezes/dia, dose eficaz de 9 a 24 mg/dia;

      pramipexol: dose inicial 0,125 mg 2 a 3 vezes/dia, dose eficaz de 0,75 a 3 mg/dia;

      cabergolina: 0,25 mg 4 vezes/dia – 0,5 a 5 mg/dia;

      lisurida: 0,2 mg 4 vezes/dia – 1 a 2 mg/dia.

 

Recomendações

Tanto a levodopa como agonistas dopaminérgicos podem ser utilizados como droga inicial em pacientes com doença de Parkinson, que necessitem de tratamento sintomático, tentando usar a menor dose efetiva possível de agonistas dopaminérgicos. A levodopa é a principal medicação a ser utilizada nestes pacientes e deve ser utilizada sempre que o médico interpretar que a qualidade de vida do paciente está significativamente afetada.

 

Paciente com Parkinson Precoce

Pode considerar selegilina e vitamina E, ainda sem evidências definitivas para prevenção.

 

Pacientes com Doença Sintomática com Indicação de Tratamento

Levodopa é o padrão-ouro para controle dos sintomas. Pode-se iniciar com meio comprimido de 25/100 até 4 vezes/dia e aumentar até menor dose que controle sintomas, utilizando-se dose maior que 600 mg/dia; considerar uso de agonistas dopaminérgicos combinados para diminuir complicações motoras. Caso não haja nenhuma resposta com dose de 1.000 mg de levodopa, considerar diagnóstico alternativo.

 

Fatores que Sugerem Iniciar com Levodopa ou Agonista Dopaminérgico

      Idade: se menos de 70 anos, considerar antagonista dopaminérgico, não usar anticolinérgicos em pacientes com mais de 70 anos;

      alterações cognitivas: levodopa preferencial;

      doença severa: melhor iniciar com levodopa.

 

Pacientes com Resposta Subótima

Usar terapia combinada levodopa e agonista dopaminérgico. Caso não haja resposta, mesmo com doses altas de levodopa, considerar adicionar inibidor da COMT.

 

COMPLICAÇÕES DURANTE EVOLUÇÃO

Freezing (motor block)

Em geral, representa perda da ação da levodopa. Nesse caso, deve-se considerar aumento da dose.

 

Discinesias

Em geral, ocorrem como movimentos coreiformes, sobretudo em pacientes jovens. Quando ocorrem no período que deveria ser pico da ação da levodopa, deve-se considerar uso de formulações de liberação lenta. Se ocorrem quando é esperada a diminuição da ação da levodopa, considerar diminuir intervalo do uso das medicações.

 

Complicações Autonômicas

Constipação

Abordagem passo a passo:

 

      modificar dieta;

      estimular atividade física;

      usar lactulose ou bromoprida;

      laxantes leves;

      considerar enemas.

 

Alterações Urinárias

A mais comum é a noctúria, que posteriormente, evolui com sensação de urgências. São abordagens recomendadas passo a passo:

 

      diminuir ingesta noturna de fluidos;

      considerar oxibutinina 5 a 10 mg à noite;

      hiosciamina 0,15 a 0,30 mg à noite;

      considerar avaliação urológica.

 

Problemas Sexuais

      rever medicações;

      descartar outras causas de impotência;

      tratar depressão;

      avaliação urológica, considerar sildenafil.

 

Hipotensão Ortostática

Só deve ser tratada no paciente sintomático. A abordagem passo a passo deve incluir:

 

      eliminação de anti-hipertensivos;

      modificação comportamental;

      aumento da ingestão de fluido;

      elevação da cabeceira da cama;

      considerar fludrocortisona, midodrina e até eritropoietina.

 

Disfagia

Indica avaliação de deglutição e dieta leve, sugerido alimentar-se no período em que não está com alterações motoras (flutua durante o dia), alguns pacientes necessitam de gastrostomia.

Outros problemas incluem controle de seborreia (uso de xampus específicos) e risco de quedas, que devem ser avaliados.

