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Lúpus Eritematoso Sistêmico

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 13/06/2016

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O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença inflamatória multissistêmica, caracterizada por produção de autoanticorpos. Os seus diferentes acometimentos e manifestações e a concomitância que pode ocorrer com outras patologias torna o LES uma doença difícil de avaliar e manejar.

 

Epidemiologia

A incidência e prevalência do lúpus eritematoso sistêmico parece estar aumentando, provavelmente devido tanto à identificação de casos mais leves quanto à melhora da sobrevida. Na população dos Estados Unidos, a incidência é de 5,1 por 100.000 pessoas por ano e a prevalência foi de 52,2 por 100.000 pessoas por ano, com números comparativos de 3,8 e 26,2 no Reino Unido, e 2,9 e 28,4 no Japão, respectivamente. Esses números são substancialmente mais elevados em algumas populações.Com os negros representando cerca de 90% dos casos nos EUA, a população caribenha também é particularmente suscetível à ocorrência de LES.

O lúpus eritematoso afeta mulheres em idade fértil, com uma relação homem-mulher de cerca de 9:1. Essa predominância do sexo feminino é menos marcante nas populações de jovens e de idosos com razões de 2.6: 1 e 3,8: 1, respectivamente, nesses grupos etários, mas a doença pode ocorrer em qualquer sexo, etnia e faixa etária. A diferença da prevalência e incidência do LES no sexo feminino provavelmente esteja relacionada com o efeito de hormônios sexuais femininos no sistema imunológico.

Tendo em vista a relativa raridade de lúpus eritematoso sistêmico em homens e em pacientes jovens, os investigadores têm examinado se essa doença tem um quadro clínico ou sorológico diferentes nesses pacientes. Um estudo prospectivo mostrou uma maior taxa de serosite e menor taxa de artrite em homens do que em mulheres, mas outras revisões e séries de casos não encontram diferenças significativas nas manifestações entre os sexos.Em crianças, no entanto, evidências consistentes sugerem um risco significativamente maior de nefrite lúpica, e talvez maior mortalidade, do que em pacientes que desenvolvem a doença quando adultos.

O estudo Euro-Lupus ofereceu algumas informações valiosas sobre a epidemiologia e as manifestações clínicas do LES. Cerca de 48% dos pacientes apresentaram artrite e um terço teve uma erupção malar. A nefropatia ativa foi detectada em 28% dos pacientes. A presença de anticorpos de DNA dupla hélice foi um preditor de nefrite (risco relativo 1,79) e anemia hemolítica (2,49), e o anticorpo anticoagulante lúpico previu síndrome antifosfolípide clínica. A sobrevivência em dez anos foi de 92%, o que é significativamente melhor do que as taxas de mortalidade relatadas no início do século XX. A atividade da doença e as infecções foram as principais causas de mortalidade durante os primeiros cinco anos de seguimento. Trombose (26,1%) foi a causa mais comum de morte durante os últimos cinco anos do estudo.

Pesquisas têm demonstrado uma taxa de mortalidade com diminuição substancial nas últimas décadas. Apesar da taxa de mortalidade em queda, pacientes com lúpus eritematoso sistêmico apresentam um risco de mortalidade maior do que o da população em geral, particularmente em pacientes com idade mais jovem na instalação da doença. Além disso, em países desenvolvidos que têm o produto interno bruto alto, a sobrevivência é maior por causa de um melhor acesso aos cuidados de saúde, nível educacional, disponibilidade médica e aderência ao tratamento.

 

Patogênese

O lúpus eritematoso sistêmico é uma doença multifatorial com evidência de susceptibilidade genética,  efeitos ambientais e distúrbios tanto da imunidade inata e quanto da adaptativa manifesta por distúrbios na depuração de apoptose celular, citocinas, imunidade de células B e sinalização de células T. Deficiências em componentes da cascata do complemento são bem conhecidas por predispor ao desenvolvimento de lúpus eritematoso sistêmico. O LES é uma doença poligênica e são descritos o envolvimento de vários haplotipos dos antígenos de histocompatibilidade (HLA) tanto da classe I, como o B8, como da classe I,I como o DR2, DR3 entre outros, com mais de 28 locis cromossômicos de susceptibilidade à doença já confirmados incluindo o ITGAM, FcyR, PRDM1-Atg5 e TNFAIP3 entre outros.

Lúpus está fortemente associado com defeitos do clearance de produtos da apoptose, com esses detritos podendo ter efeito patogênico  liberando sinais e ativando células imunes circulantes para iniciar a fagocitose desses detritos.

Os pacientes com LES apresentam ativação de células B policlonais em pacientes com LES com mudança da população linfocítica com presença de  maior número de células B imaturas.  As células T regulam as respostas de células B e infiltram tecidos alvo causando danos.

