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Gerenciamento Clínico de Carcinomas de Células Renais

Última revisão: 12/01/2018

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                  Artigo original:  Fay, A, MD. Kaymakcalan, M, PharmD. Choueiri, T, MD. Mckay, R, MD. Mickey, S, BS. De Velasco, G, MD.  Clinical Management of Renal Cell Carcinoma, SAM. [The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2015 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

                Tradução: Paulo Henrique Machado.

                Revisão técnica: Dr. Lucas Santos Zambon.

 

 

Resumo

 

Carcinoma de células renais (CCR) é o tipo mais comum de câncer nos rins e sua incidência continua a aumentar nos Estados Unidos. Os fatores de risco bem definidos incluem tabagismo, obesidade e hipertensão. O gerenciamento de carcinomas de células renais (CCRs) passou por um período sem precedentes de alterações na última década, envolvendo pacientes com doença localizada e com doença em estado avançado. De um modo especial, os agentes com foco nas via do fator de crescimento do endotélio vascular e na via do alvo da rapamicina em mamíferos melhoraram consideravelmente a sobrevida de pacientes com doença metastática. Esta revisão abrange a epidemiologia e a patogênese dos CCRs, o gerenciamento da doença localizada e avançada, a seleção e o sequenciamento de terapias sistêmicas, CCR de células não claras e novos alvos e direções futuras para os casos de CCR. As figuras mostram as características morfológicas dos CCRs, a patogênese dos CCRs e um CCR primário gigante ocupando uma parte substancial da cavidade abdominal. As tabelas incluem um resumo das características clínicas e moleculares das síndromes de CCR hereditário e testes randomizados de fase III de tratamentos de primeira linha aprovados para os casos de CCR metastático.

 

Gerenciamento Clínico de Carcinomas de Células Renais

 

O gerenciamento de carcinomas de células renais (CCRs) passou por um período sem precedentes de alterações na última década. No caso de pacientes com doença localizada, essas alterações são o resultado do progresso substancial no desenvolvimento de abordagens com preservação do néfron ou de técnicas ablativas em situações específicas. No caso de pacientes com doença em estado avançado, essa transformação se deve basicamente a uma melhor compreensão dos estimuladores moleculares da doença. Essas descobertas anunciaram o desenvolvimento de uma grande quantidade de terapias que poderão melhorar ainda mais os resultados dos pacientes. O ritmo das descobertas em torno desse tipo de doença garante a atualização ampla de padrões de prática clínica que permitam otimizar os cuidados dos pacientes.

 

Epidemiologia

 

Os CCRs, cuja origem é no parênquima renal, são responsáveis por 90% de todos os casos de câncer nos rins. Levando-se em consideração a grande dificuldade para diferenciar câncer no parênquima renal de câncer na pelve renal em estudos que se basearam na população, esta seção aborda a epidemiologia do câncer nos rins, salvo alguma indicação específica em contrário. Nas últimas décadas, a incidência de câncer nos rins aumentou gradualmente de 2 para 4% por ano.1 Atualmente, nos Estados Unidos, o câncer nos rins é o sétimo tipo de câncer em homens e o nono tipo mais comum de câncer em mulheres.1 As previsões indicavam que ocorreriam cerca de 61.500 novos casos desse tipo de câncer nos Estados Unidos até 2015.1 Em termos globais, as taxas de incidência são mais elevadas na Europa, América do Norte e Austrália com uma estimativa de 338.000 novos casos por ano.2

O câncer nos rins ocorre predominantemente entre a sexta e oitava décadas de vida, sendo que a idade média do diagnóstico gira em torno de 64 anos.3 A incidência de câncer nos rins em homens é quase o dobro da incidência em mulheres. Nos Estados Unidos, a maior incidência é em nativos americanos/nativos do Alasca, sendo que as taxas de mortalidade se comparam às de outros grupos étnicos.1

Em 2015, as previsões indicavam que ocorreriam em torno de 14.000 mortes nos Estados Unidos causadas por câncer nos rins.1 Em termos globais estimava-se que a mortalidade seria de 116.000 casos fatais em 2008, que corresponderia a 1,5% de todas as mortes causadas por câncer. As tendências da mortalidade por câncer nos rins refletem as tendências de incidência da doença, embora o aumento incremental tenha sido menor ao longo do tempo, o que refletia uma melhora na sobrevida. A sobrevida de 5 anos duplicou nos últimos 50 anos, de 34% em 1954, para 62% em 1996 e 71% em 2008.4

No que diz respeito à extensão da doença, os dados do programa Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) mostraram que 64% de pacientes se apresentam com doença localizada confinada nos rins, 17% se apresentam com doença regional que se dissemina para os linfonodos regionais, e 16% se apresentam com doença metastática. A incidência de doença localizada tem aumentado ao longo do tempo, ao passo que se observa uma redução na incidência da doença regional e metastática.5 A sobrevida relativa de 5 anos é de 92% em pacientes com doença localizada, 65% em pacientes com doença regional e 12% em pacientes com metástases distantes.

A incidência crescente de câncer nos rins na maior parte das regiões do mundo se relaciona, em parte, à disponibilidade cada vez maior de serviços médicos e do uso de modalidades de imagens modernas para detecção da doença. Além disso, os fatores de risco etiológico contribuem significativamente para o risco de carcinomas de células renais (CCRs) esporádicos.