 

Problemas Neuropsiquiátricos

Alterações Cognitivas:

      descartar outras causas clínicas;

      descontinuar medicações outras que não para o Parkinson e não essenciais;

      retirar, por ordem, anticolinérgicos, amantadina, selegilina e agonistas dopaminérgicos e, se necessário, diminuir dose de levodopa.

 

Alucinaçãoes

Ocorrem em 20% dos pacientes com Parkinson, sobretudo com anticolinérgicos e agonistas dopaminérgicos. Se necessário, tratar com neuroléptico, sendo a olanzapina uma boa opção, iniciando-se com 12,5 mg ao dormir e aumentando até 25 a 75 mg/dia.

 

Depressão

Preferir uso de inibidores seletivos da captação da serotonina.

 

MEDICAÇÕES

Selegilina

Modo de Ação

A selegilina é um inibidor irreversível da monoaminoxidase B (MAO B), que reduz o catabolismo cerebral de dopamina, bloqueando a formação de radicais livres.

 

Indicação

Há estudos que tentaram provar que a selegilina teria efeito protetor ou lentificador na doença de Parkinson, porém, até hoje, não há conclusões efetivas sobre esse efeito. De qualquer forma, por este motivo, a droga deveria ser considerada como tratamento inicial da doença de Parkinson. Ela oferece um efeito sintomático leve.

 

Posologia e Modo de Uso

Dose inicial deve ser de 5 mg 2 vezes/dia, mas em idosos, pode-se optar doses iniciais mais baixas, até menores que 5 mg/dia, para observar efeitos colaterais. Dose máxima de 10 mg 2 vezes/dia.

 

Efeitos Adversos

Os efeitos colaterais incluem náuseas, tontura, insônia, alucinações e hipotensão postural, o que deve ser levado em consideração no momento de decidir utilizar essa medicação em pacientes idosos.

 

Apresentação Comercial

São algumas formas comerciais: Deprilan®, Jumexil®, Niar® e Cloridrato de Selegilina®.

 

Monitoração

Devem ser observados de forma próxima o aparecimento de efeitos colaterais relacionados à medicação. Não há necessidade de monitoramento laboratorial.

 

Classificação na gestação

Classe C.

Não foi determinado se a selegilina apresenta efeitos teratogênicos ou se altera a capacidade reprodutora da mulher nem se é excretada no leite materno, portanto, não deve ser utilizado durante o período de gravidez e lactação.

 

Interação Medicamentosa

É uma droga geralmente bem tolerada quando em monoterapia. A combinação da selegilina a inibidores de recaptação de serotonina ou a antidepressivos tricíclicos pode precipitar síndrome serotoninérgica com confusão, alteração do nível de consciência, rigidez importante, mioclonias, distúrbios autonômicos como febre, taquicardia e rabdomiólise. Em combinação com a levodopa, pode precipitar aparecimento de sintomas dopaminérgicos com aumento de discinesia e problemas neuropsiquiátricos.

Além disso, em associação com meperidina, pode causar agitação e convulsão com risco de morte, mesmo depois da suspensão da droga.

 

Anticolinérgicos

Modo de Ação

Na doença de Parkinson, a depleção de dopamina resulta num estado de relativa sensibilidade colinérgica. Assim, os anticolinérgicos bloqueiam os receptores de acetilcolina, melhorando os sintomas parkinsonianos.

 

Indicações

É uma medicação com eficácia no tratamento da doença de Parkinson, principalmente em pacientes que apresentem tremor intenso. Está mais indicada em pacientes jovens com função cognitiva preservada.

Essa classe de mediações está contraindicada em pacientes com glaucoma de ângulo fechado, miastenia, úlcera péptica estenosante, megacólon e risco de retenção urinária.

