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Menstruação normal e anormal

Última revisão: 10/02/2012

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Menstruação normal e anormal

 

Janet E. Hall, MD

Professor of Medicine, Harvard Medical School, Associate Chief, Reproductive Endocrine Unit, Massachusetts General Hospital, Boston, MA

 

 

Artigo original: Hall JE. Normal and abnormal menstruation. ACP Medicine. 2008;1-14.

[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2011 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

Tradução: Soraya Imon de Oliveira

Revisão Técnica: Dr. Euclides Furtado de Albuquerque Cavalcanti

 

 

Fisiologia do sistema reprodutor em mulheres

A função reprodutiva normal requer a integração precisa dos eventos hormonais envolvendo o hipotálamo, a hipófise e os ovários com aqueles que afetam o útero, a vagina e a mama, atuando como órgãos terminais dos efeitos dos esteroides ovarianos. O número de oogônias atinge o pico de 7 milhões em aproximadamente 20 semanas de gestação. Assim, ao nascimento, o ovário conta com seu complemento integral de oócitos primários. Cada oócito é circundado por camada de células granulosas que forma um folículo pré-antral primário. Subsequentemente à formação desse folículo, a aquisição de uma camada externa de células da teca resulta na formação de um folículo pré-antral secundário. Esses folículos pré-antrais permanecem em estado quiescente até a puberdade, quando eventos complexos resultam no aumento da ativação do componente hipotalâmico do eixo reprodutivo, manifestado pela secreção do hormônio liberador de gonadotrofina coriônica (GnRH), antigamente denominado hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH).

O GnRH estimula a secreção hipofisária do hormônio luteinizante (LH) e do hormônio folículo-estimulante (FSH). LH e FSH, então, estimulam os ovários, resultando no crescimento dos folículos pré-antrais secundários e na ovulação. Embora alguns hormônios de liberação também sejam secretados em pulsos, o GnRH é único porque a estimulação pulsátil do gonadotrofo se faz necessária à síntese e à secreção normal do LH e do FSH, enquanto a infusão contínua do GnRH – ou o uso de um agonista desse hormônio que estimule uma infusão contínua – resulta na modulação negativa da responsividade do gonadotrofo ao GnRH. Essa propriedade é clinicamente utilizada no tratamento de condições hormônio-responsivas, como endometriose e puberdade precoce.

 

Integração hormonal do ciclo menstrual normal

A função reprodutiva nas mulheres envolve ciclos repetitivos de desenvolvimento folicular, ovulação e preparo do endométrio para implantação em caso de concepção. Os sinais precisos que comandam a transformação do eixo quiescente hipotálamo-hipófise da infância para o estado reprodutivo adulto ainda não são totalmente compreendidos. Estudos recentes envolvendo pacientes com função hipotalâmica anormal começaram a desvendar as vias genéticas essencialmente responsáveis pela migração dos neurônios de GnRH a partir de sua origem, no placoide olfatório, para sua localização final hipotalâmica, bem como as vias adicionais que podem ser responsáveis pelas alterações na secreção de GnRH observadas ao longo do desenvolvimento. O processo de desenvolvimento puberal inclui um período de intensificação sono-associada da secreção pulsátil de LH, que é seguido pelo desenvolvimento do padrão normal de secreção de 24 horas de gonadotrofina e função ovariana cíclica característica dos adultos. Essa sequência de alterações responsável pela função reprodutiva madura é coordenada por uma série de alças de retroalimentação (feedback) negativas e positivas [Figura 1] que alteram a frequência da secreção pulsátil do GnRH, a resposta ao GnRH e a relativa secreção de LH e FSH pelo gonadotrofo.1 Para a maior parte do ciclo, o sistema reprodutor funciona no modo clássico de retroalimentação negativa endócrina, com estimulação da secreção hipofisária de gonadotrofina culminando na secreção ovariana dos hormônios esteroides (estradiol e progesterona) e hormônios peptídeos (inibinas A e B). Os esteroides ovarianos, por sua vez, refreiam a secreção hipotalâmica de GnRH, a responsividade da hipófise ou ambas, enquanto as inibinas,2 atuando diretamente sobre a hipófise, restringem ainda mais o FSH. Em adição a esses controles de retroalimentação negativa, o ciclo menstrual depende unicamente de um feedback positivo para produzir uma onda de LH (a onda pré-ovulatória ou de ciclo intermediário), a qual é essencial à maturação de um folículo maduro.

 

 

Figura 1. A função reprodutiva normal requer o funcionamento coordenado de hipotálamo, hipófise e ovários. O hipotálamo secreta o hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) de forma pulsátil, para estimular a hipófise a secretar hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo-estimulante (FSH). Essas gonadotrofinas estimulam a foliculogênese e a secreção de vários hormônios pelos ovários, incluindo estradiol, progesterona e inibinas A e B. Estradiol e progesterona, por sua vez, afetam o útero e o trato de fluxo de saída. Níveis crescentes de estradiol e progesterona, bem como de inibinas A e B, todos secretados pelos ovários, exercem um feedback negativo que contém a secreção hipotalâmica de GnRH, a responsividade hipofisária ao GnRH ou ambas. Como consequência, há diminuição da secreção de FSH e, em menor extensão, de LH. A supressão da secreção de FSH limita o número de folículos que se desenvolvem e amadurecem, bem como o número de óvulos a serem eventualmente ovulados. Os níveis de estradiol atingem um limiar crítico, sinalizando para que ocorra a onda pré-ovulatória de gonadotrofinas.1 Em modelos animais, também se observa o envolvimento do hipotálamo nesta etapa, entretanto, seu papel é menos claro nas mulheres. A troca do feedback negativo para o feedback positivo ainda é pouco compreendida, no entanto, sabe-se que está relacionada à duração e ao nível de exposição ao estradiol e, em menor extensão, à progesterona secretada por um folículo ovariano maduro.

 

O ciclo menstrual é funcionalmente dividido em fases folicular e lútea [Figura 2]. Na fase folicular, que começa no primeiro dia de menstruação, um grupo de folículos ovarianos é recrutado para sofrer crescimento ativo, sob influência dos níveis crescentes de FSH.3 Esse grupo de folículos produz estradiol e inibina B [Figura 2]. A inibina B parece ser um marcador do número de células funcionais da granulosa. O LH é necessário para estimular a produção dos precursores de androgênio pelas células tecais. Esses precursores de androgênios se difundem através da membrana basal para dentro das células da granulosa, onde são aromatizados a estradiol sob controle do FSH. Um folículo dominante emerge, sendo possível distingui-lo por seu tamanho, maior responsividade ao FSH e concentrações mais altas de estradiol e inibina A. Os demais folículos do referido grupo regridem e se tornam atréticos. Níveis crescentes de estradiol, e provavelmente de inibinas, restringem a secreção de FSH pela hipófise durante esse período crítico de desenvolvimento, de tal modo que apenas um único folículo amadurece na vasta maioria dos ciclos. Com o avanço do crescimento do folículo dominante, a secreção de estradiol e inibina A aumenta exponencialmente e o folículo adquire receptores de LH. O aumento do diâmetro do folículo decorre não só do aumento da massa celular como também do acúmulo de líquido junto ao antro folicular. Funcionalmente, o antro atua como ambiente único para o oócito e as células que o circundam. Clinicamente, o líquido acumulado no antro é visível por sonografia e pode ser utilizado para acessar o crescimento folicular. Os níveis crescentes de estradiol secretados pelo folículo em desenvolvimento são responsáveis pelas alterações proliferativas que ocorrem no endométrio. O aumento exponencial dos níveis de estradiol também estimula uma onda de LH (além de uma onda menor de FSH), que desencadeia o recomeço da meiose no oócito, a ruptura do folículo ou ovulação, e a luteinização das células da granulosa. Em modelos animais, observa-se uma retroalimentação positiva aos níveis hipotalâmico e hipofisário. Nas mulheres, é preciso que ocorra secreção de GnRH, porém a hipófise exerce papel predominante nesse evento crítico.

 

 

Figura 2. A função do ciclo menstrual normal pode ser dividida em fase folicular e fase lútea. Na fase folicular, o recrutamento e o subsequente desenvolvimento de um único folículo ovariano em folículo dominante são eventos associados à proliferação do endométrio. Na fase lútea, a secreção de estradiol e progesterona prepara o endométrio para a implantação, caso haja concepção.1

FSH = hormônio folículo-estimulante (follicle-stimulating hormone); LH = hormônio luteinizante (luteinizing hormone).