Todos indivíduos produzem numerosos anticorpos (Ac) que reagem contra moléculas próprias, a principal característica é que esses anticorpos são da classe IgM e têm fraca avidez por antígenos (Ag) próprios. Os autoanticorpos no LES são diferentes, normalmente são da classe IgG e têm avidez por Ag próprios e especificidade restrita. No LES temos inúmeros grupos de autoanticorpos dirigidos contra complexos de proteína DNA, RNA, membranas celulares e moléculas intracelulares que podem estar associados com acometimento de diferentes órgãos. Imunocomplexos patogênicos que fixam o complemento causam lesões teciduais.

Os fatores ambientais também podem estar relacionados com o aparecimento das manifestações da doença. A luz ultravioleta é o estímulo ambiental mais bem descrito para ocorrência de lúpus eritematoso sistêmico. Tanto a luz ultravioleta A2 quanto ultravioleta B, incluindo o bronzeamento artificial, pode agravar a doença de pele em pacientes com LES. No entanto, a diminuição da exposição à luz solar pode levar à deficiência de vitamina D, que é inversamente proporcional à atividade da doença. Assim, reposição de vitamina D pode ser necessária em pacientes com LES. A exposição à radiação ultravioleta causa processo inflamatório com produção de autoanticorpos e liberação de citocinas com indução de apoptose parece ser dependente da dose. Outros compostos orgânicos e inorgânicos, tal como pó de sílica, solventes orgânicos e petróleo podem desempenhar um papel no desenvolvimento de lúpus eritematoso sistêmico. Os agentes anti-TNF têm sido recentemente implicados com o aparecimento de LES.

A incidência de lúpus eritematoso sistêmico é bem conhecida por aumentar e diminuir após a puberdade e após a menopausa, respectivamente, e a gravidade da doença varia de acordo com a gravidez e o ciclo menstrual. O que sugere um importante papel hormonal na doença. Agentes infecciosos podem iniciar a resposta imune, ativar monócitos, células B, células T em pacientes geneticamente predispostos. Entre agentes infecciosos implicados no aparecimento do LES podemos citar o vírus da hepatite C, parvovírus e Epstein Barr (EBV).

 Anteriormente, infecções eram a maior causa de morte em pacientes com LES, mas séries recentes têm mostrado que o risco cardiovascular é aumentado nesses pacientes e pode ser a maior causa de mortalidade  com uma coorte de mulheres com LES mostrando que causas cardiovasculares representaram 48% das mortes. O reconhecimento de que a aterosclerose está intimamente ligada com o sistema imunológico se reflete na associação bem descrita de muitas doenças inflamatórias crônicas com aceleração da aterogênese. Muitos estudos demonstraram que a aterosclerose subclínica está presente numa grande porcentagem de pacientes com lúpus eritematoso sistêmico, no qual foram usadas mensurações alternativas, tais como a espessura da camada íntima da carótida, e com elevadas taxas de disfunção endotelial.

Os mecanismos subjacentes a esse risco aumentado não são completamente compreendidos. Fatores de risco vasculares tradicionais têm um papel, mas não explicam totalmente a taxa excessiva de eventos. Algumas teorias incluem a ativação excessiva de monócitos, a presença de anticorpos antifosfolipídicos, desregulação do sistema do complemento,  stress oxidativo (homocisteína, paraoxonase) e anticorpos variáveis (para células endoteliais, HDL antiaterogênica, antilipoproteína lipase, LDL oxidado, proteína C reactiva, etc). Muitas citocinas também têm sido sugeridas como mediadores da aterogênese, como o TNF-a e o interferon.

É importante orientar os pacientes com LES a parar de fumar e otimizar a sua pressão arterial, perfil lipídico, e controlar a atividade da doença para diminuir a morbidade cardiovascular. Com referência específica a agentes terapêuticos usados para o controle da atividade da doença no lúpus eritematoso sistêmico, alguma evidência teórica suporta um papel para a hidroxicloroquina, em vista de suas propriedades antitrombóticas e modificadoras de lípides.

 

Critérios de classificação revistos

Em 2012 foram publicados novos critérios diagnósticos e de classificação para o LES. Essa classificação tentou racionalizar os critérios clínicos. Nefrite comprovada por biópsia compatível com lúpus eritematoso sistêmico na presença de anticorpos antinucleares DNA de dupla hélice, na ausência de outras características do lúpus é considerada o suficiente para um paciente ser diagnosticado como tendo lúpus. Os sintomas e alterações laboratoriais são cumulativos e não precisam estar presentes simultaneamente.