O tabagismo, que contém uma grande quantidade de compostos carcinogênicos, é um fator de risco reconhecido para o desenvolvimento de CCRs. Em uma meta-análise de 24 estudos, em comparação com não fumantes, o risco relativo (RR) para CCR em fumantes inveterados foi de 1,38 (intervalo de confiança [IC] de 95%; 1,27 a 1,50).6 O risco relativo dependia da dose com base na quantidade de cigarros fumada por dia. Além disso, o abandono do tabagismo por mais de 10 anos resultou na redução no RR para CCR. Acredita-se que a hipóxia tecidual crônica acione esse fator de risco de câncer.7

O aumento constante no peso corporal é outro fator de risco reconhecido para o desenvolvimento de CCR. Vários estudos prospectivos demonstraram que os indivíduos com excesso de peso ou obesos têm um risco cada vez maior para desenvolver CCR.8 Acredita que haja uma relação entre dose e resposta: para cada aumento de peso de 5 kg/m2 no índice de massa corporal, o aumento no risco de CCR é de 24% para homens e de 34% para mulheres.9 Embora os dados humanos diretos sejam limitados, os mecanismos propostos incluem hipóxia tecidual crônica, hiperinsulinemia crônica relacionada à resistência à insulina, resposta inflamatória associada à liberação de adipocinas e aumento no estresse oxidativo.10

Hipertensão é um fator de risco independente para o desenvolvimento de CCR. Em um estudo de coorte o risco de CCR aumentou com elevações na pressão arterial e diminuiu com reduções na pressão arterial ao longo do tempo, indicando que o controle efetivo da pressão arterial possivelmente neutralize o risco de desenvolver CCR.11 Esta associação independe do uso de medicações anti-hipertensivas ou de comorbidades associadas. Embora o mecanismo biológico subjacente a essa interação não seja muito claro, acredita-se que a hipóxia renal crônica tenha alguma influência na patogênese dos carcinomas de células renais (CCRs).7

Fatores como tabagismo, obesidade e hipertensão são fatores de risco bem estabelecidos para o desenvolvimento de CCRs e as estimativas indicam que são responsáveis por até 50% de todos os casos da doença.12 Embora sejam inconclusivas, as evidências sugerem o envolvimento de outros fatores de risco ambientais e de estilo de vida. Os exemplos incluem diabetes, doença renal cística adquirida, doença renal em estágio terminal, infecção por hepatite tipo C, paridade entre mulheres, sedentarismo, ingestão de analgésicos, consumo de bebidas alcoólicas, ingestão de nitrito de várias fontes de alimentos processados, e tricloroetileno (amplamente usado no passado como solvente clínico).13

Embora a maior parte dos casos de CCR seja esporádica, entre 2 a 4% são familiares ou associados a síndromes cancerígenas específicas. Esses casos incluem a síndrome de von Hippel-Lindau (VHL), a síndrome de Birt-Higg-Dubé (BHD), câncer renal papilar hereditário (HPRC, do inglês hereditary papillary renal cancer), síndrome da leiomiomatose hereditária e CCR (HLCCR), complexo da tuberose esclerosa (TSC, do inglês tuberous sclerosis) e paraganglioma e feocromocitoma hereditários [ver a Tabela 1].

 

Tabela 1: Resumo das Características Clínicas e Moleculares das Síndromes de CCR Hereditário

 

Síndrome

Herança

Lócus Genético

Gene Identificado

Tumor Renal

Outras Características Clínicas

VHL

AD

3p25

VHL

Células claras

Hemangioma, feocromocitoma, tumores no saco endolinfático do ouvido médio, cistos pancreáticos.

 

BHD

AD

17p11

Foliculina

Oncocitoma híbrido, cromófobos, células claras.

 

Fibrofoliculoma cutâneo, cistos pulmonares, pneumotórax.

HLCCR

AD

1p42

Fumarato desihidratase

Papilar, tipo II

Leiomiomas cutâneos, leiomioma uterino.

 

HPRC

AD

7q31

c-MET

Papilar, tipo I

 

Nenhuma

Paraganglioma e feocromocitoma hereditários

 

AD

1p36

Sucinato desidrogenase

Vários

Feocromocitoma, paraganglioma

TSC

AD

9p34

16p13

TSC1

TSC2

Células claras

Angiomiolipomas, hamartomas, rabdomiomas.

 

AD = autossômico dominante; BHD = Birt-Higg-Dubé; HLCCR =- leiomiomatose hereditária e carcinoma de células renais; HPRC = câncer renal papilar hereditário; CCR = carcinoma de células renais; TSC = complexo da esclerose tuberosa; VHL = von Hippel-Lindau.

