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Hemocromatose

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 17/01/2018

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Hemocromatose hereditária é a doença do armazenamento de ferro com heterogeneidade genética, mas com uma via metabólica final comum resultando em baixa produção de hepcidina. Isso leva a um aumento na absorção intestinal e a deposição de quantidades excessivas de ferro nas células parenquimatosas que, por sua vez, resulta em eventuais danos nos tecidos e na insuficiência de órgãos. Trata-se da doença genética mais comum na população caucasiana.

Embora múltiplas mutações possam levar à síndrome clínica, a mutação mais comum é no gene HFE, esse defeito pode causar sobrecarga de ferro e suas consequências clínicas. Essa mutação está presente em cerca de uma em cada dez pessoas de ascendência do Norte da Europa. Assim, uma em cada 200 pessoas serão homozigotos.

Os pacientes apresentam expressão clínica variável. Alguns apresentam cirrose hepática em uma idade jovem e outros permanecem quase assintomáticos durante a vida inteira. Consumo de álcool e genes modificadores associados modulam a expressão fenotípica.

Um elevado índice de suspeita se faz necessário para um diagnóstico precoce, mas isso pode levar a uma terapia pré-sintomática e a uma expectativa de vida normal.

O desenvolvimento de doença secundária à sobrecarga de ferro depende de fatores genéticos e ambientais, incluindo sexo, consumo de álcool e perda de sangue.

 

Fisiopatologia

Existem quatro mecanismos fisiopatológicos que podem estar envolvidos com o desenvolvimento de Hemocromatose hereditária, esses mecanismos incluem:

 

-Aumento da absorção intestinal de ferro pelo intestino delgado;

-Diminuição da expressão do hormônio regulador do ferro à hepcidina;

-Função alterada na proteína HFE;

-Lesão tecidual e fibrôgenese induzida pelo ferro.

 

A proteína HFE junto com a B-2 microglobulina forma um complexo com o receptor da transferrina, este complexo nas criptas duodenais está associado com a absorção intestinal de ferro. O papel principal no metabolismo de ferro é da hepcidina. A síntese da hepcidina é um processo em várias etapas incluindo vários genes e proteínas. A deficiência de hepcidina pode ser secundária a mutações do HFE ou genes TFR2 (Hemocromatose adulto) entre outros genes. Essas alterações resultam em uma via fisiopatológica comum e num fenótipo comum. A deficiência hepcidina é responsável pela expressão excessiva de ferroportina na superfície da célula, o que resulta em aumento da saída de ferro, especialmente a partir de macrófagos e de células intestinais, e, em seguida, à concentração aumentada de ferro plasmático e ao aumento da saturação de transferrina, que conduz à ocorrência de ferro não ligado à transferrina (FNT). O FNT é avidamente capturado pelo fígado, pâncreas, sistema endócrino e pelas células cardíacas e faz com que ocorra excesso de ferro parenquimatoso.

Insensibilidade da ferroportina à hepcidina resulta de uma mutação com ganho de função que impede a internalização e a degradação da ferroportina. Uma mutação torna a proteína ferroportina insensível à hepcidina. A ferroportina se acumula na superfície da célula, resultando no efluxo de ferro excessivo de células para plasma. O principal mecanismo através do qual o ferro exerce os seus efeitos deletérios é através da geração de espécies de oxigênio reativos. Essas espécies reativas de oxigênio são conhecidas por aumentar a peroxidação lipídica, o que resulta em danos no DNA e organelas celulares. As células com fortes defesas antioxidantes, tais como macrófagos, são mais resistentes a efeitos tóxicos do ferro do que as células parênquimatosas. Isso explica porque hepatócitos, células endócrinas e células cardíacas são afetados pelo excesso de ferro. No entanto, os danos de órgãos também são modulados por co-fatores genéticos e ambientais. No que diz respeito ao fígado, o resultado principal de carga de ferro do parênquima é a ativação inicial de um processo fibrótico, que piora se consumo exagerado de álcool.