 

A fase lútea (ou pós-ovulatória) começa imediatamente após a ovulação, com a formação do corpo lúteo a partir do folículo rompido. Progesterona e inibina A são produzidas a partir das células da granulosa luteinizada, que também continuam a aromatizar precursores de androgênio derivados da teca e, assim, produzem estradiol. Juntos, estrogênio e progesterona produzem as alterações secretórias endometriais necessárias à implantação. Embora o corpo lúteo seja mantido pela secreção de LH, sua sensibilidade a esse hormônio diminui ao longo do tempo. Com o fim do corpo lúteo, o suporte hormonal para o endométrio declina. As alterações vasculares ocorridas no endométrio resultam de inflamação ou de hipóxia e isquemia local, com consequente liberação de citocinas, morte celular e extravasamento de sangue para dentro da cavidade uterina resultando em sangramento vaginal.

Juntamente com a perda do suporte hormonal endometrial, há também um declínio do feedback negativo na hipófise (estradiol e inibina A) e no hipotálamo (estradiol e progesterona), que resulta no aumento seletivo da secreção de FSH relativa à secreção de LH. Os níveis de FSH começam a aumentar antes do início da menstruação, estimulando o desenvolvimento de um novo grupo de folículos e o início de um novo ciclo de crescimento folicular e ovulação.

Quando a concepção ocorre, o corpo lúteo é “resgatado” pela gonadotrofina coriônica humana (hGC), que é produzida pelo trofoblasto. A hGC se liga aos receptores de LH presentes no corpo lúteo, mantendo a produção de hormônio esteroide e prevenindo a involução do corpo lúteo. O corpo lúteo é essencial à manutenção da gravidez durante as primeiras 6 a 10 semanas, até que a placenta assuma o controle da produção de esteroides.

 

Avaliação clínica da função normal

O primeiro período menstrual, ou menarca, ocorre em uma fase relativamente tardia da série dos marcos do desenvolvimento que caracteriza o desenvolvimento puberal normal. A menarca é precedida pelo desenvolvimento de pelos púbicos e axilares, como consequência da secreção de androgênio pela suprarrenal, e também pelo desenvolvimento das mamas, que resulta dos baixos níveis de estrogênio secretados pelo ovário ou perifericamente convertidos a partir dos androgênios suprarrenais. Nos Estados Unidos, a menarca ocorre em média aos 12,7 anos de idade entre as meninas brancas, e aproximadamente 6 meses antes entre as meninas afro-americanas.4

Ciclos anovulatórios e irregulares são comuns nos anos imediatamente subsequentes à menarca, contudo o sangramento menstrual deve se tornar regular e previsível em 2 a 4 anos. Dessa forma, a duração aproximada do ciclo menstrual é 28 dias, sendo considerada normal uma faixa de valores de 25 a 35 dias.3 Embora as durações de ciclo variem consideravelmente entre as mulheres, a variabilidade interciclos observada em uma mesma mulher é bem menor e, de um modo geral, considerada como sendo de mais ou menos 2 dias.

A duração da fase lútea nos ciclos normais é relativamente constante e varia de 12 a 14 dias. Assim, a variabilidade da duração do ciclo observada em mulheres normais resulta consideravelmente das variações da duração da fase folicular. A duração do sangramento menstrual nos ciclos ovulatórios varia de 4 a 6 dias em diferentes mulheres, porém é bastante consistente em cada mulher, individualmente.

Mulheres que relatam sangramento mensal regular, com durações de ciclo que não variam em mais de 4 dias, geralmente apresentam ciclos ovulatórios. Algumas mulheres apresentam um grau mínimo de desconforto mais ou menos no momento da ovulação (mittelschmerz – dor do meio do ciclo), que é considerado o resultado da rápida expansão do folículo dominante. Os ciclos ovulatórios estão frequentemente (mas nem sempre) associados a sintomas molimenais. O termo “molimenal” refere-se a sintomas como distensão abdominal causada por gases, sensibilidade nas mamas e ânsia por comida, que podem se manifestar vários dias antes da menstruação.

Existem diversos métodos que podem ser empregados para determinar se pode ter ocorrido ovulação num dado ciclo. O método mais confiável utilizado na prática clínica consiste na determinação dos níveis séricos de progesterona em aproximadamente 7 dias antes do dia previsto para o início da menstruação. Níveis de progesterona > ou = 5 ng/mL são considerados evidência de ovulação. Os níveis de progesterona exibem amplas oscilações durante a fase lútea, em virtude da frequência relativamente baixa de pulsos de LH estimulando sua secreção a partir do corpo lúteo. Assim, embora um baixo nível de progesterona possa resultar de uma anovulação, pode igualmente ser reflexo de um valor mínimo do ciclo normal ou, ainda, resultar da extração de uma amostra de sangue num momento tardio ou precoce demais em relação à ovulação. A determinação dos níveis séricos de progesterona é útil para confirmar a ovulação, contudo não fornece informação precisa sobre o momento da ovulação. Nesse sentido, medir a temperatura corpórea basal pode ser uma medida útil. A temperatura corpórea basal aumenta em 0,28 a 0,55°C (0,5 a 1°F) na segunda metade do ciclo, por causa do efeito hipotalâmico da progesterona. Para medir a temperatura corpórea basal, a mulher deve medir sua temperatura oral logo ao acordar, ou seja, antes de sair da cama, e sempre por volta do mesmo horário todos os dias. Uma elevação da temperatura evidencia que houve ovulação, além de fornecer informação retrospectiva sobre o momento em que a ovulação aconteceu, entretanto não serve para determinar o momento propício para o intercurso em mulheres interessadas em engravidar. Atualmente, existem kits de ovulação que são amplamente utilizados com essa finalidade. Esses kits são projetados para detectar a presença de LH na urina, como reflexo da onda de LH sérico. Como os níveis de pico de LH na urina geralmente acompanham o pico de LH sérico ao menos por 1 dia, e como a ovulação ocorre aproximadamente em 36 horas após a onda de LH, essa informação pode ser útil para estabelecer que o momento propício para intercurso seja pouco antes da ovulação – o momento ideal para a concepção.

Sabe-se agora que o envelhecimento reprodutivo é mais gradual e ocorre mais cedo do que se pensava.6 Estudos epidemiológicos apontaram que, em torno dos 35 anos de idade, a fertilidade começa a declinar. Essa diminuição da fertilidade é marcada por níveis mais baixos de inibina B e um aumento dos níveis de FSH. A medida dos níveis de FSH no 3º dia do ciclo tem sido utilizada como marcador do potencial reprodutivo no tratamento da infertilidade. Também são utilizadas para esse mesmo fim a avaliação do número de folículos antrais por ultrassonografia transvaginal (contagem de folículos antrais) e a determinação dos níveis de substância inibitória mülleriana (MIS), também conhecida como hormônio antimülleriano (AMH). A duração dos ciclos diminui gradativamente com o avanço da idade, de modo que aos 35 anos a mulher pode notar um encurtamento significativo da duração dos ciclos menstruais, em comparação à duração dos ciclos durante os anos reprodutivos, quando ela era mais jovem. Conforme a mulher se aproxima da menopausa, aumenta a incidência de ciclos anovulatórios e os padrões de sangramento podem se tornar erráticos, com aumento/diminuição do intervalo entre os episódios de sangramento vaginal ou uma alteração do padrão de sangramento. Essas alterações clínicas assinalam a perimenopausa. A menopausa, que ocorre em média aos 52 anos de idade, é retrospectivamente determinada como tendo início 1 ano antes do último período menstrual.

 

Avaliação da função reprodutora por ultrassonografia

Os avanços ocorridos no uso da ultrassonografia abdominal e transvaginal auxiliaram significativamente a capacidade de avaliar os ovários, o útero e o trato do fluxo de saída em mulheres normais, bem como a utilização dessa informação na avaliação de pacientes com anomalias de ciclo menstrual. A ultrassonografia é empregada na detecção do crescimento do antro com líquido acumulado do folículo em desenvolvimento [Figura 3]. Essa ferramenta também pode ser utilizada para avaliar o grau de proliferação endometrial em resposta à elevação dos níveis de estradiol durante a fase folicular e para determinar a ocorrência de alterações características na ecogenicidade do endométrio secretor da fase lútea.