 

A síndrome de von Hippel-Lindau é a síndrome de CCR hereditária mais prevalente, sendo responsável por 1,6% de todos os casos de CCR. Estima-se que a incidência seja de um indivíduo em 36.000.14 Esse tipo de síndrome está associada às mutações no gene VHL de supressão tumoral que se localiza no cromossomo 3p25.14 As manifestações clínicas incluem hemangiomas retinais, hemangioblastomas no sistema nervoso central, cistoadenomas epididimais, cistos pancreáticos, tumores de células de ilhotas, cistos renais, tumores no saco linfático do ouvido interno e feocromocitomas adrenais.14 Embora muitos pacientes manifestem sintomas clínicos no período da infância, a penetrância dessas manifestações é variável, e a idade média de inicio pode estar entre a terceira e quarta décadas de vida. Os carcinomas de células renais (CCR) estão presentes em aproximadamente 25 a 60% de pacientes com VHL.14 Ao contrário dos CCRs esporádicos, os tumores relacionados à síndrome de von Hippel-Lindau muito provavelmente sejam bilaterais e multifocais, sendo que a idade de início é mais precoce.14

A síndrome de Birt-Higg-Dubé (BHD) está associada ao gene da foliculina, que se localiza no braço curto do cromossomo 17.15 A foliculina é um gene supressor de tumores que provavelmente neutralize sua atividade através da via do alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR, do inglês mammalian target of rapamycin), embora o mecanismo exato ainda esteja em fase de investigação. A síndrome BHD se caracteriza por descobertas dermatológicas, cistos pulmonares e massas renais.16 A penetrância dos CCRs é de até 30% e, quando estão presentes, os tumores tendem a ser multifocais e bilaterais.16

 

Patogênese

 

Os carcinomas de células renais (CCRs) representam um grupo heterogêneo de tumores com características histológicas e moleculares distintas. O esquema de classificação mais recente de CCRs leva em consideração as características moleculares, além das tipificidades histológicas. Os diversos subtipos distintos de CCR que foram identificados incluem CCR de células claras (75%), CCR papilar (15%), ECC cromofóbica (5%) e outros subtipos raros (5%) [ver a Figura 1]. Esses subtipos incomuns de CCR incluem carcinoma no ducto coletor, carcinoma medular, carcinoma na translocação de Xp11.2, carcinoma renal mucinoso de células tubulares e fusiformes, carcinoma túbulo-cístico e carcinoma folicular semelhante à tireoide. Menos de 5% de CCRs são considerados inclassificáveis. O conhecimento mais amplo das síndromes de câncer hereditário permite observar os circuitos moleculares desregulados nas diferentes formas de CCR. O foco principal deste trabalho é a patogênese da forma mais comum de CCR, ou seja, o carcinoma de células renais de células claras.

 

 

Figura 1:          Características morfológicas do carcinoma de células renais (CCR) (400 x). (a) O CCR de células claras contém células com citoplasmas claros a eosinofílicos; vasos finos e delicados envolvem o agrupamento de células tumorais. (b) Tipicamente, o CCR cromofóbico de células com características nucleares “raisonoid” e halos perinucleares; vasos maiores e paralelos separando lâminas de células tumorais são comuns. (c) Os CCRs papilares contêm células tumorais que circundam os núcleos fibrovasculares, que geralmente contêm histiócitos espumosos.

 

A associação genética entre CCR e o gene VHL e perdas cromossômicas em 3p25-26 foi descoberta há mais de 20 anos.17 Observam-se mutações no gene VHL em cerca de 80% de casos esporádicos de carcinomas de células renais. O gene VHL é um supressor tumoral com papel importante nas respostas celulares à hipóxia [ver a Figura 2].18 O fator induzível por hipóxia (HIF, do inglês hypoxia-inducible factor) é um fator transcricional regulado pelo VHL. Em condições normotóxicas o HIF é hidroxilado, a proteína VHF se liga e tem o HIF como alvo para a degradação de proteossomas produzindo níveis baixos do fator induzível por hipóxia. Entretanto, em condições hipóxicas, o HIF não é hidroxilado e, consequentemente, não pode ser reconhecido pelo VHL. Portanto, o acúmulo do HIF nas células ativa muitos genes posteriores acionados pela hipóxia, incluindo o fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF, do inglês vascular endothelial growth factor), o fator-ß de crescimento derivado das plaquetas (PDGF-ß, do inglês platelet-derived growth factor-ß), o fator de crescimento transformador a, e outros genes envolvidos na angiogênese e no crescimento e sobrevivência celular.19 Esses genes acionam a ativação de diversas vias de transdução de sinal intracelular, incluindo as vias do fosfatodilinositol 3-quinase (PLK)/AKTe do mTOR.19

 

 

Figura 2:        Patogênese do carcinoma de células renais. Acredita-se que a ação principal da proteína de von Hippel-Lindau (VHL) seja a atividade da E3 ubiquitina ligase, que resulta em proteínas-alvo específicas “marcadas” para degradação. Na situação de normoxia, o fator induzível por hipoxia (HIF)-1 é hidroxilado por hidroxiprolinas. O HIF-1 hidroxilado (OH) é reconhecido pela proteína VHF que, juntamente com um complexo da multisubunidade de ubiquitina ligase, marca o HIF-1 com poliubiquitina. Isso permite o reconhecimento pelo proteossoma e a subsequente degradação. A acetilação do HIF-1 (OAc) também promove a ligação da proteína VHL. A inibição da hidroxilação de prolinas é uma resposta à hipóxia. A proteína VHL não é mais capaz de se ligar e ter o HIF-1 como alvo para degradação proteossômica, levando ao acúmulo de HIF-1 e sua translocação para o núcleo. No núcleo o HIF-1a dimeriza com o HIF-1ß e se liga aos elementos de resposta à hipóxia (HREs, do inglês hipoxia-response elements) no interior dos promotores de genes-alvo para completar a atividade transcricional. Uma grande quantidade de funções celulares é regulada por genes-alvo.

