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Hepatopatia Alcoólica

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 10/10/2022

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Ahepatopatia alcoólica provavelmente representa a primeira forma de danohepático descrito na história, com casos ocorrendo desde o período Neolítico.Cerca de 7,4% da população americana tem história de dependência de álcool.Deve-se acrescentar ainda que a hepatopatia alcoólica é a maior causa de mortessecundárias a hepatopatia, responsável por 44% das 26.000 mortes/ano porcirrose em 1998. Estatísticas mais recentes referem que a hepatopatia alcoólicaé responsável por 25% das mortes em pacientes com cirrose. Apesar de aabstinência reverter os danos na maioria dos pacientes, em pacientes comfibrose hepática o dano hepatocelular pode se perpetuar mesmo após abstinência.Ao discutirmos a hepatopatia alcoólica, devemos nos lembrar das principaiscaracterísticas da dependência do alcoolismo, que incluem os instrumentos dochamado CAGE, utilizado para rastreamento de dependência do álcool:

- tolerância:estado de adaptação quando quantidades crescentes de álcool são necessáriaspara levar aos efeitos desejados;

- dependênciafísica: paciente apresenta sintomas de abstinência quando não usa álcool;

- controleprejudicado: indivíduo não consegue controlar a quantidade de álcool apósiniciado o uso;

- craving: termo semtradução precisa ? o paciente apresenta disforia quando em abstinência que levaa recidiva.

Quandoutilizado o CAGE, deve-se considerar que a presença de duas das condições citadasdeve ser considerada como rastreamento positivo para dependência de álcool. Asensibilidade do teste é de 70 a 96%, com especificidade de 91 a 95%.Entretanto, o teste falha em verificar quem ingeriu álcool o suficiente paradesenvolver doenças hepáticas.

Apenas 8 a20% dos pacientes etilistas importantes desenvolvem cirrose hepática, o que mostrainfluência de fatores genéticos no aparecimento da doença. Ainda em etilistasimportantes, cerca de 10 a 35% apresentarão hepatite alcoólica, e 90% com maisde 12 anos de uso apresentarão esteatose hepática.

Fatores de Risco

O maisimportante fator de risco e preditor do desenvolvimento de hepatopatiaalcoólica é a quantidade de álcool ingerida: quantidades superiores a 60 a 80gramas de etanol ao dia por 10 a 12 anos em homens e 20 gramas em mulheres, oque equivale a 2 a 3 doses de álcool por dia. Em pacientes que utilizam álcool nessesníveis, 6 a 41% progridem para cirrose. O tipo de álcool também é importante: paracerveja e destilados, o risco é maior do que para o vinho. Beber fora derefeições aumenta o risco de cirrose em 2,7 vezes. Alterações genéticas comopolimorfismos genéticos de genes que influenciam o metabolismo do álcool desidrogenase,como polimorfismos genéticos do domínio da PNPLA3, que é o gene envolvido nalipólise em adipócitos no metabolismo da gordura hepática. Alterações daatividade das enzimas do citocromo P450 aumentam o risco de gravidade. Dadosrecentes demonstraram que doses de álcool menores que as citadas habitualmentena literatura podem ser tóxicas em pacientes com essas alterações genéticas. Aobesidade é um fator de risco independente para desenvolvimento de hepatopatia.Existe ainda forte associação com o vírus da hepatite C, que é um grande fatorde risco para carcinoma hepatocelular.

Fisiopatologia

Afisiopatologia da lesão hepática pelo álcool é pouco compreendida. A preferênciada lesão do álcool pelo fígado ocorre pelo fato de que este metaboliza quasetodo o etanol, o que ocorre no citosol hepático em um processo que envolve aálcool desidrogenase. Um dos achados patológicos mais característicos é ainfiltração do álcool por neutrófilos, que geralmente é ausente em outrasdoenças inflamatórias hepáticas. Ocorre liberação de espécies reativas deoxigênio e proteases, que parecem ter papel importante no dano hepático. Ainterleucina-8 e metabólitos lipídicos do ácido araquidônico parecem ser muitoimportantes como causadores dessas lesões; pode-se ainda detectar altos níveisde endotoxinas lipopolissacárides (LPS) nesses pacientes. O álcool eleva apermeabilidade intestinal, aumentando a entrada na circulação portal de lipopolissacáridesbacterianos. O estresse oxidativo causado pelas espécies reativas de oxigênioparece ser importante no papel de iniciar a fibrogênese hepática nesses pacientes.