 

Posologia e Modo de Uso

As drogas anticolinérgicas utilizadas são:

 

      triexifenidil: iniciar na dose de 0,5 a 1 mg 2 vezez/dia; pode ser aumentado gradativamente até 2 mg 3 vezes/dia (6 mg/dia);

      benztropina: usado na dose de 0,5 a 2 mg 3 vezes/dia, também com aumento gradual;

      biperideno: iniciar com dose de 2 mg/dia e pode-se aumentar diariamente em 2 mg. Dose máxima de 16 mg/dia, divididos em 2 a 3 tomadas.

 

Efeitos Adversos

Limitam o uso dessa classe de medicação em idosos e incluem: boca seca, constipação, confusão mental, alucinações, retenção urinária, edema de membros inferiores, exacerbação de glaucoma, borramento visual e taquicardia.

 

Apresentação Comercial

Akineton® (biperideno): comprimidos de 2 e 4 mg.

Artane® (triexifenidil): comprimidos de 2 e 5 mg.

 

Monitoração

Observação cuidadosa dos efeitos colaterais.

 

Classificação na Gestação

Classe C.

Evitar o uso nos 3 primeiros meses de gravidez, porém não há grandes evidências de malformação fetal. Há passagem pelo leite materno e, por esse motivo, a medicação deve ser descontinuada nesse período, já que não há conhecimento dos efeitos sobre o recém-nascido.

 

Interação Medicamentosa

O uso concomitante de triexifenidil com medicações com efeito de sedação ou álcool podem causar aumento dos efeitos sedativos. Inibidores da monoaminoxidase e antidepressivos tricíclicos que possuem atividade anticolinérgica significante podem intensificar os efeitos anticolinérgicos dos agentes antidiscinéticos em razão das atividades anticolinérgicas secundárias dessas medicações.

O biperideno pode causar um aumento das discinesias causadas por neurolépticos ou quando usado associado a levodopa. Há diminuição do efeito da metoclopramida em associação ao biperideno.

Uso de benztropina e biperideno causa aumento do nível sérico da digoxina.

 

Amantadina

Modo de Ação

É um agente antiviral que bloqueia receptores NMDA e de aceticolina. Demonstrou atividade antiparkinsoniana, mas o mecanismo de ação não está bem determinado, embora se saiba que aumenta a liberação de dopamina, bloqueia sua recaptação, estimula o receptor de dopamina e, possivelmente, tem efeitos anticolinérgicos periféricos.

 

Indicação

A amantadina tem pequeno efeito sobre os sintomas parkinsonianos, mas apresenta bom efeito sobre as discinesias. Pode ser usado em monoterapia ou em associação a levodopa. É utilizado principalmente em fases iniciais da doença.

 

Posologia e Modo de Uso

A droga deve ser iniciada em doses baixas, em especial no paciente idoso, 50 mg/dia, com aumento em 2 semanas, monitorando efeitos colaterais, numa dose máxima de 100 mg 2 vezes/dia. Em adultos jovens, a dose pode chegar a 300 mg/dia.

 

Efeitos Adversos

São mais comuns entre 3 e 9 meses do uso da medicação e incluem: alucinações, confusão mental, insônia, pesadelos, livedo reticular e edema de tornozelo. Outros efeitos que aparecem com menor frequência são: arritmia, leucocitose, boca seca, constipação ou diarreia.

 

Apresentação Comercial

Mantidan®: comprimidos de 100 mg.

 

Monitoração

Sem indicações específicas de monitoração.

 

Classificação na Gestação

Classe C.

O uso da amantadina não está recomendado durante a amamentação, já que é excretado no leite materno.

 

Interação Medicamentosa

O uso de medicações com potencial anticolinérgico, como antidepressivos tricíclicos, em associação com a amantadina pode aumentar os efeitos colaterais anticolinérgicos, assim como o uso concomitante de simpatomiméticos pode aumentar os efeitos sobre o sistema nervoso central.

 

Agonistas Dopaminérgicos

Modo de Ação

Essa classe de drogas age estimulando diretamente receptores dopaminérgicos no corpo estriado do cérebro, não havendo necessidade de conversão da droga para um metabólito ativo que exerça seus efeitos farmacodinâmicos. Além disso, a meia-vida da maioria das medicações dessa classe é mais longa que a meia-vida das formulações de liberação regular da levodopa.