 

 

Gerenciamento da Doença Localizada

 

A apresentação dos CCRs mudou dramaticamente ao longo das três últimas décadas. Historicamente os pacientes se apresentavam com sintomas de massa palpável no flanco, dor e hematúria. Nos dias atuais, a detecção da maior parte dos casos de CCR localizado é incidental, sendo que uma grande proporção de pacientes é sintomática no momento do diagnóstico. Embora a nefrectomia radical tenha sido historicamente aceita como tratamento padrão para CCR localizado, o desenvolvimento de novas intervenções alternativas tem como alvo a redução no impacto negativo da nefrectomia radical aberta. No caso de pacientes que tenham feito tratamento cirúrgico definitivo, vários fatores devem ser considerados antes da definição da abordagem cirúrgica mais apropriada. Esses fatores incluem localização do tumor, presença de tumores múltiplos ou bilaterais, presença de função renal solitária ou de função renal comprometida, e presença da síndrome de câncer renal hereditário. Na próxima seção apresentaremos algumas revisões de pacientes com carcinomas de células renais.

 

    Nefrectomia

 

Acredita-se que na década de 1960, Robson tenha sido o pioneiro no estabelecimento da nefrectomia como tratamento padrão para uso em pacientes com doença localizada.20 Os componentes principais desta abordagem incluem isolamento imediato e ligação dos vasos renais, remoção do rim com ressecção de todos os tecidos periféricos adjacentes, ressecção da glândula adrenal ipsilateral, e dissecção de linfonodos regionais. Esta abordagem foi utilizada no tratamento de todos os tumores, pequenos ou grandes, e se transformou em referência para a comparação de tratamentos subsequentes. Apesar da ampla aceitação da nefrectomia radical aberta no gerenciamento de carcinomas de células renais (CCRs), ainda não há dados convincentes sobre seu impacto nos componentes individuais da operação, tais como necessidade de adrenalectomia ou dissecção de linfonodos. Além disso, há uma grande preocupação com o impacto da nefrectomia radical em pacientes com disfunção renal pré-existente, sendo que a maior parte desses indivíduos apresenta declínio na função renal com a aplicação desse tipo de abordagem.21 A identificação acidental de doença localizada através de tecnologias modernas de imagens levantou algumas dúvidas sobre a aplicação de nefrectomia radical no gerenciamento de determinados casos de CCR localizado. Nas últimas décadas, os oncologistas cirúrgicos usaram cada vez mais abordagens com preservação de órgãos e membros no tratamento de malignidades como sarcoma e câncer de mama. Na corrente do avanço tecnológico os urologistas desenvolveram a nefrectomia radical minimamente invasiva, que foi descrita pela primeira vez por Clayman e colaboradores no início da década de 1990,22 e técnicas cirúrgicas com preservação de néfrons. Embora não tenham sido diretamente comparadas em testes prospectivos randomizados, diversos estudos retrospectivos mostraram que, aparentemente, os resultados oncológicos são equivalentes entre a nefrectomia aberta e a nefrectomia laparoscópica, sendo que com a nefrectomia laparoscópica houve um grande aprimoramento nos parâmetros perioperatórios. Por exemplo, em uma série envolvendo 116 pacientes não houve nenhuma diferença na sobrevida de 5 anos específica de câncer (91 versus 93% entre nefrectomia laparoscópica e aberta) em um acompanhamento médio de 65 meses, na sobrevida sem recorrência (91 versus 93%) e na insuficiência renal crônica (4% nos dois grupos).23

A nefrectomia aberta parcial tem sido a abordagem principal nos casos de ressecção cirúrgica com preservação de néfrons. Embora tenha sido originalmente restrita aos pacientes com risco de insuficiência renal, como indivíduos com CCR solitário ou CCR bilateral, esta abordagem poderá ser considerada para aplicação em pacientes com qualquer indicação para preservação renal [ver a Figura 3]. Dados observacionais indicam que os resultados são semelhantes entre nefrectomia radical e nefrectomia parcial, principalmente em indivíduos com doença confinada nos rins.24-27 Um teste clínico randomizado feito em um grupo de 541 pacientes portadores da doença nos estágios clínicos I ou II, que foram distribuídos aleatoriamente para nefrectomia parcial ou nefrectomia radical, apresentaram resultados oncológicos semelhantes entre os braços cirúrgicos.28 A taxa de recorrência local foi de 4,5% em pacientes que haviam se submetido a uma nefrectomia parcial e de 3% em pacientes que haviam sido tratados com nefrectomia radical, embora as taxas de metástases distantes tenham sido semelhantes nos dois grupos (7% versus 6%).

 

 

Figura 3:           Carcinoma de células renais. Esta figura mostra um carcinoma primário gigante de células renais que ocupava uma parte substancial da cavidade abdominal e que sofreu ressecção cirúrgica sem vazamentos.