Os critérios clínicos e imunológicos utilizados no Sistema de Classificação do Lúpus, International Clínic Colaborators (SLICC), são especificados abaixo.

 

Os critérios clínicos

1-lúpus cutâneo agudo, incluindo eritema malar, lúpus bolhoso, variante da necrose epidérmica tóxica do lúpus eritematoso sistêmico, rash maculopapular, fotossensibilidade ou lúpus cutâneo subagudo (psoriasiforme ou lesões anulares policíclicas, ou ambas).

2-lúpus cutâneo crônico, incluindo erupção cutânea clássica discoide (localizada e generalizada), lúpus hipertrófico, paniculite de mucosa do lúpus, lúpus eritematoso túmido, e lúpus discoide/líquen plano.

3-úlceras orais ou úlceras nasais.

4-alopécia não cicatricial.

5-sinovite que envolve duas ou mais articulações e, pelo menos, 30 minutos de rigidez matinal.

6-serosites.

7-manifestações renais (proteinúria de 500 mg/ 24 h ou cilindros hemáticos).

8-manifestações neurológica: convulsões, psicose, mononeurite múltipla, mielite, neuropatia periférica ou craniana, estado de confusão mental aguda.

9-anemia hemolítica.

10-leucopenia (<4000 células por mL,) ou linfopenia (<1000 células por mL).

11-trombocitopenia (<100 000 células por mL).

 

Critérios imunológicos

1-concentração de anticorpos antinucleares maior do que a escala de referência laboratorial.

2- títulos de Ac anti-DNA de dupla hélice maior do que a escala de referência de laboratórios (ou de duas vezes do intervalo de referência, se testado por ELISA).

3-anti-Sm: presença de anticorpo para o antígeno nuclear Sm.

4-positividade de anticorpos antifosfolípides tal como determinado por qualquer um dos seguintes: resultado do teste positivo para anticoagulante lúpico, resultado falso-positivo de VDRL, médio título ou alto título de concentração de anticorpos anticardiolipina (IgA, IgG, ou IgM), ou resultado de teste positivo para anticorpo anti-2- glicoproteína I (IgA, IgG, ou IgM).

5-baixos níveis de complemento C3, C4 baixo, baixo CH50.

6-coombs direto positivo na ausência de anemia hemolítica.

 

Para o diagnóstico de LES é necessário 4 dos 17 critérios diagnósticos, com pelo menos um dos critérios clínicos e pelo menos um dos critérios laboratoriais presentes. Alguns autores preferem utilizar os critérios ACR 1997, que são parecidos com os novos critérios.

 

Principais manifestações da doença

As manifestações do LES podem envolver um ou vários sistemas orgânicos. A maioria das características de autoanticorpos do indivíduo está  presente na ocasião da manifestação clínica da doença e a severidade do LES varia de leve e intermitente até severa e fulminante. A maior parte dos doentes apresenta crises com períodos de remissão relativa, porém remissões completas sem a manutenção de tratamento são raras. Sintomas sistêmicos são frequentes e inespecíficos e incluem fadiga, mialgias e artralgias,  além de febre, prostração e emagrecimento, que estão presentes principalmente na vigência de atividade da doença. A febre pode ser a primeira manifestação da doença em até 50% dos casos.

As manifestação osteoarticulares e musculares são muito frequentes, com artralgia ou artrite como a principal queixa em 75 a 80% dos pacientes e envolvendo mais de 90% dos pacientes em algum momento da doença. A maioria dos pacientes apresenta uma poliartrite intermitente, que pode variar entre quadros leves até incapacitantes, principalmente em mãos, punhos e joelhos, com 10 a 15% dos pacientes evoluindo com um quadro com desvio ulnar por subluxações que pode lembrar a artrite reumatoide (reumatismo de Jaccoud), sendo ocasionada pela instabilidade articular causada pelo processo inflamatório crônico, porém ao contrário da artrite reumatoide não apresenta lesões erosivas. Outro quadro articular importante no LES é a necrose avascular, que pode acometer vários sítios, sendo o mais frequente a cabeça femoral, podendo ser associado com a atividade da doença ou uso de glicocorticoides. Os pacientes em 40-50% dos casos apresentam mialgia generalizada, mas elevação de enzimas musculares ocorre apenas em 5 a 10% dos casos.

As manifestações cutâneas são importantes e representam muitos dos critérios diagnósticos da doença. Uma das manifestações características é a lesão em asa de borboleta na região malar, também denominada de rash malar que ocorre em 20 a 60% dos casos. Lesões eritematosas agudas, bolhosas ou maculopapulares podem ocorrer em exposição ao sol, caracterizando a chamada fotossensibilidade.