Existem diferenças entre as drogas agonistas dopaminérgicas: alguns medicamentos (bromocriptina e pergolida) são derivados do ergot, sendo agonistas dos receptores D1 e D2; outros (pramipexol, ropinirol) não são derivados do ergot e agem de forma mais seletiva, estimulando receptores D2 e D3.

 

Indicação Medicamentosa

Essa classe de medicações pode ser usada em monoterapia em pacientes com doença de Parkinson, principalmente no início do tratamento de pacientes mais jovens com sintomas leves a moderados. Alguns estudos demonstraram que pacientes tratados inicialmente com agonistas dopaminérgicos apresentavam menor risco de desenvolver complicações motoras quando comparados com aqueles tratados com levodopa.

Podem ser associados a qualquer uma das outras classes de drogas antiparkinsonianas conforme necessidade de controle dos sintomas, inclusive com levodopa em pacientes com doença avançada e complicações motoras.

 

Posologia e Modo de Uso

Existem várias drogas aprovadas dentro dessa classe de drogas:

 

      bromocriptina: iniciar em dose de 1,25 mg à noite por vários dias e, então, aumentar a dose em 1,25 mg a cada 3 a 7 dias em doses divididas até 4 vezes/dia. Em idosos, manter a dose máxima abaixo de 15 mg/dia por aumento dos efeitos colaterais e reações a retirada da droga;

      pergolida: 1 mg equivale a aproximadamente 10 mg de bromocriptina. Iniciar com uso de 0,05 mg até 4 vezes/dia, aumentando a dose lentamente. Doses consideradas elevadas são de 3 mg/dia, porém, em idosos, os efeitos colaterais começam a ser mais evidentes a partir da dose de 1,5 mg/dia;

      ropinirol: dose inicial de 0,25 mg 3 vezes/dia, dose eficaz de 9 a 24 mg/dia;

      pramipexol: dose inicial 0,125 mg 2 a 3 vezes/dia, dose eficaz de 0,75 a 3 mg/dia;

      cabergolina: 0,25 mg 4 vezes/dia – 0,5 a 5 mg/dia;

      lisurida: 0,2 mg 4 vezes/dia – 1 a 2 mg/dia.

 

Efeitos Adversos

No início do uso da medicação, podem ocorrer efeitos colaterais agudos, como náuseas, vômito e hipotensão postural, que têm melhora significativa após as primeiras semanas. Quando são muito intensos, o uso associado de domperidona pode minimizá-los e facilitar a manutenção do tratamento.

Sintomas como alucinações ou psicose podem acontecer principalmente em pacientes idosos e quando há associação de levodopa.

Há ainda a descrição de episódios de sonolência intensa, mas não há certeza desse sintoma estar relacionado a efeitos da medicação ou simplesmente fazer parte do quadro clínico da doença.

 

Apresentação Comercial

Parlodel® (bromocriptina): comprimidos de 2,5 e 5 mg.

Mirapex® ou Sifrol® (pramipexol): comprimidos 0,125 mg, 0,25 mg e 1 mg.

Dostinex® (cabergolina) em comprimidos de 0,5 mg.

 

Classificação na Gestação

Classe C.

Bromocriptina: não tem classe determinada na gravidez e é contraindicada durante a amamentação.

Pramipexol: classe C na gestação. Com relação à amamentação, os agonistas dopaminérgicos inibem a produção de leite.

 

Interação Medicamentosa

O uso concomitante de medicações como ranitidina, cimetidina, verapamil e quinidina podem reduzir o clearance do pramipexol, necessitando maior cuidado na introdução da droga ou quando o uso concomitante não acontece de forma regular, mas esporadicamente.

A bromocriptina tem seu nível sérico aumentado quando utilizada em concomitância com eritromicina.

O uso de antagonistas dopaminérgicos como a metoclopramida pode causar diminuição da eficácia dos agonistas dopaminérgicos.