 

Por causa de sua grande complexidade a nefrectomia radical recebeu muitas críticas por apresentar altas taxas de complicações perioperatórias em comparação com a nefrectomia radical. Todavia, em centros especializados, as taxas de complicações entre as abordagens cirúrgicas (radicais abertas, radicais laparoscópicas e parciais abertas) geralmente são equivalentes e giram em menos de 10%.29,30

Nenhum estudo randomizado prospectivo chegou a avaliar o papel da adrenalectomia nas cirurgias de câncer renal. Apenas alguns estudos observacionais demonstraram de forma rotineira que os índices de envolvimento adrenal são baixos, sendo que uma série de cerca de 850 espécimes radicais revelou a presença de envolvimento adrenal em 3,1% de todos os casos.31 Da mesma forma, uma série de aproximadamente 2.000 pacientes que haviam feito nefrectomia parcial mostrou que o envolvimento adrenal estava presente em 7% de todos os casos que haviam recebido adrenalectomia.32 Além disso, geralmente observa-se o envolvimento adrenal nas imagens pré-operatórias e, nos dias atuais, usualmente a glândula adrenal é preservada nos casos em que as imagens forem normais.

A dissecção de linfonodos em pacientes com linfonodos clinicamente negativos não demonstrou nenhuma melhora na sobrevida, embora os piores resultados clínicos estejam associados ao envolvimento linfonodal. Com base no teste 30881 feito pela European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) em que 772 pacientes foram distribuídos aleatoriamente para nefrectomia radical, com ou sem dissecção de linfonodos, em um acompanhamento mediano de 12 anos, a sobrevida geral e as mortes causadas por câncer foram semelhantes nos dois grupos. Entretanto, levando-se em consideração que apenas 4% da população apresentaram envolvimento patológico de linfonodos, o número de pacientes foi insuficiente para demonstrar quaisquer benefícios produzidos pela linfadenopatia.33

 

Abordagens Ablativas

 

As técnicas ablativas oferecem uma combinação de abordagens com preservação de néfrons e de abordagens minimamente invasivas, incluindo crioablação e ablação com radiofrequência (ARF). Essas abordagens são eficazes para a ablação de tipos diferentes de tumores no fígado, nos pulmões e em outros sítios e, por isso, vêm sendo aplicadas desde meados da década de 1990. Apesar de suas atratividades devido à execução relativamente fácil e do baixo risco, essas abordagens têm várias limitações, incluindo eficácia limitada no tratamento de pequenas massas renais, ausência de estagiamento patológico completo, falta de consenso sobre a seleção ideal de pacientes e falta de testes randomizados prospectivos que avaliem a eficácia do tratamento.34 Uma meta-análise que fez a comparação dos resultados entre terapias ablativas e nefrectomia parcial aberta demonstrou que houve aumento no risco de recorrência local e que não houve nenhuma diferença na taxa de progressão metastática associada às abordagens ablativas.35 Atualmente, de um modo geral, as terapias ablativas são reservadas para aplicação em pacientes altamente selecionados com pequenas massas renais para os quais o tratamento é necessário, embora a ressecção cirúrgica tradicional tenha risco muito elevado.

 

Terapia Adjuvante

 

As características que foram associadas a resultados específicos de câncer, depois de ressecções cirúrgicas, incluem a presença de sintomas clínicos, valores laboratoriais, variáveis anatômicas, subtipo histológico e tipificidades moleculares. Nos dias atuais, o estágio de tumor patológico é a variável prognóstica simples mais importante nos casos de ressecção de carcinomas de células renais. Com base em uma combinação dos fatores mencionados acima foram desenvolvidos diversos algoritmos prognósticos para prever a sobrevida geral e específica de câncer em pacientes com carcinomas de células renais.

As terapias adjuvantes usadas no tratamento de carcinomas de células renais foram investigadas na tentativa de diminuir o risco de recorrência e de melhorar a sobrevida de pacientes com risco elevado de doença localizada. Consequentemente, as terapias investigadas incluem radioterapia adjuvante, terapia hormonal, imunoterapia e, mais recentemente, terapias antiangiogênicas que demonstraram alguma atividade nas doenças em estado avançado e em doenças metastáticas. Até o presente momento nenhuma terapia adjuvante chegou a melhorar a sobrevida de pacientes com carcinomas de células renais. O Adjuvant Sorafenibe or Sunitinibe for Unfavorable Renal Cell Carcinoma (ASSURE), um estudo de fase II realizado pelo Eastern Cooperative Oncology Group – American College of Radiology Imaging Network (ECOG-ACRIN), avaliou a eficácia dos adjuvantes sunitinibe ou sorafenibe em comparação com placebo em pacientes que haviam feito ressecção de carcinomas de células renais com grande risco de recorrência. Recentemente os resultados mostraram que não houve nenhum benefício no desfecho primário da sobrevida sem a doença (5,6 anos para o sunitinibe, 5,6 anos para o sorafenibe e 5,7 anos para o placebo).36 Outros estudos adjuvantes atualmente em curso estão avaliando o uso de sunitinibe, sorafenibe, pazopanibe, axitinibe e everolimus. Além disso, estão em fase de planejamento alguns testes que investigam as imunoterapias modernas, incluindo os inibidores de pontos de controle imunológico.

 

Gerenciamento da Doença em Estado Avançado

 

Atualmente, a compreensão cada vez maior da patogênese dos carcinomas de células renais (CCRs) alterou o panorama do gerenciamento da doença em estado avançado e mudou o paradigma para o tratamento de linha de frente. Terapias cujos alvos são o fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF) e o alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR) substituíram o uso anterior de citocinas, interferon alfa e interleucina-2 (IL-2). Sete agentes com alvos específicos foram aprovados recentemente para o tratamento de carcinomas de células renais metastáticos: sunitinibe, pazopanibe, sorafenibe, axitinibe, bevacizumabe (em combinação com interferon alfa) e everolimus [ver a Tabela 2]. Os testes de fase III desses agentes comprovaram que houve aumento na eficácia, resultando na aprovação para aplicação no gerenciamento de CCRs metastáticos.