O lúpus cutâneo subagudo se apresenta com lesões intermediárias entre lesões agudas e crônicas, são pápulas eritematosas ou pequenas placas, de aspecto anular, que quando descamativas lembram as lesões da psoríase. Essas formas de lesão são frequentemente associadas à presença de autoanticorpos Ro/SSa positivos. Lesões discoides estão presentes no lúpus cutâneo crônico e apresentam-se como pápulas ou placas eritematosas espessadas com área de hipopigmentação e atrofia centrais. A alopecia não cicatricial é outra manifestação importante ocorrendo em 50% dos casos, podendo eventualmente ser uma das manifestações iniciais da doença e costuma apresentar melhora com a remissão da atividade da doença. Vasculite cutânea é descrita em cerca de 20% dos pacientes com lesões que variam desde urticariformes até lesões com úlceras necróticas. O fenômeno de raynaud, apesar de mais comum em outras doenças do colágeno, pode ocorrer e é principalmente associado com a presença de anticorpo anti-RNP positivo.

A forma mais frequente de envolvimento cardiovascular é na forma das serosites, no caso a pericardite, que pode ocorrer em cerca de 30% dos pacientes, costuma ser autolimitada com boa resposta ao uso de anti-inflamatórios não esteroidais. Outras manifestações cardiovasculares incluem a miocardite e a endocardite fibrinosa de Libman-Sachs, também denominada de endocardite marântica. O envolvimento endocárdico pode conduzir à insuficiência valvar, geralmente da válvula mitral ou aórtica, ou por evento trombótico como ocorre com a síndrome de anticorpos antifosfolípides.

Manifestações gastrointestinais incluem náuseas, vômitos e diarreia, assim como dor abdominal que pode ser causada por serosite (peritonite). Entre as manifestações oculares podemos citar a síndrome de Sjogren e conjuntivites, embora possa ainda ocorrer neurite ótica e vasculite de retina.

Entre as manifestações pulmonares, a mais comum é a pleurite com ou sem derrame pleural. Pode ser controlada com AINH, mas em quadros severos é necessário o uso por períodos curtos de corticoide. Infiltrados pulmonares podem ocorrer com difícil diferenciação radiológica de um quadro infeccioso.  Uma rara manifestação pulmonar é a hipertensão pulmonar. Existem cinco principais manifestações pulmonares nos pacientes com lúpus eritematoso sistêmico:

 

-dor pulmonar pleurítica, por doença músculo esquelética e pleurite;

-pneumonite crônica, com infiltrado em vidro despolido ou infiltrado retículonodular;

-pneumonite aguda, com quadro de febre, tosse, dispneia, infiltrados ao R-X e 50% dos pacientes com derrame pleural;

-hipertensão pulmonar;

-shrinking lung, ou pacientes com encolhimento pulmonar, pacientes apresentam diminuição de volume pulmonar, possivelmente devido à miopatia do diafragma, mas a fisiopatologia não é realmente conhecida.

-hemorragia alveolar;

-bronquiolite obliterante com pneumonia criptogênica;

-hipoxemia aguda reversível, pacientes apresentam hipoxemia, sem alterações radiológicas e de função ventilatória, pode ser causada por imunocomplexos que prejudicam a troca alvéolo-capilar.

 

 As manifestações hematológicas incluem anemias, sendo a anemia da doença crônica a maior causa de anemia em LES, mas característico da doença é a presença de anemia hemolítica autoimune que cursa com os sinais de hemólise e teste de Coombs direto positivo. Neutropenia autoimune pode ocorrer ocasionalmente, mas raramente precisa de tratamento, exceto se infecções recorrentes. Trombocitopenia autoimune semelhante à vista na púrpura trombocitopência autoimune pode ocorrer, mas também pode ser secundária à síndrome de anticorpos antifosfolípides. O tratamento da anemia hemolítica autoimune envolve uso de glicocorticoides com prednisona 1 mg/Kg de peso e outros imunossupressores como a azatioprina.

A nefrite lúpica é uma das principais e potencialmente mais graves manifestações do LES. Os pacientes podem apresentar um quadro tanto de síndrome nefrítica, como de síndrome nefrótica, com manifestações como edema de membros inferiores, diminuição do volume urinário, urina espumosa e sintomas de uremia. Embora a proteinúria e a presença de cilindros façam parte dos critérios diagnósticos da doença, outros parâmetros como hematúria e aumento da creatinina devem ser considerados para o diagnóstico de glomerulonefrite e ajudam a diferenciar entre os diferentes tipos de glomerulonefrite. A proteinúria é, entretanto, manifestação universal ocorrendo em quase 100% dos pacientes. O diagnóstico pode ser definido frente à biópsia renal de acordo com a classificação histológica proposta pelas Sociedades Internacionais de Nefrologia e Patologia Renal sendo necessário para uma análise fidedigna do padrão de nefrite lúpica no mínimo de 10 a 15 glomérulos.