 

a                                                                                                  b

 

                                                                                                 d

Figura 3. A ultrassonografia pélvica pode ser empregada na avaliação do crescimento folicular e do aumento da espessura do endométrio tanto na foliculogênese espontânea como na induzida. A estimulação inicial resulta no recrutamento de um grupo de folículos geralmente com diâmetro máximo de 1 mm (a). Nos ciclos normais, um desses folículos se tornará dominante e crescerá até atingir o tamanho pré-ovulatório de 18 a 24 mm (b). O crescimento do folículo e o aumento da secreção de estradiol resultam em aumento da espessura do endométrio de 4 a 5 mm após a menstruação (c) para8 a 10 mm antes da ovulação (d).

 

Amenorreia

Definição

Anormalidades afetando a secreção hipotalâmica de GnRH, a responsividade hipofisária à estimulação pelo GnRH, a função ovariana e a responsividade endometrial podem desorganizar os ciclos reprodutivos normais e levar à ausência ou irregularidade da menstruação, isto é, amenorreia ou oligomenorreia, respectivamente.

 

Amenorreia primária

O diagnóstico de amenorreia primária é estabelecido pela ausência da menstruação, acompanhada de:

 

      ausência de evidências de desenvolvimento das mamas aos 14 anos de idade;

      ausência de menstruação com desenvolvimento de mamas aos 16 anos; ou

      ausência de menstruação por mais de 2 anos após o início do desenvolvimento das mamas.

 

Meninas com amenorreia primária, que estejam em posição inferior ao 3º percentil da altura aos 14 anos de idade também devem ser avaliadas. A amenorreia primária é relativamente infrequente, afetando menos de 0,1% das meninas nos Estados Unidos.

 

Amenorreia secundária e oligomenorreia

A amenorreia secundária é definida como cessação da menstruação depois do início desta. A oligomenorreia é definida como a ocorrência de menos de 10 menstruações no período de 1 ano ou de um ciclo com duração superior a 35 dias. A distinção entre oligomenorreia e amenorreia nem sempre é clara, entretanto, a ausência da menstruação num período de 3 a 6 meses ou mais geralmente é definida como amenorreia. Nos Estados Unidos, a incidência anual de pelo menos 3 meses de amenorreia secundária é de aproximadamente 5%. Tanto o momento em que ocorre a menarca como a prevalência de amenorreia secundária são influenciados pela nutrição adequada e, portanto, variam significativamente em diferentes partes do mundo.

 

Diagnóstico

A avaliação das amenorreias primária e secundária depende do conhecimento dos fatores que podem alterar a função de 4 componentes críticos do eixo reprodutivo. Para fins de diagnóstico inicial, convém dividir as anormalidades do ciclo menstrual em duas categorias: aquelas que surgem de anomalias uterinas ou do trato do fluxo de saída; e aquelas resultantes de disfunção ovulatória. O diagnóstico adicional de distúrbios de disfunção ovulatória é guiado pelos níveis de gonadotrofina, com base no controle de feedback negativo do hipotálamo e da hipófise pelos hormônios ovarianos [Figura 1]. A frequência relativa da manifestação dos distúrbios em cada nível do eixo reprodutivo é influenciada pelo fato de a amenorreia ser primária ou secundária [Tabela 1].7,8 Os distúrbios ovarianos e do trato de fluxo de saída são relativamente mais comuns na amenorreia primária do que na secundária. Tanto a oligomenorreia como o sangramento frequente constituem manifestações de uma ovulação perturbada. Sendo assim, as considerações etiológicas são as mesmas considerações associadas à amenorreia secundária. Por fim, embora diversos processos causadores de amenorreia primária não causem amenorreia secundária futuramente, a maioria das causas de amenorreia secundária pode produzir também amenorreia primária.

 

Tabela 1. Frequência relativa das causas de amenorreia

Fonte de anormalidades

Percentual de casos

 

Amenorreia primária

Amenorreia secundária

Hipotálamo

25

35

Hipófise

2

20

Síndrome dos ovários policísticos

7

30

Ovários

45

10

Trato de fluxo de saída

21

5

 

Um ponto crítico é o fato de a gravidez constituir a causa mais comum de amenorreia entre as mulheres em idade reprodutiva. Nos estágios iniciais da gravidez, a hGC produzida pelo embrião em desenvolvimento estimula a secreção de estrogênio e progesterona pelo corpo lúteo. Esses hormônios mantêm o endométrio e realizam o feedback para o hipotálamo e a hipófise, de modo a inibir a secreção de LH e FSH. Pode haver certo grau de sangramento vaginal entre 10 dias e 2 semanas após a concepção, ou seja, mais ou menos no momento de um período esperado, embora esse sangramento muitas vezes seja bem mais fraco ou menos duradouro que o do período normal. Portanto, é essencial excluir uma possível gravidez em todas as mulheres dotadas de capacidade reprodutiva que apresentem menstruação anormal ou amenorreia.

Um algoritmo para diagnóstico de amenorreia ou oligomenorreia é apresentado na Figura 4.9 O número de testes requeridos para estabelecer um diagnóstico inicial é relativamente pequeno. Embora tenha integrado diversos algoritmos diagnósticos no passado, o teste do desafio com progestina deixou de ser considerado diagnosticamente útil, pela falta de especificidade.10 Os estudos de neuroimagem são solicitados apenas em circunstâncias específicas, como no caso de pacientes com hipogonadismo e baixos níveis de FSH no contexto de uma amenorreia primária, ou para aqueles com níveis elevados de prolactina ou evidências de outras anomalias de função hipotalâmica ou hipofisária. Uma nova avaliação será orientada pelos achados fornecidos pela história, exame físico e resultados iniciais dos testes laboratoriais, podendo requerer encaminhamento para um endocrinologista ou ginecologista.

 

 

Figura 4. Avaliação da amenorreia.9

FSH = hormônio folículo-estimulante (follicle-stimulating hormone); hGC = gonadotrofina coriônica humana (human chorionic gonadotropin); HHI = hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático (idiopathic hypogonadotropic hypogonadism), também chamado de deficiência do hormônio liberador de gonadotrofina; IRM = imagem por ressonância magnética; PRL = prolactina; TSH = hormônio estimulador da tireoide (thyroid-stimulating hormone).

 

Distúrbios uterinos ou do trato do fluxo de saída

Embora representem um percentual relativamente pequeno de todas as causas de amenorreia, os distúrbios uterinos ou do trato do fluxo de saída constituem uma consideração diagnóstica crítica. Isso é particularmente válido para a amenorreia primária, mas também é relevante em casos de pacientes seletas com amenorreia secundária. Durante o desenvolvimento embriológico, os genitais internos são formados a partir dos ductos müllerianos, que se fundem na linha média para formar o útero, a cérvice e o terço proximal da vagina. No homem, a secreção de MIS pelos testículos em desenvolvimento causa regressão do sistema mülleriano, enquanto a ação da testosterona promove o crescimento do sistema de Wolff, a partir do qual se formam os genitais internos masculinos. Os genitais externos se desenvolvem a partir de estruturas precursoras comuns. Os genitais externos masculinos se desenvolvem sob a influência da testosterona. Na ausência desse hormônio, são formadas as estruturas genitais femininas, incluindo o terço distal da vagina e os genitais externos femininos.

 

Obstrução do trato do fluxo de saída

A obstrução do trato do fluxo de saída pode ser resultado da presença de um septo vaginal transverso ou de um hímen imperfurado. Nesse cenário, a obstrução pode ser imediatamente evidente ao exame bimanual, ou pode haver uma massa sensível e palpável decorrente do acúmulo de sangue no útero ou na vagina. Essas pacientes apresentam desenvolvimento puberal normal, níveis normais de gonadotrofina e possivelmente dor cíclica. A correção cirúrgica se faz necessária para aliviar a obstrução. Existe um risco significativo de endometriose associada a essa condição, em razão do fluxo retrógrado para dentro da cavidade pélvica.