Diagnóstico

Odiagnóstico é baseado em história clínica e exame físico e alterações laboratoriais,lembrando que o limiar de 10 gramas de álcool não é absoluto e que doençaalcoólica pode aparecer com doses menores. Instrumentos para avaliar o consumode álcool como o CAGE e o AUDIT são validados pela literatura.

Cerca de90% dos pacientes com hepatopatia alcoólica são assintomáticos ou apresentampoucos e inespecíficos sintomas, como fadiga. Um exame físico detalhado àprocura de sinais e sintomas de doença hepática é necessário. Esses achadospodem ser relacionados a hipertensão portal, como ascite, esplenomegalia, perdamuscular, colaterais abdominais, telangiectasias cutâneas, eritema palmar e baqueteamentodigital. A contratura de Dupuytren (secundária a neuropatia periférica) e a feminilização(ginecomastia e hipogonadismo) são relativamente específicas para doençacausada por álcool. Entretanto, nenhum achado confirma o diagnóstico, e o examefísico é ruim em determinar volume hepático.

Ospacientes tipicamente têm entre 40 e 50 anos de idade, com a maioria dos casosocorrendo antes dos 60 anos de idade na hepatite alcoólica aguda. Os pacientescom hepatite alcoólica aguda apresentam quadro agudo ou subagudo, com anorexia,febre que pode chegar até 39 graus, icterícia e hepatomegalia frequentementedolorosa. Dor em quadrante superior direito do abdome é comum, e pode haver distensãoabdominal por ascite, que pode ocorrer agudamente nesses pacientes. Fraquezamuscular proximal é descrita, e alguns pacientes apresentam miopatia alcoólicaconcomitante, que costuma cursar com mialgias importantes.

Os exameslaboratoriais devem incluir bioquímica hepática com albumina, transaminases(AST/ALT), bilirrubinas, hemograma completo e tempo de protrombina (TP/INR). Emcasos em que o diagnóstico é duvidoso, pode ser necessário realizar biópsiahepática.

Anormalidadeslaboratoriais típicas de doenças hepáticas por álcool incluem aspartatoaminotransferase (AST) maior que alanina aminotransferase (ALT), mas ambasmenores que 300 u/L, com valores acima de 500 u/L sendo praticamenteexcludentes de hepatites alcoólicas agudas. O aumento de AST ou transaminaseoxalacética (TGO) apresenta sensibilidade de 50% e especificidade 82% para odiagnóstico de hepatopatia alcoólica; já o aumento de ALT/TGP tem 35% desensibilidade e 82% de especificidade para o diagnóstico. Normalmente, AST émaior que 2 vezes o valor do limite superior da normalidade, e valores de ASTem geral são maiores que de ALT, mas nenhuma das duas apresenta valor mais que7 vezes acima do normal, exceto se associada toxicidade com acetaminofeno.

O aumentoda gamaglutamiltransferase (GGT) tem sido usado como rastreamento do uso deálcool e apresenta sensibilidade de 69 a 73% e especificidade de 65 a 80% paraconsumo de álcool excessivo. O volume corpuscular médio (VCM) é outro achadodescrito em pacientes hepatopatas, mas principalmente em etilistas. Entretanto,o exame apresenta baixa sensibilidade, variando entre 27 e 52%, masespecificidade melhor, que varia entre 85 e 91%.

Alteraçõesmetabólicas são descritas e incluem hiperglicemia, hipertrigliceridemia ehiperuricemia. Anormalidades eletrolíticas incluem hipocalemia, hipomagnesemiae hipofosfatemia. Já testes de função hepática, como albumina sérica, TP ebilirrubina sérica, podem ser normais até o paciente desenvolver doençahepática significativa.

Alteraçõeshematológicas incluem anemia leve, sendo comum macrocitose, que pode ocorrerindependentemente da deficiência de folato, que é comum em etilistas. Asplaquetas, por sua vez, podem estar em número normal ou diminuídas, às vezescom marcante plaquetopenia. Já leucocitose pode ocorrer quando o pacienteevolui com hepatite alcoólica aguda; nesses casos, pode ocorrer desvio à esquerdasignificativo com formas jovens de leucócitos no sangue periférico. Nos raroscasos em que a etiologia ainda é indefinida, pode-se considerar a realização debiópsia hepática. O procedimento é relativamente seguro, com morbidade de 0,1 a0,6% e mortalidade de 0,01 a 0,03%, com sensibilidade de 91% e valor preditivopositivo de 88% do diagnóstico clínico de doença hepática alcoólica.