O desenvolvimento de modelos prognósticos gerou muitas informações sobre os resultados gerais da doença, independente de qualquer tratamento específico. Na era da imunoterapia, o modelo prognóstico mais largamente utilizado foi desenvolvido por Motzer e colaboradores no Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC).37 Este modelo incorpora cinco fatores que se correlacionam com a sobrevida: estado de baixo desempenho, níveis séricos elevados da desidrogenase láctica, nível sérico elevado corrigido de cálcio, baixa concentração de hemoglobina e intervalo sem doença inferior a 1 ano. Os pacientes que não apresentarem nenhum desses fatores de risco (risco favorável), em comparação com pacientes que apresentarem um ou dois (risco intermediário) e com pacientes que apresentarem três ou mais (risco fraco), apresentaram taxas de sobrevida significativamente mais elevadas depois de 1 ano (71 versus 42 e 0%, respectivamente) e depois de 3 anos (31 versus 42 e 7%, respectivamente).

 

Tabela 2: Testes Randomizados de Fase III de Tratamentos de Primeira Linha Aprovados para Carcinomas Metastáticos de Células Renais

Teste

Tratamento

Número

OS

SSP

Mediana

(meses)

HR (IC 95%)

Valor de p

Mediana

(meses)

HR (IC 95%)

Valor de p

ORR

(%)

Motzer e al (2007; 2009)39,40

Sunitinibe

375

26,4

0,82 (0,67-1,00)

0,051

11

0,54 (0,45-0,64)

 

<0,001

47

Interferon alfa

375

21,8

 

 

5

 

 

12

 

Escudier et al (2007;2010)41,42

Bevacizumabe + interferon alfa

327

23,3

0,86 (0,72-1,04)

 

0,1291

10,2

0,61 (0,51-0,73)

<0,0001

32

 

Interferon alfa

322

21,3

 

 

5,4

 

 

13

 

Rini et al (2008;2010)43,44

Bevacizumabe + interferon alfa

369

18,3

0,86 (0,73-1,01)

 

0,069

8,5

0,71 (0,61-0,83)

<0,0001

26

 

Interferon alfa

363

17,4

 

 

5,2

 

 

13

 

Sternberg et al (2010;2013)45,46

Pazopanibe

290

22,9

0,91 (0,71-1,16)

 

0,224

9,2

0,46 (0,34-0,62)

<0,0001

30

 

Placebo

145

20,5

 

 

4,2

 

 

3

 

Hudes et al (2007)47

Tensirolimus

209

10,9

0,73 (0,58-0,,92)

 

0,008

3,8

 

<0,001

8,6

 

Tensirolimus + interferon alfa

 

210

8,4

 

 

3,7

 

 

8,1

 

Interferon alfa

207

7,3

 

 

1,9

 

 

4,8

 

HR = taxa de risco; ORR = taxa de resposta objetiva; ST = sobrevida total; SSP = sobrevida sem progressão.

 

Na era das terapias modernas o International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) desenvolveu alguns critérios para pacientes tratados com terapias-alvo e incorporou as seguintes variáveis clínicas: estado de baixo desempenho, níveis séricos corrigidos de cálcio, baixa concentração de hemoglobina, contagem absoluta elevada de neutrófilos, contagem elevada de plaquetas e período inferior a 1 ano desde o diagnóstico até o tratamento.38 As taxas de sobrevida de 2 anos para pacientes com doença de risco favorável, intermediário ou fraco foram de 75%, 53% e 7%, respectivamente. Atualmente encontram-se em fase de investigação biomarcadores preditivos para orientar a tomada de decisões clínicas e para a seleção de tratamento de pacientes com carcinomas de células renais.

 

Opções de Tratamento de Linha de Frente

 

O medicamento sunitinibe é um inibidor oral da tirosina quinase com múltiplos alvos e com foco nos receptores do VEGF (VEGFR 1-3), receptores do PDGF (PDGFR a e ß) e outras tirosina quinases. A eficácia e segurança do sunitinibe foram avaliadas em um teste de fase III envolvendo 750 pacientes com CCRs de células claras que não haviam sido previamente tratados e que foram randomizados para sunitinibe (50 mg por dia, 4 semanas com o medicamento e 2 semanas sem o medicamento) ou para interferon alfa (9 milhões de unidades por via subcutânea três vezes por semana).39 De acordo com os critérios do MSKCC os pacientes tinham predominantemente características de risco favorável ou intermediário. O desfecho primário da sobrevida sem progressão (SSP) foi significativamente mais longo no grupo de sunitinibe do que no grupo de interferon alfa (mediana: 11 versus 5 meses, p < 0,001). Observou-se uma melhora significativa em todos os grupos de risco. Os desfechos secundários incluíam taxa de resposta objetiva (ORR, do inglês objective response rate), sobrevida total (ST) e resultados e segurança relatados pelos pacientes. A análise final mostrou uma ORR mais elevada (47% versus 12%) e ST prolongada (26,4 versus 21,8 meses, p < 0,051) para o sunitinibe.40 Os eventos adversos de grau 3 ou 4 foram relativamente baixos em ambos os grupos, embora no geral tenham sido mais frequentes no grupo de sunitinibe. Os pacientes do grupo de sunitinibe apresentaram taxas mais elevadas de eventos adversos que, tipicamente, são observadas nessa classe de agentes: hipertensão, síndrome mão-pé, vômito e diarreia. Todavia, os pacientes do grupo de sunitinibe apresentaram melhor qualidade de vida (p < 0,001). Com base nesses resultados, o sunitinibe foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) em 2006 como terapia de primeira linha para uso em pacientes com CCR em estado avançado.