 

Agênese mülleriana (síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser)

A agênese mülleriana é uma anomalia congênita caracterizada pela ausência ou hipoplasia do útero, da vagina ou de ambos. A manifestação clínica é igual à da amenorreia primária, porém a paciente apresenta um desenvolvimento puberal que, a não ser por isso, é normal. O eixo hipotálamo-hipófise-ovário permanece normal e os níveis hormonais se mantêm dentro das faixas normais. Mutações no gene WNT4 foram descritas em algumas pacientes afetadas por essa síndrome.11 Mulheres com essa condição podem apresentar dor cíclica, dependendo de haver ou não um útero rudimentar, e também é provável que necessitem de dilatação vaginal ou correção cirúrgica da vagina. Um terço das pacientes apresenta anormalidades no trato urinário e mais de 10% possuem anormalidades esqueléticas.12 A função ovariana está preservada e, assim, as pacientes são capazes de ter filhos mediante o uso de técnicas in vitro e de uma substituta para gerar a criança.

 

Síndrome da insensibilidade ao androgênio

Aproximadamente 10% de todos os casos de amenorreia primária resultam de uma completa síndrome de insensibilidade ao androgênio (SIA). Trata-se de um distúrbio recessivo ligado ao X.13 Pacientes com essa condição apresentam cariótipo masculino, mas são fenotipicamente femininas, com desenvolvimento normal das mamas na fase da puberdade. Elas não desenvolvem estruturas wolffianas nem genitais externos masculinos, por conta da resistência à testosterona. A presença de MIS derivado das gônadas provoca regressão dos ductos müllerianos. Dessa forma, os indivíduos afetados não possuem genitais internos femininos, incluindo o útero e a cérvice, mas retêm o terço inferior da vagina.

 

Diagnóstico. Pacientes com obstrução no trato de fluxo de saída, agênese mülleriana e SIA podem apresentar amenorreia primária, desenvolvimento normal das mamas e uma vagina aparentemente cega ao exame físico. Entretanto, pacientes com SIA apresentam pelos axilares e púbicos escassos ou ausentes, como resultado da resistência aos androgênios. Em pacientes com SIA, o desenvolvimento das mamas resulta da conversão periférica dos androgênios em estrogênios, bem como da ausência dos efeitos inibitórios exercidos pelos androgênios sobre o tecido mamário. A investigação laboratorial revela a presença de níveis elevados de gonadotrofina, níveis de testosterona levemente aumentados, níveis altos de estradiol e cariótipo 46,XY. O único gene sabidamente associado à SIA é o gene do receptor de androgênio (AR). O teste de mutação, clinicamente disponibilizado, detecta as mutações nesse gene em mais de 95% dos casos.

 

Supervisão. Pacientes com SIA apresentam risco de desenvolver gonadoblastomas. Por isso, devem se submeter à gonadectomia. Uma questão ainda controversa é sobre o momento de realizar esse procedimento – se precocemente ou após a chegada da puberdade. Após a cirurgia, indica-se a reposição estrogênica, sendo que as pacientes podem necessitar de dilatação vaginal para um funcionamento sexual adequado. Além disso, a densidade óssea deve ser avaliada e, quando necessário, casos de osteoporose ou osteopenia devem ser tratados. O desenvolvimento de uma relação estreita com o médico ou terapeuta é importante para essas pacientes.

 

Síndrome de Asherman

A síndrome de Asherman caracteriza-se clinicamente por uma amenorreia secundária ou pela diminuição do sangramento menstrual. Resulta de uma obliteração parcial ou completa da cavidade uterina por sinéquia ou adesões intrauterinas que interferem no crescimento e na descamação normal do endométrio. A história da paciente usualmente inclui uma infecção no início da gravidez ou um procedimento de curetagem vigoroso que tenha removido os níveis epiteliais basais. Outras causas infecciosas também estão implicadas, tais como tuberculose genital, brucelose e esquistossomose.

 

Diagnóstico. A suspeita de um diagnóstico de síndrome de Asherman baseia-se na história da paciente e na ausência ou mínimo sangramento subsequente à retirada do tratamento à base de um regime combinando 35 dias de administração de estrogênio e mais 10 dias de progestina ao final. A histerossalpingografia ou histeroscopia pode ser empregada para confirmar o diagnóstico. Os níveis hormonais permanecem normais nas pacientes com essa síndrome.

 

Supervisão. O tratamento preferido da síndrome de Asherman é a ressecção das adesões intrauterinas por histeroscopia, seguida da terapia com estrogênios para impulsionar o crescimento endometrial. O resultado costuma ser excelente e cerca de 75% das pacientes conseguem engravidar. Contudo, talvez seja necessário repetir o tratamento para restaurar a menstruação. Caso a paciente engravide, o aparecimento de anormalidades de placentação constitui um efeito colateral da doença e de seu tratamento.

 

Distúrbios de ovulação

A divisão clássica dos distúrbios hipogonadais em hipo e hipergonadotróficos baseava-se no uso de ensaios urinários capazes de distinguir apenas os níveis de LH e FSH que estavam aumentados em relação ao normal. Entretanto, essa classificação manteve sua utilidade por separar as causas ovarianas menos comuns – porém extremamente importantes – de amenorreia das causas hipotalâmicas e hipofisárias mais comuns.

 

Hipogonadismo hipogonadotrófico

O hipogonadismo hipogonadotrófico pode resultar de anormalidades anatômicas, congênitas (genéticas) ou funcionais que interferem no padrão normal de secreção de GnRH ou, menos comumente, na responsividade hipofisária a esse hormônio. Nesse cenário, a disfunção ovariana resulta da falta de estimulação normalmente promovida pela gonadotrofina, sendo que o hipoestrogenismo está associado a níveis normais a baixos de LH e FSH, embora os níveis de FSH com frequência sejam um pouco mais elevados que os de LH.

 

Causas neuroanatômicas de hipogonadismo hipogonadotrófico

Diagnóstico diferencial. O hipogonadismo hipogonadotrófico decorrente de lesões hipotalâmicas e hipofisárias específicas é bem menos comum do que a condição resultante de causas funcionais. Entretanto, é fundamental que os tumores e as doenças infiltrativas sejam considerados no diagnóstico diferencial do hipogonadismo hipogonadotrófico [ver Tabela 2]. Isso é particularmente válido quando a paciente apresenta amenorreia primária e ainda não atingiu a puberdade ou não apresentou um ritmo normal de progressão para a puberdade, ou se existem outros aspectos sugestivos de disfunção hipotalâmica ou hipofisária, tais como baixa estatura, diabetes insípido, galactorreia ou história de dor de cabeça. Para esses casos, pode ser necessário submeter a paciente a uma ressonância nuclear magnética (RNM) ou uma tomografia computadorizada (TC) com contraste.

 

Tabela 2. Causas neuroanatômicas de hipogonadismo hipogonadotrófico

Patologia

Hipotálamo

Hipófise

Tumores

    Craniofaringioma

    Germinoma

    Glioma

    Meningioma

    Tumor de seio endodermal

    Tumores metastáticos

    Cisto dermoide de linha média

    Teratoma

     Prolactinoma

     Acromegalia

     Tumores secretores de gonadotrofina

Doenças infiltrativas

    Histiocitose X

    Tuberculose

    Sarcoidose

    Granulomatose de Wegener

    Hipofisite linfocítica

    Hemocromatose

Outros

    Traumatismo craniano

    Irradiação cranial

    Cirurgia

    Infarto (síndrome de Sheehan)

    Síndrome da sela vazia

    Irradiação da hipófise

    Cirurgia

 

O tumor que mais comumente afeta o hipotálamo é o craniofaringioma. Pacientes com esse tumor costumam exibir, na infância, baixa estatura (em consequência da interferência do tumor na secreção normal de GnRH), diabetes insípido ou dor de cabeça. Todavia, uma amenorreia primária ou secundária pode estar presente. Outros tumores e doenças infiltrativas são bem menos comuns. O hipotálamo é altamente sensível à radiação externa, havendo relatos de desenvolvimento de disfunção menstrual em até 70% das mulheres expostas. Com exceção da radioterapia com feixe de prótons altamente concentrado, é bem mais provável que a radiação interfira na função reprodutiva danificando o hipotálamo do que causando danos à hipófise.