A glomerulonefrite mesangial (Classes I e II) é encontrada  em aproximadamente 10-20% dos casos renais sendo caracterizada por hematúria e proteinúria discretas (raramente excede 1 a 1,5 g nas 24 horas) com função renal preservada e na ausência de hipertensão arterial. A proliferativa focal (Classe III) é encontrada em 10-20% e se caracteriza por sedimento nefrítico acompanhado de proteinúria por vezes nefrótica (20 a 30%), com hematúria, cilindrúria, hipertensão e discreta perda de função renal. A proliferativa difusa segmentar e global (Classe IV-S e IV-G), a mais grave das nefrites, corresponde a 40-60% dos casos e é caracterizada por uma combinação de sedimento nefrítico e nefrótico, com proteinúria e hematúria mais significativas. A hipertensão arterial está invariavelmente presente e a insuficiência renal é marcante. A nefrite membranosa (Classe V) é identificada por síndrome nefrótica e ocorre em 10-20% dos casos. Já na forma de estágio avançado, chamada nefrite esclerosante, encontramos achados clínicos sugestivos de cronicidade com hipertensão e aumento nas escórias nitrogenadas. Na biópsia renal observamos glomeruloesclerose em ³ 90% dos glomérulos e sem evidência de lesão ativa. Essa forma de nefrite pode ser a evolução das formas crônicas das classes: III, IV ou V. A biopsia renal é importante para caracterizar a doença e pode modificar a evolução dos pacientes. A tabela 1 discute os principais achados e tratamento da nefrite lúpica.

 

Tabela 1: Características da nefrite lúpica

 

Classe

Nomenclatura*

Achados Clínicos

Laboratório

Tratamento

I

Glomérulo normal

-

-

-

II

(a): mesângio normal a MO, mas com depósitos à IF/ME.

(b): depósitos mesangiais com hipercelularidade.

Pode não ter nenhum sintoma; ocasionalmente, hipertensão.

Proteinúria discreta.

Hematúria discreta.

Creatinina normal.

Depende dos outros orgãos acometidos. Pode necessitar de corticoide oral, mas na maioria dos casos sem tratamento

III

GN Proliferativa focal.

Pode haver hipertensão, síndrome nefrítica ou mesmo nefrótica.

Proteinúria aumentada.

Hematúria presente.

Creatinina normal a ^.

Pode evoluir para tipo IV.

Complemento baixo e DNA dupla fita (+)

Se evoluir com aumento de creatinina e sedimento ativo, pode necessitar de pulso de corticoide com ou sem azatioprina. Ciclofosfamida também é opção. Outras opções incluem o micofenolato, vide texto.

IV

GN proliferativa difusa.

Presença de hipertensão, edema, pode haver oligúria, síndrome nefrítica, nefrótica ou GNRP.

Proteinúria aumentada.

Hematúria intensa.

Creatinina ^ .

Complemento consumido DNA dupla fita (++++).

Necessita de pulso de corticoide com ciclofosfamida. Outra opção recentemente estudada com sucesso é o micofenolato mofetil.

V

GN membranosa.

Síndrome nefrótica.

Proteinúria nefrótica.

Pode evoluir com inflamação glomerular e hematúria.

Corticosteroides.

 

Tanto o American College of Rheumatology (ACR) quanto os grupos da Liga Europeia contra o Reumatismo (EULAR) publicaram diretrizes para a avaliação e manejo da nefrite lúpica. Anteriormente, o uso de corticoides e ciclofosfamida era considerado a terapia de indução para a nefrite lúpica proliferativa. O micofenolato de mofetil não era amplamente disponível naquele momento. Desde então, vários estudos têm demonstrado nãoinferioridade dessa droga à ciclofosfamida no tratamento de indução da nefrite lúpica. Além disso, pode ser uma abordagem terapêutica superior em populações particulares, tais como afro-americanos. Assim, ambos os grupos de ACR e EULAR agora defendem o uso de ciclofosfamida ou micofenolato de mofetil como estratégias de indução para nefrite lúpica.

O regime sugerido no estudo Euro-lúpus (seis pulsos de ciclofosfamida intravenosa a cada duas semanas a uma dose de 500 mg) proporciona a oportunidade de tratar pacientes com nefrite lúpica de forma eficaz com doses mais baixas de ciclofosfamida e um risco de infecção reduzido. Muitos centros usam esse esquema preferencialmente ao esquema tradicional recomendado pelos Institutos Nacionais de Saúde (pulsos mensais de ciclofosfamida 750 mg / m2 de superfície corporal por via intravenosa por seis meses, seguida de ciclofosfamida intravenosa a cada três meses por dois anos).