 

Mutações Associadas e Expressão Clínica

O principal defeito no gene HFE é uma mutação missense com substituição da tirosina por cisteína na posição 282. Os homozigotos para mutação de C282 Y representam aproximadamente 80% dos casos de Hemocromatose hereditária. Na população em geral, as frequências alélicas da mutação p .Cys282Tyr foram relatadas ser tão alta quanto 6,2%. A penetrância da homozigose p.Cys282Tyr é incompleta e varia muito de um estudo para outro. Quando os indivíduos foram diagnosticados através de um rastreamento de população para Hemocromatose, a penetrância clínica foi menor, mas também varia amplamente de 1% a 28% nos estudos. O armazenamento aumentado de ferro em indivíduos jovens (menos de 30 anos de idade) com homozigosidade para p.Cys282Tyr tem sido associada a mutações geralmente relacionadas com Hemocromatose juvenil. Existem diferentes fases do fenótipo da Hemocromatose. Nem todos os pacientes  desenvolverão a doença completa. Apenas a homozigosidade da Cys282Tyr pode resultar em doença plenamente expressa.

Um estudo mostrou que os homens são diagnosticados mais precocemente do que o sexo feminino e que uma maior proporção de homens tinha Hemocromatose clinicamente evidente. O efeito protetor em mulheres tem sido atribuído à perda de ferro fisiológico durante a menstruação e a gravidez, o efeito antioxidante de estrogênio e HFE e modificadores genéticos não específicos. As concentrações de ferritina no soro aumentam substancialmente após a menopausa.

O consumo excessivo de álcool contribui para a progressão para Hemocromatose sintomática. Os efeitos oxidativos hepáticos do ferro e de álcool são cumulativos. O Consumo de mais do que 60 g de álcool por dia tem sido associado com níveis substancialmente mais elevados de ferro e ferritina. Fletcher e seus colegas descreveram um aumento de nove vezes na cirrose em homozigotos p.Cys282Tyr que bebiam mais de 60 g de álcool por dia em comparação com aqueles que beberam menos de 60 g de álcool por dia. A esteatose hepática é também um cofator na lesão hepática na Hemocromatose e pode estar relacionada ao excesso de álcool,  obesidade e síndrome metabólica e infecção viral. Frutas cítricas frescas apresentam um efeito protetor contra a sobrecarga de ferro em homens, mas não em mulheres. A ingestão de ferro da hemoglobina, incluindo a carne vermelha é correlacionada com o aumento da carga de ferro. Apesar de não ser responsável pela sobrecarga de ferro, doenças relacionadas com a ferritina (hiperferritinemia genética com ou sem catarata) são mencionadas como diagnóstico diferencial.

 

Manifestações Clínicas

As manifestações clínicas clássicas da Hemocromatose são cirrose hepática, diabetes e pigmentação da pele. No entanto, esse quadro clínico não é mais representante da maioria das pessoas com Hemocromatose. É raro, hoje em dia, encontrar doença avançada sintomática que é geralmente vista em indivíduos com concentração de ferritina sérica superior a 1000 mg / L.

A Hemocromatose deve ser considerada quando o paciente apresentar as seguntes queixas: fadiga, dor em quadrante superior direito do abdome, artralgia (principalmente na segunda e terceira articulações interfalangianas), condrocalcinose, impotência, diminuição da líbido, insuficiência cardíaca e diabetes.

Já os achados físicos são representados por hepatomegalia, atrofia testicular, sinais de insuficiência cardíaca e principalmente hiperpigmentação cutânea.

Indivíduos com homozigosidade p.Cys282Tyr podem apresentar-se com testes de ferro anormais, com ou sem sintomas clínicos, e com ou sem evidência comprovada de sobrecarga de ferro devido a não especificidade do aumento das concentrações de ferritina sérica. A apresentação de Hemocromatose com diabetes e doença hepática tornou-se rara, exceto quando síndrome metabólica ou alcoolismo crônico estão envolvidos.

Indivíduos com concentrações de ferritina sérica normal, no momento do diagnóstico não desenvolvem sintomas de Hemocromatose. Se a sobrecarga de ferro é progressiva em indivíduos com apenas alterações bioquímicas ano, o diagnóstico ainda não é conhecido. Sugere-se que as concentrações de ferritina sérica podem subir, mas que lesão de órgão final é incomum. Com o tempo, Hemocromatose clinicamente expressa tornou-se menos frequente. O sintoma mais comum da Hemocromatose é fadiga crônica. Artropatia tem sido cada vez mais reconhecida como uma característica fundamental da Hemocromatose durante as últimas décadas. Os sintomas podem ocorrer precocemente nos homens, antes dos 30 anos de idade, e, normalmente, após a menopausa em mulheres. Condrocalcinose ou danos para as segunda e terceira articulações metacarpofalangeais e das articulações interfalângica proximal são as localizações mais frequentes e típicas, mas todas as articulações podem ser danificadas, incluindo tornozelos, joelhos e quadris. Doença óssea também foi confirmada como uma complicação bastante frequente na Hemocromatose. Com o uso de avaliação óssea com densitometria óssea, identificou-se uma prevalência de osteoporose que varia entre 25,3% e 34,2%, eventualmente podem ocorrer fraturas vertebrais ou de outros sítios, embora nesses tempos de rastreamento pré-sintomático esses eventos sejam mais raros. A artropatia relacionada com o ferro pode desenvolver-se mesmo quando as concentrações de ferritina sérica são moderadamente aumentadas em contraste com outros sintomas, que são mais prováveis ??de ocorrer em indivíduos com concentrações de ferritina sérica de mais de 1000 mg / L.