A causa mais comum de hipogonadismo hipogonadotrófico de origem hipofisária é a hiperprolactinemia. Espera-se que até 1/3 das mulheres com amenorreia secundária sejam detentoras de um microadenoma secretor de prolactina.14 Pacientes com microadenomas secretores de prolactina também podem apresentar alterações menos dramáticas na dinâmica do ciclo menstrual, incluindo oligoamenorreia ou uma fase lútea curta, ou ainda infertilidade. O mecanismo da amenorreia em pacientes com prolactinomas não é o efeito de massa, mas sim a inibição da secreção hipotalâmica de GnRH pelos hormônios secretados pelo tumor, do mesmo modo como ocorre nas pacientes amenorreicas com síndrome de Cushing. Pacientes com acromegalia também podem apresentar amenorreia que, nesse caso, é atribuída a uma hiperprolactinemia concomitante, efeito de massa ou à própria elevação dos níveis de hormônio do crescimento (GH).15 Atualmente, há relatos de casos de micro e macroadenomas hipofisários secretores de FSH ou LH em pacientes em idade reprodutiva que apresentam níveis elevados de estradiol e hiperestimulação ovariana ou hiperplasia endometrial.

Embora a hiperprolactinemia seja mais comumente associada a tumores hipofisários secretores de prolactina específicos, também pode sinalizar a existência de outras lesões neuroanatômicas. Tanto os tumores hipotalâmicos como as doenças infiltrativas do hipotálamo podem resultar em destruição dos neurônios produtores de dopamina, com hiperprolactinemia secundária à perda dessa regulação inibitória da secreção de prolactina. Do mesmo modo, a interferência com supressão dopaminérgica normal da prolactina pode ser resultante da compressão do pedúnculo hipofisário por uma lesão ocupando espaço. Assim, uma hiperprolactinemia persistente na ausência das causas comuns dessa condição (p. ex., doença renal ou hepática, medicações e hipotireoidismo severo) requer a análise de imagens cranianas por RM ou TC.

A amamentação comumente resulta em amenorreia. Em raras ocasiões, a amenorreia pós-parto pode ser causada pela síndrome de Sheehan, que costuma acompanhar uma hemorragia obstétrica severa e hipotensão materna, ou por hipofisite linfocítica.16 A hipofunção hipofisária observada na síndrome de Sheehan pode ser limitada à deficiência de gonadotrofina, mas geralmente está associada a deficiências envolvendo outros hormônios hipofisários, como prolactina, hormônio adrenocorticotrófico ou hormônio estimulador da tireoide. Além da amenorreia, os sintomas manifestados incluem falha da secreção de leite, fadiga e hipotensão.

 

Supervisão. Pacientes com hipogonadismo hipogonadotrófico resultante de distúrbios neuroanatômicos devem ser supervisionados por um endocrinologista e, possivelmente, por um neurocirurgião. Essas pacientes precisam avaliar a função das suprarrenais e da tireoide, da secreção de GH e da função hipofisária posterior. Alguns ou todos esses hormônios talvez necessitem de reposição a longo prazo. Pacientes que continuam amenorreicas após o tratamento devem receber terapia de reposição de estrogênio e progesterona, a menos que possuam meningioma, pois esses tumores podem ter receptores para tais hormônios. Se a paciente deseja engravidar, a terapia com GnRH pulsátil é efetiva para induzir a ovulação na maioria dos casos. A terapia à base de gonadotrofina também é efetiva e mais comumente disponível, embora seja necessário cuidado para evitar gestações múltiplas. É improvável que medicamentos como o citrato de clomifeno sejam efetivos para a indução da ovulação.

A estratégia de supervisão é algo diferente para pacientes com hiperprolactinemia.17 Pacientes com macroadenoma devem ser supervisionados em colaboração com um endocrinologista. Para pacientes com microadenomas que não estão interessadas em engravidar, o uso de contraceptivos orais constitui uma forma efetiva de tratamento para casos de amenorreia e não está associado a crescimentos tumorais significativos. Para as pacientes interessadas em engravidar, o tratamento com agonista de dopamina (p. ex., bromocriptina ou cabergolina) geralmente é bastante efetivo. O tratamento de pacientes que possuem microadenoma deve ser suspenso tão logo a gravidez seja confirmada.

 

Causas congênitas (genéticas)

Etiologia. A deficiência isolada de GnRH ou de seu receptor provoca falha no desenvolvimento puberal normal e amenorreia em mulheres. Esse distúrbio é denominado síndrome de Kallmann, quando acompanhado de anosmia, e também foi referido como hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático (HHI). Embora a deficiência isolada de GnRH seja extremamente rara entre mulheres, houve avanços significativos no conhecimento acerca das mutações específicas nos genes envolvidos, variabilidade fenotípica e resposta ao tratamento. Diversos genes foram associados a esse distúrbio em homens e mulheres.18 Esses genes podem ser amplamente classificados em:

 

      genes influenciadores da migração dos neurônios de GnRH a partir de suas localizações originais, nos placoides olfativos (KAL1, FGF8/FGFR1, PROK2/PROKR2);

      genes que afetam o controle da síntese ou secreção de GnRH (KISS/KISS1R, TAC/TACR3, PC1, LEP/LEPR);

      genes que afetam a receptividade ao GnRH (GNRHR e NROB1 [antigo DAX1]).

 

Os estudos sobre KISS1R são particularmente interessantes. O KISS1R é um receptor acoplado à proteína G, cuja ligante natural – a kisspeptina – intensifica profundamente a secreção de LH. Suspeita-se que a kisspeptina atue como mediador da puberdade.19

Outras mutações envolvendo fatores de transcrição hipófise-específicos foram associadas a anormalidades da secreção de gonadotrofinas e outros hormônios hipofisários. Tais mutações afetam os genes PROP1, HESX1 e LHX3. Essas mutações genéticas não foram detectadas em todos os pacientes. Dessa forma, os pesquisadores estão apenas começando a definir os genes responsáveis pelo funcionamento normal do hipotálamo e da hipófise.

 

Diagnóstico. Classicamente, mulheres com deficiência de GnRH apresentam amenorreia primária e ausência de desenvolvimento das mamas. Podem apresentar certo grau de desenvolvimento de pelos axilares e púbicos, pois a adrenarca prossegue de modo independente do desenvolvimento puberal do eixo reprodutivo. A anosmia ou hiposmia pode ou não ser observada, e também pode haver evidência de defeitos faciais de linha média, como lábio ou palato fendido, entre outras características dismórficas. O níveis de LH, FSH e estradiol geralmente estão muito baixos. O útero é hipoplásico, como poderia ser previsto para o estado pré-puberal, e talvez não seja claramente identificado na ultrassonografia. Entretanto, o exame revela que os genitais externos, a vagina e a cérvice são normais. Estudos recentes indicam que, diante da existência de mutações genéticas, a manifestação fenotípica das pacientes com HHI inclui não só a total ausência de desenvolvimento das mamas como também uma puberdade incompleta com algum grau de desenvolvimento mamário e até mesmo menstruações ocasionais.

 

Supervisão. A indução das características sexuais secundárias normais em pacientes com hipogonadismo requer a exposição inicial a baixos níveis de estrogênio antes da adição de progesterona ou progestina. Portanto, o uso de contraceptivos orais não é recomendado para a terapia inicial. Uma vez alcançado o desenvolvimento normal das mamas, as pacientes irão necessitar de progesterona ou progestina para proteção do endométrio, seja na forma de terapia de reposição hormonal combinada ou de anticoncepcionais orais até se interessarem em engravidar. O crescimento uterino irá ocorrer mediante exposição ao estrogênio. Para a maioria das pacientes (até mesmo aquelas com mutações GnRHR), é possível induzir a ovulação utilizando uma terapia de GnRH pulsátil. Essa forma de terapia é o tratamento de escolha, sempre que estiver disponível.20,21 Como alternativa, pode ser utilizada a terapia à base de gonadotrofina exógena, porém é importante lembrar que essas pacientes necessitarão de LH, além do FSH, para apresentarem esteroidogênese normal. Do mesmo modo, é preciso ter em mente que essas pacientes são bastante responsivas à terapia com gonadotrofinas, sendo indicada uma abordagem conservadora em virtude do risco de gestação múltipla.