O uso de reposição de estrogênio diminui o clearance do ropinirol, necessitando do ajuste da dose se iniciar associação.

 

Levodopa

Modo de Ação

A levodopa é um precursor da dopamina, neurotransmissor deficiente nos pacientes com doença de Parkinson. É administrada em associação a um inibidor de decarboxilase para prevenir a conversão periférica de levodopa, aumentando a quantidade de levodopa que chega ao sistema nervoso central.

 

Indicação

A levodopa é a droga mais eficaz no tratamento da doença de Parkinson, com impacto na morbidade e mortalidade desses pacientes. Tem efeito em reduzir a incapacitação, prolongando a capacidade do paciente se manter independente.

De qualquer forma, existem algumas limitações com uso dessa medicação: a longo prazo, há perda de efetividade progressiva da droga; desenvolvimento de discinesias motoras. Alguns sintomas podem aparecer nos pacientes com doença de Parkinson que não respondem a levodopa, como freezing, instabilidade postural e demência.

 

Posologia e Modo de Uso

O tratamento deve ser individualizado, sendo melhor iniciar com doses baixas e aumentar gradualmente para minimizar o risco de efeitos colaterais agudos. A meia-vida da droga é curta. É possível iniciar o tratamento em 2 ou 3 tomadas, porém, com a progressão da doença, geralmente há necessidade de diminuir o período entre as doses.

Dar preferência a tomar a medicação com estômago vazio, o que diminui a absorção errática da levodopa.

 

Efeitos Adversos

Efeitos colaterais agudos incluem náuseas, vômitos e hipotensão. O uso de domperidona 10 a 20 mg 30 minutos antes da dose de levodopa pode minimizar os efeitos de náuseas e vômitos, porém tem pouco efeito sobre a hipotensão.

O uso crônico de levodopa está associado a complicações motoras, como flutuações e discinesias.

Podem ocorrer outros sintomas flutuantes, como confusão mental, alteração cognitiva, disfunção autonômica e disfunção sensorial. Essas alterações também podem estar relacionadas à própria evolução da doença e agravadas pelo uso da levodopa.

 

Apresentação Comercial

Cronomet® (carbidopa/levodopa), Duodopa® e Sinemet® (carbidopa/levodopa), Stalevo® (levodopa).

 

Monitoração

Pacientes com insuficiência coronariana, que já tenham sofrido infarto do miocárdio e, principalmente, que apresentem arritmia residual devem ser monitorados por risco de piora do quadro cardiológico.

Há necessidade de avaliação da função renal, hepática e hematopoiética antes do início da terapia e, depois, periodicamente por causa da descrição de hepatotoxicidade, disfunção hematopoiética e alterações renais.

 

Classificação na Gestação

Classe C.

A segurança e os efeitos durante a gravidez não são conhecidos. Também não há determinação quanto à amamentação.

 

Interação Medicamentosa

Não deve ser usada em associação a inibidores da MAO pelo risco de crise hipertensiva. Na associação com antidepressivos tricíclicos, esse efeito é mais raro e discinesias também podem acontecer.

O uso de anti-hipertensivos deve ser reavaliado quando se inicia o tratamento ou nas alterações de dose pelo potencial efeitos de hipotensão postural.

Algumas drogas, como risperidona, isoniazida e fenitoína, podem ter relação com diminuição da eficácia da levodopa. Já a metoclopramida é responsável por um aumento na absorção da droga, porém pode piorar o controle dos sintomas por sua propriedade de antagonista dopaminérgico.

O uso concomitante com sais de ferro diminui a absorção da levodopa e de sua eficácia.

 

Inibidores da COMT

Modo de Ação

A levodopa é metabolizada perifericamente por duas enzimas: a decarboxilase e a COMT. Mesmo sendo regularmente administrada em associação com um inibidor da decarboxilase, a ação da COMT periférica converte a levodopa em 3-O-metildopa (3-OMD) e somente 10% da droga chega intacta ao cérebro.