Outras recomendações incluem o uso de bloqueadores do sistema renina-angiotensina-aldosterona que diminuem a proteinúria e a hipertensão, e o uso de hidroxicloroquina. Os pacientes que recebem hidroxicloroquina têm menores taxas de resposta renal, menos recidivas e reduzem os danos renais em comparação com os pacientes que não receberam hidroxicloroquina. Controle dos fatores de risco cardiovascular deve ser realizado de forma semelhante ao de pacientes sem lúpus.

A azatioprina pode ser considerada para casos mais leves da doença com base nos resultados da biopsia renal. Se as estratégias da terapia de indução para nefrite lúpica não são eficazes, a mudança para outro agente ou o rituximab é sugerido. Embora tanto o micofenolato de mofetil quanto a  azatioprina possa ser utilizada para manter a remissão, existe alguma sugestão de que o micofenolato de mofetil pode ser mais eficaz.

O LES pode cursar com manifestações de sistema nervoso central (SNC), o chamado LES neuropsiquiátrico, sua patogênese é multifatorial, provavelmente varia entre os indivíduos e envolve autoanticorpos, imunocomplexos e citocinas. Os autoanticorpos detectados no soro ou líquido cefalorraquidiano de pacientes com lúpus neuropsiquiátrico têm sido relatados. Foram categorizados anticorpos específicos cerebrais e anticorpos sistêmicos. Entre eles temos anticorpos antineuronais, Ac anti-receptor-N metil-d-aspartato (NMDA), Ac antigangliósideo, Ac contra a proteína associada a microtúbulos 2 (MAP-2), Ac contra neurofilamento e proteínas acídicas fibrilares gliais. Os autoanticorpos mais comuns em pacientes com lúpus neuropsiquiátrico identificados em estudos, no entanto, foram anticorpos anticardiolipina. Esses anticorpos correlacionam-se com disfunção cognitiva, depressão, psicose, coreia, convulsões e enxaqueca. Para distinguir características devido ao lúpus do SNC de síndrome antifosfolípide é um desafio. Anteriormente, apenas psicose e convulsões eram considerados critérios diagnósticos da doença, mas recentemente outras manifestações como mononeurite múltipla também são consideradas critérios diagnósticos.

A síndrome do anticorpo antifosfolípide é outra manifestaçãoo do LES e pode ser primária ou secundária. É caracterizada por trombose arterial ou venosa recorrente ou morbidade na gravidez, e na presença persistente de anticorpos antifosfolipídicos. Embora 30-40% de pacientes com lúpus tenham anticorpos antifosfolipídes, a síndrome complica apenas 10-15% dos casos de lúpus eritematoso sistêmico. Cerca de 40 anticorpos antifosfolipídicos foram descritos até agora, mas apenas três são utilizados para a confirmação do diagnóstico. O anticorpo anticoagulante lúpico e anticorpos antiglicoproteína 1 ß2- (pelo menos um tem de ser positivo para o diagnóstico de síndrome antifosfolípide em duas ou mais ocasiões de 12 semanas de intervalo)  têm uma forte associação com os sintomas clínicos da síndrome. A síndrome antifosfolípide tem uma grande variedade de características clínicas, dependendo do local da trombose. Evidências crescentes sugerem que a aterosclerose pode ocorrer precocemente nesses pacientes.

A abordagem terapêutica para a síndrome antifosfolipíde baseia-se na modificação dos fatores de risco gerais para a trombose e da utilização de agentes anticoagulantes e antiplaquetárias como heparina ou warfarina. Novos anticoagulantes como o rivaroxaban (um inibidor do fator Xa) provavelmente farão parte do tratamento dessa síndrome assim que novos estudos forem publicados. O rivaroxaban tem poucas interações medicamentosas notificadas, e não precisa de monitoramento de rotina por causa de uma correlação dose-resposta previsível. Há também alguma evidência para a utilização das estatinas, hidroxicloroquina e rituximab para o tratamento de pacientes com síndrome antifosfolípide. O rituximab também tem sido estudado nesses pacientes.