 

Causas funcionais

A amenorreia hipotalâmica (AH) de causas funcionais representa mais de 1/3 dos casos de amenorreia entre as mulheres em idade fértil. As teorias atuais sobre a etiologia dessa condição destacam a incompatibilidade entre consumo e ingestão calórica. Há evidências do envolvimento da leptina na disfunção do GnRH em pacientes com AH. Comparativamente às mulheres cujos ciclos menstruais são normais, aquelas com AH apresentam níveis de leptina mais baixos, apesar dos índices de massa corpórea semelhantes. Além disso, a administração de curta duração de leptina exógena a pacientes com amenorreia induzida pelo exercício aumenta a frequência de secreção pulsátil de LH, foliculogênese e ovulação.22 Existem indicações adicionais de que o eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenais possa exercer algum papel em certas pacientes,23 seja isolado ou combinado com aspectos associados ao equilíbrio energético. Sabe-se que existe uma variabilidade individual das respostas a perda de peso, exercício e estresse. Estão surgindo evidências de que algumas pacientes podem apresentar suscetibilidade genética a esses agentes de estresse.

 

Diagnóstico diferencial. A AH pode manifestar-se como uma menarca atrasada ou como amenorreia secundária. Está comumente associada a exercício, deprivação nutricional, comportamentos alimentares anormais e perda de peso aguda. A prevalência de anorexia e bulimia entre as mulheres na faixa etária afetada torna essencial excluir a possibilidade desses transtornos alimentares durante a avaliação da AH. Essa exclusão é orientada pela história. Doenças agudas e crônicas podem acarretar disfunção menstrual. Tanto o hipo como o hipertireoidismo foram associados à anovulação e à infertilidade, assim como a síndrome de Cushing.

Os níveis de gonadotrofina em pacientes com AH em geral estão num intervalo de valores baixos a normais, enquanto o hipoestrogenismo costuma estar presente. Os níveis de FSH costumam ser mais altos do que os níveis de LH. Entretanto, o padrão de secreção pulsátil de LH (e, portanto, de secreção pulsátil de GnRH) é bastante anormal. Os níveis de LH provavelmente são mais variáveis em pacientes com AH do que nas pacientes com deficiência de GnRH. O diagnóstico de AH funcional é estabelecido após a exclusão do hipogonadismo hipogonadotrófico de causa neuroanatômica. A análise de neuroimagem deve ser feita para todas as pacientes com hipogonadismo hipogonadotrófico e amenorreia primária, contudo não é obrigatória para todas as pacientes com níveis de gonadotrofina reduzidos e amenorreia secundária. A neuroimagem, em particular, é desnecessária para pacientes com história definida de excesso de exercícios, distúrbio alimentar ou doença crônica. Essa análise é recomendada para pacientes sem esse tipo de história, pacientes com outras formas de hipofunção endócrina e pacientes com dor de cabeça.

 

Supervisão. Pacientes com AH requerem seguimento longitudinal. A função menstrual normal geralmente cessa quando os fatores precipitantes são revertidos.24 Entretanto, num pequeno percentual das mulheres com AH secundária, a função menstrual normal não se reestabelece, sugerindo a possível existência de outras etiologias subjacentes à amenorreia ainda pouco conhecidas. Os contraceptivos orais proporcionarão uma reposição adequada de estrogênios para as pacientes que não se interessam em engravidar, contudo podem não ser suficientes para normalizar a densidade óssea em mulheres cuja ingestão nutricional seja inadequada. Nesses casos, pode ser necessário realizar avalições periódicas da densidade óssea, aliadas à suplementação com cálcio e vitamina D. Para as mulheres interessadas em engravidar, o citrato de clomifeno em geral é inefetivo, mas pode ser tentado. A terapia à base de GnRH pulsátil constitui o tratamento de escolha para essas pacientes, no entanto não é amplamente disponível nos Estados Unidos. Como ocorre no tratamento da deficiência de GnRH, é provável que a administração de gonadotrofina exógena seja altamente efetiva. Mesmo assim, pode ser necessário administrar LH e é preciso considerar seriamente o risco de gestação múltipla podendo se optar por abordagem conservadora. Pacientes com distúrbio alimentar necessitarão de suporte psiquiátrico, pois a gravidez e o período pós-parto expõem essas pacientes a riscos maiores associados ao distúrbio alimentar.

 

Hipogonadismo hipergonadotrófico: o ovário

Definição e epidemiologia. A insuficiência ovariana é considerada prematura quando ocorre em mulheres com menos de 40 anos de idade. A insuficiência ovariana primária (IOP) em geral substituiu os termos “insuficiência ovariana prematura” ou “menopausa prematura” na descrição desse distúrbio, pois atualmente considera-se que este descreva um contínuo de função ovariana comprometida.25 A IOP acomete menos de 1% da população feminina. Essa condição é responsável por mais de 10% dos casos de amenorreia secundária, contudo contribui para um percentual consideravelmente maior de pacientes com amenorreia primária, visto que uma proporção significativa de casos resulta de anormalidades genéticas.

 

Diagnóstico diferencial. O diagnóstico da IOP é estabelecido mediante a detecção de níveis de FSH na faixa menopáusica em duas ocasiões intercaladas por, no mínimo, 1 mês, na presença de amenorreia e níveis baixos de estrogênio, em mulheres com menos de 40 anos de idade. O FSH é considerado um marcador de insuficiência ovariana melhor do que o LH. A função ovariana pode aumentar e diminuir na IOP, por isso talvez seja necessário realizar medições seriadas para confirmar o diagnóstico. Uma vez estabelecido esse diagnóstico, justifica-se realizar uma avaliação para determinar a causa, embora seja possível determiná-la apenas na minoria das pacientes.

A síndrome de Turner responde pelo maior percentual de pacientes com causas ovarianas de amenorreia. Os ovários vestigiais e a insuficiência ovariana associados a essa síndrome resultam de uma atresia acelerada. A identificação da síndrome de Turner é importante porque essas pacientes apresentam risco de desenvolver diversos problemas de saúde,26 incluindo tumores gonadais decorrentes da presença de material do cromossomo Y. A IOP também está associada a outras anormalidades cromossômicas, tais como síndrome do triplo X, blefarofimose (resultante de mutações que afetam o fator de transcrição FOXL2) e miotomia distrófica. Estudos recentes confirmaram que a IOP está presente em portadores pré-mutação da síndrome do X frágil – uma síndrome de retardo mental severo produzida por uma mutação no gene FMR1.27,28 Recomenda-se oferecer à paciente a oportunidade de se submeter ao teste de detecção da pré-mutação do X frágil, bem como aconselhamento genético, caso a paciente tenha interesse na fertilidade e apresente algumas evidências de crescimento folicular, ou se ela tiver uma irmã interessada em engravidar. A IOP também pode ser subsequente à destruição dos oócitos, como se observa nas pacientes com galactosemia. A destruição de oócitos também pode estar associada à quimioterapia (especialmente com o uso de agentes alquilantes), radioterapia, certas infecções virais ou processos autoimunes. A IOP pode ser observada em síndromes de insuficiência poliglandular e com frequência está associada ao hipotireoidismo. Cerca de 2 a 10% das mulheres com IOP apresentam doença de Addison ou correm risco de desenvolver insuficiência suprarrenal secundária à existência de autoanticorpos contra enzimas esteroidogênicas.29

Vários distúrbios que resultam em graus variáveis de hipogonadismo hipergonadotrófico devem ser considerados ao estabelecer o diagnóstico diferencial da IOP. As mutações que afetam os genes codificadores dos hormônios gonadotróficos e seus respectivos receptores são raras. Todavia, elas foram descritas em algumas pacientes. Mutações no gene FSH-beta resultam em amenorreia primária com níveis de LH dentro da faixa menopáusica e níveis normais de FSH. Esse mesmo padrão de níveis de gonadotrofina foi descrito num paciente do sexo masculino que apresentava mutação LH-beta, porém essa mutação ainda não foi descrita em mulheres. Mutações envolvendo receptores de LSH e LH foram associadas a amenorreias primária e secundária. Os níveis desses dois hormônios aumentam diante de mutações envolvendo o receptor de FSH, no entanto, apenas os níveis de LH aumentam diante das mutações que afetam o receptor do LH. As deficiências de aromatase e de 17-alfa-hidroxilase também estão associadas ao hipogonadismo hipergonadotrófico, juntamente com hiperandrogenismo e hipertensão, respectivamente. Tumores secretores de gonadotrofina com frequência são considerados associados ao hipogonadismo hipergonadotrófico. Entretanto, os relatos de caso em geral descrevem níveis de gonadotrofina moderadamente elevados e associados a níveis de estrogênios elevados (em vez de baixos), além da manifestação clínica de hiperestimulação ovariana ou sangramento disfuncional, sugerindo que o FSH secretado é bioativo.