Algunscritérios diagnósticos foram propostos para hepatopatia alcoólica:

- consumo excessivode álcool (> 2 doses ao dia) durante os últimos 12 meses ou mais;

- doença hepáticadiagnosticada pela presença de sinais clínicos de

cirrose,anomalias bioquímicas do fígado ou achados de imagem do fígado

(porexemplo, esteatose hepática, hipertensão portal, cirrose);

- os níveiselevados de aminotransferase hepática são geralmente < 400 IU/L, com relaçãoAST: ALT > 1;

- exclusãode outras causas de doença hepática;

- HbSAgpara hepatite B e sorologia negativa para vírus da hepatite C;

-autoanticorpos negativos para hepatite autoimune e colangite biliar primária;

-avaliação negativa para doenças genéticas: doença de Wilson, hemocromatose edeficiência de a1-antitripsina.

Aultrassonografia hepática detecta esteatose hepática moderada a grave, definidacomo presença de excesso de gordura em mais de 33% dos hepatócitos, comsensibilidade e especificidade de aproximadamente 90%. A avaliação da fibrosecom base na biópsia hepática estratifica os pacientes com doença hepáticaprecoce (estágio 0-2) ou avançada (fibrose em ponte, estágio 3, ou cirrose,estágio 4).

Aavaliação da fibrose hepática pode ser verificada pelo FibroTest, que utiliza algoritmos combinando parâmetroslaboratoriais e idade. A elastografia transitória é o marcador radiológico maisamplamente utilizado para avaliar a fibrose. Essa técnica baseada emultrassonografia mede rigidez do fígado em quilopascais por meio da detecção davelocidade de microdeslocamento (ondas de cisalhamento) no tecido hepático. A elastografiapor ressonância magnética, que combina imagens de ressonância magnética combaixa frequência, é outra técnica que pode ser utilizada para essa avaliação.

Tratamento

O maisimportante fator no tratamento é a abstinência a longo prazo, com evidências deboa qualidade verificando que a manutenção do uso acelera a progressão paradoença hepática. O uso de naltrexone pode ser considerado em pacientes comgrande dependência, tendo apresentado algum sucesso em pequenos estudos. Infelizmente,apenas 10 a 15% dos pacientes recebem tratamento especializado para ajudar ainterromper o uso de álcool.

Amanutenção de estado nutricional adequado é fundamental para garantir evoluçãofavorável, apesar de esse conceito ser bem definido apenas recentemente. Dadossobre eficácia do benefício da manutenção de bom estado nutricional foramdemonstrados com convicção. Um estudo, por exemplo, demonstrou que nutriçãoenteral nos pacientes com desnutrição importante teve benefício em sobrevida,melhora de função hepática, escore de Child e melhora de encefalopatiahepática. Um segundo estudo usou aminoácidos de cadeia aromática com caseína econseguiu melhor do controle de encefalopatia. As recomendações em relação à dietaincluem:

- Ingesta de proteína correspondente a 1,0 a 1,5 g/kg depeso corporal, reservando doses menores para os pacientes com encefalopatiarefratária.

- Calorias totais da dieta de 1,2 a 1,4 vezes gastocalórico basal, com no mínimo 30 kcal/kg de peso corporal.

- Preferência por uso de via oral ou enteral paraalimentação.

- Ingesta de água e sódio ajustada para status eletrolíticoe de volemia do paciente.

- Sem restrição ao uso de multivitamínicos e minerais.

- Para quem não tolera os aminoácidos habituais da dieta,podem ser benéficos os aminoácidos de cadeia aromática complementados comsuplemento de colina, tirosina, cistina e taurina.

- Alimentações frequentes, principalmente com lanchenoturno e refeição matutina, mantendo equilíbrio nitrogenado e prevenindo hipoglicemia.

Ascomplicações da cirrose, como ascite e hemorragia digestiva, devem ser tratadase prevenidas adequadamente. Uma discussão mais aprofundada não será nossoobjetivo nesta revisão. O transplante hepático para doença terminal é uma opção,mas, para ser considerado, o paciente deve permanecer pelo menos 6 meses emabstinência. Em pacientes que se mantêm em abstinência, o prognóstico éexcelente. A taxa de recidiva é relacionada com abstinência.