 

Diagnóstico

Com o teste prontamente disponível para o gene HFE e aumento da consciência e conhecimento sobre a doença, a maioria dos pacientes são agora diagnosticados numa fase inicial antes do desenvolvimento de doença sintomática. Os pacientes muitas vezes são detectados em exames de saúde com sintomas clínicos compatíveis, mas não relacionados com Hemocromatose, especialmente fadiga crônica e artralgia ou através de triagem familiar. O sintoma mais comum nessa fase é astenia e início de exames alterados muitas vezes indicam níveis de transaminases séricas elevadas ou concentrações de ferritina sérica. A história do paciente deve se concentrar especialmente na ingestão de álcool e na ingestão de ferro. A ingestão de grandes doses de acido ascórbico e a concentração de ferritina sérica por si só não é um indicador confiável porque pode ser normal na fase precoce da doença e a sua especificidade é pobre. As concentrações de ferritina são aumentadas em muitas condições comuns, tais como etilismo crônico, síndrome metabólica, síndrome da resposta inflamatória e doenças com necrose celular. A saturação e concentração de ferro no soro e percentual de transferrina são aumentados no início, e sua especificidade é melhor do que a de ferritina sérica, mas permanece uma taxa de exames falsos-negativos e falso-positivos relacionados ao excesso de álcool e doença hepática terminal.

Em pacientes com sintomas de Hemocromatose ou história familiar da doença, a combinação de saturação de transferrina e ferritina é  utilizada para rastreamento desses pacientes. Uma saturação da transferrina sérica maior que 45% é um sinal precoce de homozigose para Hemocromatose e deve ser considerada e seguida por testes de HFE. A American Association of Studies of Liver Disease recomenda que em pacientes com saturação de transferrina mair do que 45% acompanhada de ferritina sérica elevada seja realizada a pesquisa do gene HFE. Caso ambos os exames sejam normais não é necessária a realização de outros exames.

Em pacientes com gene HFE positivo com ferritina > 1000 u/L é recomendada a biopsia hepática para avaliar a presença de complicações e se positiva é indicado o tratamento com flebotomia terapêutica, caso os valores da ferritina forem < 1000 u/L com enzimas normais, a flebotomia terapêutica é indicada para prevenir o aparecimento de complicações.

 

Triagem para Hemocromatose

Uma vez que o diagnóstico de Hemocromatose hereditária é estabelecido em um indivíduo, é importante aconselhar e testar outros membros da família, especialmente parentes de primeiro grau (pais, irmãos e filhos). O teste para p.Cys282Tyr isoladamente ou com a substituição His63Asp é sugerido naqueles com concentrações de ferritina ou concentrações de ferro anormais devido à frequência de formas assintomáticas. A genotipagem é agora amplamente proposta como um teste inicial. Para fins práticos, as crianças não precisam ser verificadas antes de serem maiores de 18 anos de idade, a menos que a concentração de ferritina sérica seja muito alta (por exemplo, mais do que 1.000 ug / L), o que poderia ser uma indicação de Hemocromatose juvenil ou outras formas mais raras.

O consenso mundial é de que a triagem geral não é recomendada devido ao custo e à taxa substancial de resultados falso-positivos ou falso-negativos ao utilizar a saturação da transferrina ou concentração sérica de ferritina como testes de triagem.