 

Supervisão. Não existem terapias comprovadas para a insuficiência ovariana. Mulheres não interessadas na fertilidade devem ser tratadas com reposição de estrogênio e progesterona ou anticoncepcionais orais, com o objetivo de manter uma densidade óssea adequada. Pacientes com síndrome de Turner ou uma etiologia autoimune, ou pacientes cuja avaliação inicial não revela uma causa, devem ser acompanhadas longitudinalmente para monitorar o possível desenvolvimento de autoimunidade ou outros distúrbios. De modo geral, as mulheres interessadas em engravidar são encaminhadas à doação de oócitos, com grandes chances de sucesso. Por outro lado, no caso das pacientes recém-diagnosticadas com insuficiência ovariana prematura, até 16% podem engravidar ao longo de um período de 6 meses de monitoramento do crescimento folicular, com administração de hGC para ovulação e inseminação intrauterina. Atualmente, estão sendo conduzidos estudos sobre a possível utilização de glicocorticoides no tratamento de pacientes com etiologia autoimune comprovada, que se preocupam com a fertilidade.

 

Síndrome dos ovários policísticos

A síndrome dos ovários policísticos (SOP) acomete cerca de 7% das mulheres em idade reprodutiva. Caracteriza-se por apresentar evidências clínicas ou bioquímicas de hiperandrogenismo e disfunção menstrual, com sintomas que geralmente surgem logo após a menarca. Anormalidades na secreção de gonadotrofina e na dinâmica da insulina são observadas com frequência, sendo que a vasta maioria das mulheres com esse distúrbio exibe a clássica morfologia de ovários policísticos. Um aumento dos níveis de LH na presença de níveis normais de FSH e níveis baixos a normais de estradiol são característicos de pacientes magras com SOP. Em contrapartida, pacientes obesas com SOP apresentam níveis de LH e FSH anormalmente baixos, tendo como característica mais proeminente a resistência à insulina.

 

Resumo da abordagem para amenorreia

Conforme revisado na Figura 4, história cuidadosa e exame físico são componentes-chave na avaliação da amenorreia, em busca de indícios que possam ajudar a determinar a etiologia subjacente. Os achados importantes da história incluem um episódio de menstruação anterior, gestações anteriores, história alimentar e de prática de exercícios, hirsutismo, ondas de calor (fogachos) e dor de cabeça. Informações sobre altura, peso, estágio de desenvolvimento das mamas e pelos púbicos, evidência de hiperandrogenismo e outras alterações cutâneas (p. ex., acantose, vitiligo ou estrias pigmentadas), bem como evidências de outras anormalidades hormonais, são todas componentes valiosos de localização do exame físico. No caso da paciente que nunca menstruou (amenorreia primária), torna-se crítico realizar um exame cuidadoso dos genitais externos e um exame pélvico interno para determinar a existência de vagina, cérvice e útero. A ultrassonografia pélvica pode ser necessária para delinear completamente as estruturas internas. Caso o útero e o trato do fluxo de saída sejam normais, um exame inicial adicional exige a exclusão da possibilidade de gravidez e níveis de FSH que permitam determinar se a causa é ovariana ou hipotalâmica/hipofisária. Como resultado da frequência relativamente baixa do hipogonadismo hipergonadotrófico e da relativa frequência elevada das anormalidades envolvendo a prolactina, por vezes é razoável obter a medida dos níveis de beta-hGC, FSH e prolactina, ao mesmo tempo, durante a avaliação inicial. Testes adicionais ou encaminhamentos, então, dependerão dos resultados dessas determinações iniciais, conforme já salientado.

 

Sangramento vaginal anormal

Definição

Mulheres com menstruação normal sangram durante, no máximo, 7 dias e perdem cerca de 60 mL de sangue nesse período. O sangramento regular com duração ou perda de sangue maiores do que esses valores é denominado menorragia. O sangramento prolongado a intervalos irregulares é referido como menometrorragia. O sangramento intermenstrual também é considerado anormal e pode ser mais comum do que a menorragia em alguns distúrbios. Uma diminuição do fluxo sanguíneo, como a observada na síndrome de Asherman, é denominada hipomenorreia.

 

Etiologia

Os padrões de sangramento anormais com frequência estão associados aos ciclos anovulatórios, cujas causas já foram discutidas neste capítulo, contudo também podem ser causados por medicamentos ou doenças, sejam localizadas no trato genital ou sistêmicas [Tabela 3]. A prevalência de causas específicas de sangramento anômalo variam de acordo com a idade. O sangramento relacionado à gravidez é uma possibilidade que deve ser considerada para todas as mulheres, desde a adolescência até a menopausa.

Entre as adolescentes, a anovulação é comum nos primeiros anos após a menarca. Entretanto, o sangramento intenso em pacientes dessa faixa etária com frequência está associado à diátese hemorrágica,30,31 como ocorre na doença de von Willebrand, malignidades hematológicas ou com o uso de anticoagulantes. Lesões estruturais ou doenças sistêmicas (p. ex., hipotireoidismo) são menos comuns.

A causa mais comum de menorragia em mulheres adultas, além da gravidez, são as lesões estruturais, que incluem pólipos cervicais e endometriais, fibroides e adenomiose. Contudo, é igualmente essencial considerar a possibilidade de malignidade. Ciclos anovulatórios e irregulares estão associados ao risco aumentado de hiperplasia endometrial, com uma prevalência de câncer de endométrio estimada em 10 a 40 casos/100.000 mulheres na faixa etária adulta. O câncer cervical e os raros tumores ovarianos secretores de estrogênio também podem acometer pacientes nessa faixa etária. Diátese hemorrágica e disfunção da tireoide também são condições a ser consideradas. Entre as mulheres adultas, o sangramento intermenstrual é uma ocorrência comum nos primeiros 3 meses de uso de contraceptivos orais. O sangramento intermenstrual que ocorre após esse período requer avaliação. A transição para a menopausa ou perimenopausa está associada à ocorrência frequente de ciclos anovulatórios e à relativa preservação dos níveis de estrogênio. Todavia, a existência de outras lesões estruturais, como fibroides e adenomiose, pode exacerbar o efeito dessas alterações hormonais. Nas mulheres pós-menopáusicas, um sangramento deve ser quase sempre avaliado. A única exceção seriam as mulheres sob terapia de reposição hormonal combinada contínua, que dispensam avaliações quando o sangramento começa e se resolve nos primeiros 6 a 9 meses de tratamento. Embora a causa mais comum de sangramento em mulheres pós-menopáusicas seja a atrofia endometrial,32 o risco de câncer de endométrio se torna mais alto a partir dos 35 anos de idade. Entre as mulheres sob terapia de reposição hormonal, o risco de desenvolvimento de câncer endometrial é de 0,1%, se a espessura endometrial for igual ou menor que 5 mm à ultrassonografia transvaginal. No entanto, esse risco sobe para 1% quando a espessura do endométrio ultrapassa 5 mm. No caso das mulheres que não estão sob terapia de reposição hormonal, o risco estimado é de 1% com uma espessura endometrial < ou = a 5 mm e de 10% com uma espessura endometrial > 5 mm.33

A causa específica de sangramento deve ser identificada para que o tratamento adequado possa ser instituído. A avaliação de todas as pacientes que apresentam sangramento uterino anormal, portanto, inclui cuidadoso exame pélvico, avaliação da citologia cervical (esfregaço de Pap) e teste de gravidez. Uma avaliação adicional dependerá da idade e do estado ovulatório da paciente, contudo pode incluir uma ultrassonografia pélvica para determinar se há fibrose ou adenomatose e também para avaliar a espessura do endométrio. Uma biópsia endometrial deve ser obtida de mulheres com mais de 35 anos de idade, bem como de mulheres com idade entre 18 e 35 anos apresentando fatores de risco particulares. A avaliação também inclui uma contagem sanguínea completa, tempo de protrombina, tempo parcial de tromboplastina e, possivelmente, testes para fator VIII e antígeno de von Willebrand. Como já foi dito, é desnecessário avaliar mulheres pós-menopáusicas sob terapia de reposição hormonal, caso o sangramento surja e se resolva durante os primeiros 6 a 9 meses de tratamento.