Medicações Estudadas

Propiltiouracil (PTU)

O álcool aumenta o consumo hepático de oxigênio. O PTU,por diminuir o metabolismo celular e o consumo de oxigênio, poderia terbenefício. Apenas um estudo, com 360 pacientes, usou PTU 150 mg contra placebo,no qual ocorreu diminuição de mortalidade de 12% em 2 anos apenas nos pacientescom disfunção grave. Outros estudos não encontraram benefícios, e umametanálise da Cochrane analisou seis estudos sem verificar benefício emcomparação com placebo. Assim, a medicação não tem indicação na hepatopatiaalcoólica.

Colchicina

A colchicina inibe a produção de colágeno, com aumento dacolagenase hepática. A medicação teria o potencial de inibir a produção decitocinas, inflamação e produção de fibroblastos. Um estudo no México com 100pacientes, seguidos por 14 anos, mostrou que a sobrevida com colchicina foi de11 anos e, com placebo, de 3,5 anos. O trabalho teve graves problemasmetodológicos, e 20% dos pacientes perderam o seguimento. O efeito benéfico sófoi observado após 30 meses de tratamento. Outros estudos não demonstrarambenefício. Assim, a medicação não é recomendada para essa situação.

Hepatite Alcoólica Aguda

O diagnóstico de hepatite alcoólica é relativamentefácil. Os pacientes apresentam quadro de mal-estar, astenia, febre que podechegar até mais de 39 graus, dor abdominal e icterícia de início abrupto. Ohemograma apresenta leucocitose, por vezes marcante e com desvio à esquerdasignificativo. Mesmo em pacientes sem antecedente prévio de cirrose, podemocorrer ascite e encefalopatia hepática, que são reversíveis após abstinência, asquais podem ocorrer também na circunstância de um paciente já com hepatopatiacrônica e cirrose. Nesse caso, piora aguda da função hepática pode ocorrer comcomplicações como ascite.

Aumento de transaminases é a principal alteraçãolaboratorial encontrada. Os valoresraramente ultrapassam 300 u/L, e valores acima de 500 u/L são excludentes dodiagnóstico, exceto se houver outras causas associadas, principalmente uso deparacetamol. A relação entre AST/ALT é maior que 2 na maioria dos casos e,quando maior que 3, tem valor preditivo de 98% para o diagnóstico de hepatitealcoólica.

Raramente é necessário realizar a confirmaçãohistológica, mas, quando realizada a biópsia, pode-se selecionar melhor ospacientes para tratamento específico com corticoterapia, por exemplo. Ainda assim,o risco de sangramento faz não valer a pena a realização do procedimento,confirmando-se o diagnóstico apenas com os dados de história, exame físico eavaliação laboratorial.

A todos os pacientes está indicado o tratamento comsuporte nutricional. Se a via oral estiver indisponível, é preferida a dietaenteral, por preservar a função intestinal. O uso de aminoácidos suplementares,apesar de ser associado com melhora de histologia hepática, não alteroudesfechos relevantes na maioria dos estudos.

Na hepatite alcoólica, é importante determinar sua gravidade.A presença de encefalopatia hepática é um dos fatores mais importantes paradeterminar sua gravidade. O discriminador de função, também chamado de índicede Maddrey, também é utilizado para esse fim e consiste na seguinte fórmula:

Discriminador de função = 4,6 x alteração TP (alteração emsegundos, sendo o normal 13 segundos) bilirrubina total (mg/dL)

Quando esseíndice é superior a 32, a hepatite é considerada grave. Nesse caso, deve-seconsiderar a utilização ou de corticosteroides, ou de pentoxifilina. Outra indicaçãopara o uso dessas medicações é a presença de encefalopatia grave. Deve-seacrescentar que o uso dessas medicações não foi avaliadoadequadamente em pacientes que apresentam concomitantemente pancreatite,sangramentos, insuficiência renal e infecção ativa.

Outro discriminador importante da gravidade da doença é oGlasgow Alcoholic Score, que usa variáveis como idade (menor ou maior que 50anos), bilirrubina sérica, INR, ureia, tempo de protrombina e leucócitos. Oescore é a soma dos pontos. A Tabela 1 apresenta a especificação dos escores.