 

Manejo

Uma vez que o diagnóstico de HFE Hemocromatose for realizado, a questão é se testes adicionais são necessários para avaliar os efeitos da doença. Se as concentrações de ferritina sérica são menores de 1000 mg / L, a maioria dos autores recomenda testar o paciente para o diabetes (glicemia em jejum) e não executar outros testes a menos que haja alterações clínicas e bioquímicas. Com relação à avaliação do fígado, estudos mostraram que em pacientes sem hepatomegalia, as concentrações de ferritina sérica inferiores a 1,000 g / L, e concentrações de aspartato transaminase sérica normais estavam sempre livres de fibrose em ponte e não seriam uma indicação de biópisa hepática. As concentrações de ferritina sérica superior a 1.000 mg / L, indicam uma avaliação mais sistemática. O local de ressonância magnética no diagnóstico ainda é um tema debatido. É importante para determinar se fibrose grave ou cirrose está presente e, em caso de aumento dos níveis de transaminases, para buscar outra causa de doença hepática. Isso ainda se baseia em biópsia hepática na ausência de uma alternativa não invasiva definitivamente comprovada. A determinação de testosterona sérica pode ser útil em casos de impotência. Em pacientes com idade superior a 50 anos podem realizar avaliação de densidade mineral óssea especialmente quando cofatores de osteoporose existem (por exemplo, uso de álcool, tabagismo, baixo índice de massa corporal e hipogonadismo).

Mutações no HFE e aumento ferro hepático podem ainda contribuir para o aparecimento de outras doenças hepáticas como a porfíria cutânea tarda e esteatose hepática não alcoólica. Na infecção crônica pela hepatite C, alguns estudos mostraram que a sobrecarga de ferro pode piorar a evolução e é razoável realizar a terapia com flebotomia antes de iniciar a terapia antiviral.

Todas as diretrizes internacionais concordam que o excesso de ferro devem ser tratados com a flebotomia e que a utilidade de outras terapias é limitada. As recomendações variam com respeito ao nível de carga de ferro no qual a terapia deve ser proposto, o objetivo inicial e a terapia de manutenção ótima. No entanto, é consenso tratar os pacientes precocemente, assim como as concentrações de ferritina sérica estão acima do limite superior do normal, e destinam-se a normalizar os estoques de ferro no organismo, o objetivo segundo as diretrizes internacionais é manter as concentrações de ferritina sérica em níveis de 50-100 ug / L. Todas as diretrizes concordam em verificar a hemoglobina antes de cada flebotomia e as concentrações séricas de ferritina menos frequentemente, por exemplo, mensalmente, enquanto as concentrações de ferritina permanecem acima do limite superior do normal e, posteriormente, a cada duas flebotomias. A periodicidade ou volume de flebotomias deve ser adaptada para manter as concentrações de hemoglobina acima 11-12 g / dL e a concentração de ferritina sérica entre 50 e 100 ug / L. Em cada flebotomia é recomendada a retirada aproximadamente de 500 ml de sangue e não se deve permitir queda maior que 20% do hematócrito a cada flebotomia, também é recomendado evitar suplementos de vitamina C. É recomendado aos pacientes beber um grande volume de água no momento da flebotomia.

Gravidez remove cerca de 1 g de ferro corporal. Portanto, flebotomias devem ser interrompidas na gestante e a ferritina sérica deve monitorizada para corrigir deficiência de ferro em pacientes mais idosos, a necessidade de flebotomia geralmente diminui, independentemente da perda de sangue associada, mas não há nenhuma indicação de abandonar a terapia, a menos que contraindicações cardiovasculares ou hematológicas ocorram.

Os resultados são excelentes no que diz respeito à saúde geral (melhora da fadiga), pigmentação da pele e testes de função hepática (normalização da das transaminases séricas). Evolução dos sintomas comuns é mais imprevisível: dois terços dos pacientes melhoram ou permanecem inalterados, mas outros pacientes pioram ou desenvolvem doença articular apesar do tratamento. Melhora da tolerância à glicose pode ocorrer, mas o diabetes, particularmente quando necessitando de insulina, não é revertido pela remoção de ferro. A fibrose hepática regride substancialmente em 50 % de casos de fibrose severa e em 30% dos casos de cirrose,  mas se a regressão está associada com uma diminuição do risco de carcinoma hepatocelular é incerto.

Em contraste, cirrose estabelecida é irreversível e, após remoção do ferro, tais indivíduos permanecem em risco aumentado de desenvolvimento de carcinona hepatocelular primário. Portanto, em casos graves de fibrose ou cirrose inicial, manutenção de ultrassonografia de triagem a cada seis meses permanece a regra, mesmo quando alguma regressão da fibrose ocorra.