O bevacizumabe, um anticorpo monoclonal humanizado que se liga ao VEGF, impede a interação com o receptor do VEGF. O benefício clínico do bevacizumabe em combinação com interferon alfa foi confirmado em dois testes de fase III. O teste AVOREN randomizou 649 pacientes não tratados com CCR de células claras predominantemente metastático para bevacizumabe (10 mg/kg por via intravenosa a cada 2 semanas) mais interferon alfa (9 milhões de unidades por via subcutânea três vezes por semana) ou para interferon alfa mais placebo.41,42 O desfecho primário foi a sobrevida total (ST) e os desfechos secundários foram sobrevida sem progressão (SSP) e segurança. A adição de bevacizumabe ao interferon alfa resultou em uma melhora significativa na SSP de 5,4 para 10,2 meses (p < 0,0001). Além disso, ocorreu também uma melhora na taxa de resposta objetiva (ORR, do inglês objective response rate) no grupo de combinação (13% versus 13%). Observou-se uma melhora na sobrevida total com a adição de bevacizumabe ao interferon alfa, em comparação com o interferon alfa usado isoladamente; entretanto, esse nível de melhora não chegou a atingir significância estatística (23,3 versus 21,3 meses, p = 0,1291). A incidência de eventos adversos de grau 3 ou 4 foi baixa e incluía aqueles que são comuns aos tratamentos com bevacizumabe: hipertensão, proteinúria, hemorragia, tromboembolismo arterial e venoso e perfuração gastrointestinal.

No segundo teste de fase III 732 pacientes com CCR metastático que não haviam sido tratados foram randomizados no Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 90206 para bevacizumabe mais interferon alfa ou para interferon alfa usado isoladamente, nas mesmas doses que haviam sido utilizadas no teste AVOREN.43,44 O uso de bevacizumabe mais interferon alfa resultou no aumento significativo na sobrevida sem progressão (SSP) (8,5 versus 5,2 meses, p < 0,0001) e na ORR (26% versus 13%). Assim como no teste AVOREN, a sobrevida total não atingiu significância estatística. Os resultados da sobrevida total nos testes AVOREN e CALGB poderão ser confundidos tendo em vista que cerca da metade dos pacientes em ambos os testes continuaram a receber terapias subsequentes. A melhora na SSP demonstrou que esses testes de fase III levaram à aprovação do bevacizumabe em combinação com interferon alfa pela FDA em 2009 como tratamento de primeira linha em pacientes portadores de CCR metastático.

O medicamento pazopanibe é um inibidor da quinase com múltiplos alvos do VEGFR1-3, do PDGFR-a e ß e do receptor do fator de células-tronco (c-kit). Este agente com múltiplos alvos foi aprovado pela FDA em 2009 após sua eficácia ter sido demonstrada em um teste de fase III randomizado, duplo cego, controlado por placebo, em pacientes com CCR em estado avançado que não haviam recebido tratamento ou que haviam sido previamente tratados com terapia à base de citocinas.45 Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente para pazopanibe (800 mg por dia) ou placebo na proporção de 2:1. O desfecho primário de sobrevida sem progressão foi significativo na população em geral (9,2 versus 4,2 meses, p < 0,0001), assim como na população que não havia feito nenhum tipo de tratamento (11,1 versus 2,8 meses, p < 0,0001) e na população refratária às citocinas (7,4 versus 4,2 meses, p < 0, 001). A ORR foi de 30% no tratamento com pazopanibe e 3% com placebo. A análise final mostrou que não houve nenhuma melhora na sobrevida total que, provavelmente tenha sido confundida pela taxa elevada de pontos de convergência e pelo uso adicional de linhas terapêuticas.46 Os eventos adversos relatados com mais frequência no tratamento com pazopanibe foram diarreia, hipertensão, mudanças na cor do cabelo, náusea, anorexia e vômito. As anormalidades laboratoriais mais comuns no braço do pazopanibe foram elevações no teste da função renal.