A gestação era considerada um assunto tabu no LES e as mulheres com LEs eram desaconselhadas a engravidar. O LES não afeta a fertilidade, mas a contracepção e os cuidados dos pacientes com lúpus. Muitas mulheres grávidas com lúpus ativo  desenvolverão complicações como parto prematuro e pré-eclâmpsia. Um terço das gestações em mulheres com lúpus resultará num parto cesáreo. Um dos principais fatores ligados a essas complicações é um aumento da atividade da doença com a proximidade do parto. O objetivo é manter a atividade mínima nessa época. As pacientes devem, idealmente, ser acompanhadas em clínicas obstetrícas de alto risco, com atendimento multidisciplinar para otimizar os resultados maternos e fetais. Continuação do uso da hidroxicloroquina e baixa dose de esteroides parece ser segura na gravidez e pode evitar piora da doença. Azatioprina também pode ser considerada em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico ativo durante a gestação. Pacientes com síndrome antifosfolípide secundária devem ainda receber anticoagulação.

Os doentes com nefrite estão particularmente em risco aumentado durante a gestação, muitas vezes com reativação da doença e muitas delas se tornam hipertensas. Como a hipertensão é um fator de risco para morte fetal em pacientes com nefrite lúpica, controle da pressão arterial é importante. Os níveis seguros de pressão arterial, no entanto, ainda não estão estabelecidos. As mulheres que possuem anticorpos Anti-Ro (SSA) precisam de acompanhamento adicional. Esses anticorpos podem atravessar a placenta em cerca de 12 semanas de idade gestacional. Eles podem causar síndrome de lúpus neonatal, que inclui envolvimento cardíaco. A prevalência de bloqueio atrioventricular completo em bebês recém-nascidos de mulheres com uma doença do tecido conjuntivo e presença de anticorpos anti-Ro é baixa, entre 0% e 2%. No entanto, a probabilidade de uma segunda criança afetada é maior em mães que tiveram dificuldades em gestações anteriores do que naquelas que não tiveram.

 

Exames laboratoriais

Os exames laboratoriais nos pacientes com LES servem tanto para o diagnóstico como para monitorização de um novo surto e identificação dos efeitos colaterais do tratamento. E boa parte dos exames é específica para cada tipo de manifestação  que o paciente com LES apresenta. Na avaliação inicial do LES é importante a pesquisa de autoanticorpos, tradicionalmente utiliza-se o FAN (fator antinúcleo), que também permite a detecção de anticorpos anticitoplasma, antinucléolo e antiaparelho mitótico. FAN está positivo em 99% dos pacientes com LES não tratado. O resultado do FAN é fornecido através de duas variáveis: o título e o padrão de fluorescência; esta última utiliza como substrato células Hep-2 (células de origem de carcinoma de laringe). O título mostra a mais alta diluição onde o soro ainda apresenta reatividade. No LES encontramos título de moderado a alto (1/160-1/1640).

Ainda de acordo com o padrão de fluorescência existem autoanticorpos mais prevalentes para aquele padrão em questão. O LES com FAN negativo existe, porém é muito raro em adultos e é normalmente associado com outros autoanticorpos (anti-Ro ou anti-ADN).

Títulos elevados de anti DNA de dupla hélice (mas não para anti DNA de cadeia única) são específicos para LES. A pesquisa de anticorpo anti DNA nativo se faz através de imunofluorescência indireta em Crithidia luciliae.

O Anticorpo anti-Sm também é específico para LES  (presente em 25-30% dos pacientes com LES) e ajuda no diagnóstico, porém não indica atividade da doença, é pesquisado através de imunodifusão dupla.

Anticorpo antifosfolípide não é específico de LES, mas identifica pacientes com maior risco de evento trombótico. O anticorpo anticoagulante lúpico é pesquisado por testes funcionais e o anticorpo anticardiolipina, através de ELISA. A presença de anti-Ro indica risco aumentado para lúpus neonatal e associação com lesões cutâneas e síndrome de Sjögren. Devem ser pesquisados antifosfolípides e anticorpo anti-Ro nas mulheres lúpicas gestantes.

 

Tabela 2- Auto-anticorpos no LES.

 

Auto-antígeno

Padrão de IFI em célula HE p-2

Frequência em LES

DNA nativo

Homogêneo

40-70%

DNA desnaturado

Periférico

<70%

Histonas

Homogêneo

50%-70%

Sm

Pontilhado grosso

30%

RNP nuclear (UIRNP)

Pontilhado grosso

30%-40%

SS-A/Ro

Pontilhado fino

35%SS-

B/La

Pontilhado fino

15%

 

Considerações gerais sobre o tratamento do LES

O tratamento do LES depende das manifestações que o paciente apresenta. Manifestações leves da doença como rash malar, artralgias e fadiga podem ser tratadas com uso de antimaláricos como o plaquenol em dose de 400 mg por dia, e anti-inflamatórios não esteroidais e analgésicos, na manutenção doses menores de plaquenol podem ser utilizadas, mas os antimaláricos são importantes, pois aumentam tempo sem remissão da doença.