Se tratada com flebotomia na fase de pré-cirrótica, os indivíduos com Hemocromatose têm expectativa de vida normal.

Quelantes de ferro podem ser excepcionalmente indicados para a remoção de ferro inicial apenas em pacientes sem veia superficial disponíveis ou com contraindicação para flebotomia. O deferasirox, um novo quelante oral, tem sido mostrado eficaz para eliminar o excesso de ferro de forma eficaz em pacientes com Hemocromatose HFE, mas à custa de alguns efeitos colaterais e custo importante. A eritrocitaférese é uma terapia eficaz, mas não é amplamente disponível, é cara, e não remove o ferro mais rápido do que a flebotomia.

 Nenhuma evidência existe para apoiar intervenções dietéticas em pacientes com Hemocromatose. No entanto, uma revisão sistemática concluiu que modificações dietéticas que modulam a ingestão de ferro ou sua biodisponibilidade podem afetar acúmulo de ferro. Uma dieta saudável em termos gerais é recomendada. O chá e ingestão de frutas não cítricas têm sido relatados como possivelmente redutores da taxa de acúmulo de ferro e pode ser usado. O álcool é um dos principais fatores hepatotóxicos. Também tem sido mostrado para reduzir a síntese de hepcidina. Portanto, a retirada do consumo de álcool ou severamente restringindo a sua utilização deve ser a regra, durante a flebotomia e, posteriormente, nos casos de cirrose. Na ausência de fibrose severa, um consumo razoável de álcool pode ser permitido.

Devido aos potenciais efeitos tóxicos cardíacos em pacientes com excesso de ferro, a suplementação de vitamina C é contraindicada durante a fase inicial do tratamento. No caso de hipogonadismo, a substituição com androgênios deve ser evitada por causa de potenciais efeitos hepatotóxicos. Os pacientes devem também ser imunizados contra a hepatite A e B, e, no caso de cirrose, contra pneumococco.

O tratamento de complicações hepáticas e extra-hepáticos não tem nenhuma terapia específica. Transplante hepático pode ser necessário no caso de carcinoma hepatocelular ou doença hepática em estágio final, sabendo que essa última condição raramente ocorre na ausência de cofatores hepatotóxicos, como consumo excessivo de álcool, principalmente, e coinfecção com hepatite.

Quando biópsia hepática deve ser realizada também é controversa. Agora que a concentração de ferro hepático pode ser estimada com precisão razoável (concentração de ferritina sérica e a ressonância magnética), o papel da biópsia hepática é para confirmar ou excluir a cirrose. Isso é por causa de suas implicações de prognóstico. Assim, indicações estão limitadas a pacientes com um nível de ferritina de soro de 1000 ug / L ou mais, especialmente com enzimas hepáticas anormais. Ela também pode ser usada para confirmar as concentrações de ferro no fígado, quando importante.

 

Referências

              1-Powell LW et al. Haemochromatosis. The lancet 2016, published online march 2016.

 

              2- Bacon BR, Adams PC, Kowdley KV, et al. Diagnosis and management of hemochromatosis: 2011 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2011; 54:328.

Comentários

Por: Atendimento MedicinaNET em 29/06/2018 às 12:10:57

"Bom dia, Prezado Jose de Freitas Teixeira Junior. Abaixo segue a resposta do Dr. Rodrigo, autor da revisão. ''A questão é interessante, mas existe pouca evidência para indicar fora do contexto do diagnóstico genético. A flebotomia é um procedimento praticamente sem eventos adversos e o ponto de corte é o mesmo utilizado em pacientes com policitemia vera com benefício nestes casos, mas usualmente o alvo na hemocromatose são os níveis de ferro e não hematócrito. Eu pessoalmente não indico de rotina.''. Atenciosamente, Os Editores."

Por: jose de freitas teixeira junior em 01/06/2018 às 09:14:08

"Qual a opiniao do autor sobre o emprego da flebotomia em pacientes com ferritinemia elevada (superior a 1000 mg/dl), indice de saturação de transferrina limitrofe ( 45%) e pesquisa negativa para mutação no gene HFE(C232Y e H63D). Casos relativamente frequentes em individuos com sobrepeso ou obesidade."

Por: Salomão Kahwage Neto em 13/01/2018 às 08:38:41

"Muito boa a revisão, acho que poderia ser citada as mutações da transferrina e o risco de infecção grave pelo Vibrio vulnificus"

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