Dessa forma, essa classe de medicações age inibindo o metabolismo periférico de levodopa, aumentando assim a quantidade de levodopa intacta que chega ao sistema nervoso central. Aumentam a meia-vida em até 50%.

Além dessa ação periférica, o tolcapone, uma das medicações dessa classe, também inibe a COMT no cérebro.

Essa classe de drogas não tem qualquer efeito antiparkinsoniano se não for administrada em associação com a levodopa.

 

Indicação

Em pacientes que usam levodopa e ainda apresentam sintomas parkinsonianos, a associação com um inibidor da COMT melhora principalmente para aqueles que apresentam flutuações motoras. Em estudos bem controlados, demonstrou-se uma redução dos períodos de função motora muito comprometida (períodos de off) em até 40% com uso de inibidores da COMT.

Há atualmente uma nova linha de pesquisa que estuda uma possível redução nas complicações motoras relacionadas ao uso de levodopa a longo prazo. Se isso for comprovado, provavelmente haverá indicação de que a levodopa seja sempre usada em associação a um inibidor da COMT, além do inibidor da decarboxilase.

 

Posologia e Modo de Uso

Existem duas drogas no mercado:

 

      tocapone: a dose recomendada varia de 100 a 200 mg 3 vezes/dia e não há necessidade de titulação da droga no inicio do tratamento. A dose de 200 mg já se mostra eficaz.

      entacapone: deve ser administrado 200 mg junto com cada dose da levodopa até a dose de 1.600 mg.

 

Efeitos Adversos

Os efeitos colaterais são relacionados a efeitos dopaminérgicos pelo aumento da dopamina circulante no cérebro. As discinesias são os efeitos mais comuns e aparecem geralmente nos primeiros dias de uso da medicação. Podem ser controladas diminuindo-se a dose da levodopa em 15 a 30%.

Outro efeito adverso que pode ocorrer mais tardiamente, de semanas a meses, é diarreia explosiva e importante. Nesses casos, há necessidade de suspender o uso da droga.

Um terceiro efeito que pode ser mencionado por pacientes que usam essas medicações e a descoloração da urina, resultante do acúmulo de metabólitos da droga.

 

Apresentação Comercial

Tasmar® (tolcapone): comprimidos de 100 ou 200 mg.

Comtan® (entacapone): comprimidos de 200 mg.

 

Monitoração

Pode ocorrer elevação das enzimas hepáticas em 1 a 3% dos pacientes tratados com tolcapone, porém sem evidência clínica de disfunção hepática. A recomendação é que se monitore a função hepática a cada 15 dias até no 1º ano de uso da medicação e depois com maior espaço de tempo. Nos EUA, há uma diretriz para que se suspenda o uso da droga se houver aumento das enzimas acima dos níveis normais em uma dosagem.

 

Classificação na Gestação

Classe C.

Não existem estudos com uso de tolcapone em mulheres grávidas. Não se deve amamentar quando a mulher está em uso de tolcapone, pela passagem da medicação pelo leite materno, comprovada em animais.

 

Interação Medicamentosa

O tolcapone não deve ser administrado em associação com inibidores não seletivos da monoaminoxidase e com cautela em inibidores seletivos da MAO como a selegilina.

Acredita-se que haja aumento da biodisponibilidade da alfametildopa, dobutamina e epinefrina, pela ação sobre a alteração da enzima COMT.

Drogas que interfiram com a excreção de bile, como colestiramina, podem alterar o metabolismo do entacapone.

É frequente em nosso meio que portadores de doença de Parkinson em uso de droga específica (levodopa ou agonistas dopaminérgicos) tenham sua medicação suspensa inadvertidamente durante a internação, sobretudo em casos cirúrgicos ou que requeiram UTI. Esta conduta não se justifica, uma vez que, para a recuperação do paciente, é fundamental seu bom desempenho motor, que fica seriamente comprometido quando lhe é privada a droga dopaminérgica.

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