 

Supervisão

A supervisão depende da causa específica identificada. Admitindo que as possibilidades de gravidez, câncer de endométrio e patologia intrauterina tenham sido excluídas, é bastante provável que as opções de tratamento médico e hormonal sejam efetivas. Para casos de sangramento agudo, são administradas altas doses de estrogênio por via oral, e também é utilizado um cateter-balão de Foley para tamponar o sangramento até a supervisão médica exercer efeito ou uma terapia cirúrgica ser indicada. Procedimentos minimamente invasivos, como a ablação endometrial, podem ser apropriados para algumas pacientes.34 A histerectomia é indicada apenas ocasionalmente. Pacientes com sangramento crônico ou menos severo podem ser tratadas à base de contraceptivos orais, dispositivos intrauterinos liberadores de progesterona, terapia com progesterona cíclica ou, às vezes, agonistas de GnRH. Os anti-inflamatórios não hormonais (AINH) reduzem o fluxo em 20 a 50% e são úteis para mulheres que ovulam.35 Os antifibrinolíticos (p. ex., ácido tranexâmico) também podem ser adequados, mas seu uso é limitado pelos significativos efeitos colaterais produzidos.

 

Tabela 3. Causas de sangramento vaginal

Causa

Padrão de sangramento mais frequente

Idade ou estágio reprodutivo

Menorragia

Sangramento intermenstrual

Adolescência

Pré-menopausa

Perime-nopausa

Pós-menopausa

Gravidez

x

x

++

++

+

 

Anovulação

x

x

++

+

++

 

Anormalidades / doenças do trato genital

 

 

 

 

 

 

Lesões estruturais

 

 

 

 

 

 

Fibroides

x

x

+

++

++

 

Adenomiose

x

 

 

++

++

 

Pólipos

 

x

+

++

++

++

Câncer

 

 

 

 

 

 

Cervical, vaginal, vulvar

 

x

 

+

++

 

Hiperplasia, câncer endometrial

 

x

 

+

++

++

Sarcoma uterino

 

x

 

+

++

++

Tumores ovarianos

 

x

+

+

+

+

Infecções

 

 

 

 

 

 

Endometrite

 

x

+

+

 

 

Cervicite

 

x

+

+

 

 

Outros

 

 

 

 

 

 

Dispositivo intrauterino

x

 

 

+

 

 

Trauma, corpo estranho

 

x

+

+

 

 

Endometriose

 

x

 

+

 

 

Atrofia

 

x

 

 

 

++

Doença sistêmica

 

 

 

 

 

 

Coagulopatias

 

 

 

 

 

 

Trombocitopenia

x

 

++

 

 

 

Distúrbios da coagulação

x

 

++

 

 

 

Leucemia aguda

x

 

++

 

 

 

Doença hepática ou renal avançada

x

 

 

+

+

+

Hipotireoidismo

x

 

+

+

+

 

Fármacos

 

 

 

 

 

 

Contraceptivos hormonais

 

x

+

+

+

 

Reposição hormonal

 

x

 

 

 

+

Anticoagulantes

x

 

 

 

 

+

x indica o padrão de sangramento associado aos diagnósticos indicados; + indica as causas de sangramento vaginal observado e suas respectivas frequências relativas em cada idade ou estágio reprodutivo.

 

Dismenorreia

Definição e epidemiologia

“Dismenorreia” é o termo atribuído à menstruação dolorosa. O desconforto na região abdominal inferior geralmente é descrito como cólica, que começa com o surgimento do sangramento e diminui gradualmente no decorrer das 12 a 72 horas subsequentes. Geralmente surge na adolescência, mais ou menos 2 anos após a menarca, acompanhando o estabelecimento dos ciclos ovulatórios. Pode estar associada a náuseas, diarreia, fadiga e dor de cabeça. A prevalência da dismenorreia entre adolescentes varia de 60 a 93%, embora seja considerada severa apenas em 15% dos casos.36 Sua prevalência diminui após a gravidez e com o uso de contraceptivos orais.37 A dismenorreia pode ser primária ou secundária a distúrbios pélvicos, como doença inflamatória pélvica crônica.

 

Etiologia

Dismenorreia primária

A estimulação sequencial do útero pelo estrogênio e pela progesterona resulta no aumento das reservas de precursores de prostaglandina, que são convertidos a prostaglandinas durante a menstruação. Essas prostaglandinas são responsáveis pelas intensas contrações uterinas que diminuem o fluxo sanguíneo para o miométrio, resultando em hipóxia tecidual, isquemia e dor. Considera-se que esta seja a cascata de eventos subjacente à dismenorreia primária.38

 

Dismenorreia secundária

A dor associada à dismenorreia secundária está diretamente relacionada ao processo patológico específico.

 

Endometriose. Na endometriose, as glândulas endometriais e o estroma estão localizados fora do útero, causando hemorragia intra-abdominal, fibrose e adesões associadas à estimulação hormonal do tecido endometriótico e sangramento. A dismenorreia geralmente precede a menstruação em vários dias e com frequência também ocorre durante a ovulação. Os sinais e os sintomas mais comuns incluem intercurso doloroso, movimentação intestinal dolorosa, presença de nódulos no ligamento uterossacral e deslocamento lateral da cérvice.39,40 Embora os níveis séricos de antígeno do câncer 125 (CA-125) aumentem na endometriose, o baixo valor preditivo negativo desse marcador limita sua utilidade na avaliação de mulheres com dismenorreia.

 

Adenomiose. A presença de glândulas endometriais ectópicas e estroma junto ao miométrio é denominada adenomiose. O útero apresenta aumento difuso de tamanho e sensibilidade antes da menstruação. A dismenorreia está confinada às menstruações, porém muitas vezes está associada ao sangramento excessivo.

 

Outras causas. Entre as demais causas secundárias de dismenorreia está a estenose cervical, que pode ser uma anomalia congênita ou resultar de trauma, infecção ou cirurgia. A doença inflamatória pélvica crônica provoca dor associada à distorção da anatomia pélvica decorrente das adesões. A congestão pélvica, por sua vez, tem origem na ampliação e na trombose das veias pélvicas, além de causar uma dor ardente e latejante que piora à noite e durante a permanência prolongada na posição em pé. Massas pélvicas e leiomiomas uterinos podem resultar em dismenorreia. A ultrassonografia pélvica é altamente sensível para detectar essas condições.

 

Supervisão

A supervisão médica é efetiva para a maioria das mulheres com dismenorreia. A aplicação local de calor (ou seja, o uso de uma compressa quente sobre a região abdominal inferior) e a administração de suplementos vitamínicos (vitaminas B1, 100 mg/dia; B6, 200 mg/dia; E, 200 a 500 UI/dia) podem ser úteis como tratamento de primeira linha. A menos que haja suspeita de uma patologia pélvica, o tratamento com AINH deve ser considerado.41 Esses fármacos foram associados a uma taxa de resposta acima de 80%, que é mantida no decorrer de múltiplos ciclos. Uma abordagem pode ser começar o tratamento com uma dose de AINH no limite superior da dose terapêutica, 1 dia antes do início previsto da menstruação, e continuar a administrar o fármaco regularmente por 2 a 3 dias. Foi demonstrado que os anticoncepcionais orais são efetivos no tratamento da dismenorreia. As pílulas combinadas foram mais extensivamente estudadas. Algumas pacientes preferem o regime de ciclo longo, com 3 meses de pílulas ativas e, então, 1 semana sem pílulas. Entretanto, a ocorrência de hemorragia com frequência leva à suspensão desse regime. Foram realizadas relativamente poucas triagens aleatorizadas para contraceptivos orais com ou sem AINH. Recentemente, uma publicação na Cochrane Review concluiu que há evidências limitadas da melhora da dor proporcionada pelos contraceptivos orais e nenhuma evidência indicando diferenças significativas entre as preparações desses fármacos.42 Alguns dados apontam os efeitos benéficos produzidos por acupuntura, plantas medicinais, ioga e exercícios, bem como um possível benefício da estimulação nervosa transcutânea, embora tais efeitos não tenham sido estudados de forma sistemática.

Pacientes que não respondem aos AINH nem aos contraceptivos orais são mais propensas a ter um distúrbio pélvico, particularmente a endometriose. Nesses casos, a laparoscopia diagnóstica é uma forma garantida de orientar tratamentos adicionais.

 

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Agradecimento

Figura 3. As imagens foram cortesia de J. M. Adams, DMU.

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