Em pacientes com atividade moderada da doença com manifestações como artrite, pleurite, pericardite, úlceras orais, erupção cutânea disseminada e lesões renais sem glomerulonefrite proliferativa podem ser tratados prednisona 20-30 mg por dia; também pode-se adicionar azatioprina 2-3 mg / kg por dia; ou metotrexato (cerca de 15 mg / semana); ou micofenolato mofetil (2-3 g por dia) conforme o tipo de manifestação. Na manutenção, doses baixas de corticoesteroides como prednisona cerca de 5 mg por dia e azatioprina inicialmente 50 mg por dia; ou metotrexato 10 mg por semana; ou micofenolato de mofetil 750 mg por dia são opções.

Manifestações severas não renais como envolvimento cutâneo com mais de 20% da superfície corporal, pleurite grave, pericardite e manifestações neuropsiquiátricas podem ser tratadas com prednisona 30-50 mg por dia (ou doses de metilprednisolona de 500-750 mg, por via intravenosa por três dias) e o micofenolato de mofetil 2-3 g por dia, ou a terapia com depleção de células B com o rituximab. Ciclofosfamida via oral ou intravenosa pode ser considerada em alguns casos.

Na manutenção, doses menores de glicocorticoides como 7,5 mg ao dia de prednisona e o micofenolato de mofetil cerca de 1 g por dia ou azatioprina 50-100 mg por dia podem ser utilizados. Já em pacientes com atividade severa com envolvimento renal, caracterizado por aumento da pressão arterial, edema e sedimento urinário ativo deve-se considerar o uso de prednisona 30-50 mg por dia, e protocolo de ciclofosfamida do estudo Euro-Lupus ou o micofenolato mofetil 2-3 g por dia, ou terapia de depleção de células B  com rituximab. Na fase de manutenção, a prednisona 7,5 mg por dia ou micofenolato de mofetil 1 g por dia ou azatioprina 50-100 mg por dia podem ser utilizados.

Cada vez mais, os pacientes com lúpus que não respondem aos fármacos imunossupressores convencionais são considerados para terapias biológicas específicas destinadas a citocinas, linfócitos B e T e de fatores de ativação de células-B. O bloqueio dos linfócitos B é de particular interesse, uma vez que os autoanticorpos no lúpus desempenham um papel importante na fisiopatologia da doença. O CD20 é um antíigeno específico de linfócitos B que é expresso pelas células B maduras e têm um papel na regulação da iniciação do ciclo celular e a diferenciação da linhagem de células-B. O rituximab é um anticorpo monoclonal quimérico CD20 que provoca depleção de células B com duração de 6 a 12 meses e é mediada através de citotoxicidade dependente do complemento, sendo licenciado para o tratamento de linfoma não Hodgkin, a artrite reumatoide. Tem sido usado para tratamento do LES, mas estudos não conseguiram mostrar superioridade em relação aos tratamentos convencionais.

A imunoglobulina intravenosa é uma opção em pacientes com doença ativa, mas há contraindicações e limitações para uso de drogas imunossupressoras, como a gravidez ou infecções concomitantes.

O belimumab é um anticorpo monoclonal humano, primeiro medicamento biológico aprovado para o tratamento de pacientes com lúpus eritematoso sistêmico de anticorpos-positivos que têm a doença ativa apesar do tratamento convencional. Dois estudos têm apoiado a eficácia do belimumab nesse cenário. O sucesso de belimumab encoraja outros estudos de moléculas que bloqueiam fatores ativadores da célula B. Outras medicações em estudo incluem atacicept, epratuzumab e sifalimumab, mas a eficácia dessas medicações ainda não é conhecida.

O manejo não farmacológico dos pacientes com LES também é importante. Os efeitos psicológicos do lúpus incluem depressão, fadiga, distúrbios psicológicos e dificuldades com controle das emoções. Alguns estudos indicam insatisfação com apoio social, má compreensão e contatos insatisfatórios com o médico ou pouca informação sobre a doença. Idealmente, os pacientes com lúpus devem ser avaliados regularmente para depressão e intervenção médica e encaminhamento para serviços de psicologia devem estar disponíveis.

 

Referências

Linevskaia L, Murphy G, Isenberg D. Systemic Lupus Eritematous. Lancet 2014; 384: 1878-1888.

 

Cervera R, Khamashta MA, Hughes GR. The Euro-lupus project: epidemiology of systemic lupus erythematosus in Europe. Lupus 2009; 18: 869–74.

 

Bertsias GK, Tektonidou M, Amoura Z, et al, and the?European League Against Rheumatism and European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association. Joint European League Against Rheumatism and European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association (EULAR/ERA-EDTA) recommendations for the management of adult and paediatric lupus nephritis. Ann Rheum Dis 2012;?71: 1771–82.

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