Tabela 1: Pontuação no Glasgow Alcoholic Score

Variável	1 ponto	2 pontos	3 pontos
Idade	< 50 anos	> 50 anos
Leucócitos	< 10.000 céls./mm³	>10.000 céls./mm³
Ureia	< 31 mg/dL	> 31 mg/dL
Tempo de protrombina	< 1,5	1,5-1,99	>= 2,0
Bilirrubina	< 7,3	> 7,3

Um escore maior ou igual a 9 tem menor sensibilidade, masmaior especificidade que o discriminador hepático de Maddrey para avaliar ahepatite alcoólica aguda grave. A seguir, será comentado o uso de medicações empacientes com hepatite alcoólica aguda:

Corticosteroides

Foram realizados 15 estudos randomizados com corticosteroidesem pacientes com hepatite alcoólica: 8 apresentaram diminuição da mortalidade,e 7 não apresentaram diferença. Também foram realizadas 4 metanálises, em quehouve benefício com o uso de glicocorticoides e 1 sem benefício, mas comproblemas metodológicos graves em sua realização. A melhora de sobrevida ocorreem 1 ano, mas não se mantém em 2 anos. Apenas o subgrupo com doença grave determinadapelo discriminador de função maior que 32 e encefalopatia hepática apresentoubenefício com o tratamento.

A dose recomendada é de prednisona 40 mg ao dia por 4semanas ou prednisolona na mesma dose. Em teoria, a prednisolona apresenta obenefício de não necessitar de metabolização hepática.

Pentoxifilina

Medicação com potencial de inibir a produção de citocinase TNF-alfa. Em um estudo inicial, diminuiu a mortalidade, evitando 1 morte acada 5 pacientes tratados. Foi estudada ainda em associação com corticosteroides,sem benefício adicional. Um estudo comparou a pentoxifilina com corticosteroide,e foi mostrado benefício com uso da pentoxifilina, inclusive com diminuição demortalidade. A diminuição do desenvolvimento de síndrome hepatorrenal no grupo depentoxifilina pareceu ser a responsável pela redução de mortalidade. De qualquerforma, o estudo foi cheio de problemas metodológicos, e, por esse motivo, oconsenso da American Association of Studies of Liver Disease ainda considera osglicocorticoides como a primeira opção nesses pacientes. A pentoxifilina nãoacrescentou benefício de mortalidade quando combinada com a prednisolona, e, mesmoem comparação com o placebo, é duvidoso que exista benefício de mortalidade.

Um estudo de alta qualidade foi realizado e publicado em2015 no New England Journal of Medicine, e a prednisolona foi superior àpentoxifilina, com mortalidade menor, e não houve benefício com a associaçãocom a pentoxifilina. Assim, provavelmente essa questão está resolvida. A doseda pentoxifilina é de 400 mg a cada 8 horas por 4 semanas. O uso de outrasmedicações anti-TN-alfa, como o etanercept, não foi associado a benefício.

Combinação de n-acetilcisteínacom corticosteroides

A n-acetilcisteína é um antioxidante que foi estudadoassociado com glicocorticoides. Essa associação teve benefício de mortalidade(8% vs. 24%) em 1 mês, mas que desapareceu em 6 meses. As doses da n-acetilcisteínaforam realizadas em infusão contínua com 150 mg por kg em 30 minutos, 50 mg/kgem 4 horas e 100 mg/kg em 16 horas diluídas em solução glicosada. A medicaçãoainda não é recomendada de forma rotineira.

Um estudo com 46 pacientes mostrou possível benefício como fator estimulador de colônias de granulócitos em pacientes com hepatitealcoólica aguda. Como o trabalho foi pequeno, ainda não é possível fazerrecomendações a partir de seus resultados.

Fatores Prognósticos

A mortalidade varia muito conforme a apresentação, sendoque em doença leve só se justificam tratamento de suporte e uso desintomáticos. Além do discriminador de função, também são validados comoíndices de gravidade nesses pacientes a Classificação de Child, a escala MELD e o Glasgow Alcoholic Score. A escalaMELD foi validada em um estudo com pacientes com hepatite alcoólica aguda.Nesse caso, valores acima de 18 são marcadores de mau prognóstico. Pacientes comhepatopatia crônica e agudização por hepatite alcoólica com piora de 2 pontosno MELD também apresentam pior prognóstico. O escore GAS maior que 8 implicapior prognóstico em pacientes com hepatite aguda, mas é pouco utilizadoatualmente. Os tratamentos medicamentosos como corticosteroidese pentoxifilina são geralmente indicados conforme os resultados do discriminadorde função, que acaba sendo o principal marcador prognóstico nesses pacientes.