O tensirolimus é um inibidor competitivo do mTOR. Os dados que dão suporte ao uso deste medicamento incluem o teste de fase III que randomizou 626 não tratados com CCR metastático para receber tensirolimus (25 mg por via intravenosa semanalmente), interferon alfa (até 18 milhões de unidades por via subcutânea três vezes por semana), ou terapia de combinação com tensirolimus (15 mg por via intravenosa semanalmente) e interferon alfa (até 6 milhões de unidades por via subcutânea três vezes por semana).47 Os critérios de elegibilidade exigiam que os pacientes tivessem características de baixo risco (de acordo com os critérios de Hudes e colaboradores).47 A monoterapia à base de tensirolimus prolongou significativamente a sobrevida total (10,9 versus 7,3 meses, p < 0, 008) e a sobrevida sem progressão (3,8 versus 1,9 meses, p < 0, 001), em comparação com a monoterapia com interferon alfa. O grupo da terapia de combinação não apresentou sobrevida total significativamente melhor em comparação com o grupo que recebeu apenas o interferon alfa. No geral, os eventos adversos de grau 3 ou 4 foram observados no grupo de monoterapia com tensirolimus em comparação com os outros dois grupos. Toxicidades metabólicas tais como hiperglicemia, hipercolesterolemia e hiperlipidemia, que são exclusivas dos inibidores mTOR, foram documentadas em pacientes que haviam recebido tensirolimus. Em 2007, o FDA, como resultado deste teste fundamental de classe III, aprovou o uso de tensirolimus nos tratamentos de primeira linha de pacientes portadores de CCR metastático com características de baixo risco.

 

Seleção e Sequenciamento de Terapias Sistêmicas

 

A despeito da expansão rápida dos agentes simples com atividade benéfica nos casos de CCR metastático, os esforços atuais têm como foco principal a sequência e combinações ideais dos agentes existentes para maximizar o impacto sobre os resultados clínicos. Nesta seção faremos uma revisão das estratégias de tratamentos sequenciais para uso em pacientes com carcinomas de células renais.

Um estudo comparativo que avaliou a eficácia dos dois agentes aprovados tentou ampliar os conhecimentos sobre a seleção no contexto de tratamentos de primeira linha. O teste COMPARZ de fase III randomizou 1.100 pacientes com CCR metastático, que nunca haviam feito tratamento, para receberem sunitinibe ou pazopanibe nas doses padrões e, em seguida, fazer comparações diretas nesse ambiente.48 O uso de pazopanibe demonstrou que este medicamento não é inferior ao sunitinibe na sobrevida sem progressão (taxa de risco [HR] de 1,05; intervalo de confiança [IC] de 0,90 a 1,22). Resultados semelhantes em relação à sobrevida total (ST) foram registrados ao final da análise (HR de 0,92, IC de 95% de 0,79 a 1,06; p = 0,24).49 O tratamento com pazopanibe apresentou menor incidência da maioria dos efeitos adversos, assim como melhor qualidade de vida dos pacientes, em comparação com o sunitinibe. Devido ao desenho de não inferioridade do teste, não foi possível apresentar evidências que dessem suporte ao uso de um agente em relação ao outro de acordo com a eficácia no contexto de primeira linha. Entretanto, este estudo pode ser usado como orientação para a seleção do agente mais apropriado ao nível de pacientes, com embasamento nas comorbidades e nas preferências.

Os medicamentos everolimus e axitinibe apresentaram níveis mais fortes de evidências que dão suporte ao uso no contexto de segunda linha depois de terapia com foco no VEGF. O everolimus é um inibidor do mTOR administrado por via oral, cuja aprovação se fundamentou no teste fundamental de fase III que demonstrou que houve melhora na sobrevida sem progressão em pacientes que haviam sido tratados com everolimus (10 mg por dia) versus placebo, em combinação com o melhor tratamento de suporte (4,9 versus 1,9 meses, p < 0, 001).50 Os efeitos adversos mais comuns no grupo de tratamento incluíram estomatite, infecção, fadiga e diarreia. Houve também relatos da ocorrência de toxicidades metabólicas típicas do uso de inibidores do mTOR. O uso de everolimus no contexto de primeira linha foi avaliado no teste RECORD-3 no qual 410 pacientes que nunca haviam sido tratados receberam everolimus de primeira linha, seguido de sunitinibe de segunda linha ou sunitinibe de primeira linha e, a seguir, everolimus de segunda linha.51 Este estudo não conseguiu atingir o desfecho primário de sobrevida sem progressão com everolimus como tratamento de primeira linha e confirmou que o sunitinibe é superior nesse contexto (HR de 1,43; IC de 95%, 1,15 a 1,77).

O axitinibe é um inibidor oral potente do VEGFR1-3. O teste randomizado de classe III do Axitinibe ou Sorefenib (AXIS) em CCR em estado avançado investigou o uso de axitinibe (iniciado com 5 mg três vezes ao dia) e comparou com o sorefenib (400 mg três vezes ao dia) em 700 pacientes com CCR metastático que haviam sido previamente tratados.52 Esta terapia seletiva com foco no VEGF demonstrou que houve uma melhor sobrevida sem progressão (6,7 versus 4,7 meses, p = 0,0001), embora não tenha havido nenhuma diferença em relação ao tratamento com sorefenib no desfecho secundário de sobrevida total. As toxicidades mais comuns nos pacientes que foram tratados com axitinibe incluíram diarreia, fadiga, hipertensão e náusea. Os resultados deste teste deram suporte à aprovação do axitinibe para uso em pacientes com CCR metastático depois do insucesso de alguma terapia anterior. A realização de um teste pequeno de fase III com número insuficiente de pacientes que avaliou o axitinibe como terapia de primeira linha não conseguiu mostrar benefícios significativos sob o ponto de vista estatístico, em comparação com o sorefenib, no que diz respeito à sobrevida sem progressão.53

O sorefenib, um inibidor oral da quinase com alvos múltiplos do VEGFR1-3, PDGFR-ß, c-KIT e outros, é uma opção alternativa para tratamento de segunda linha de CCR metastático. Os dados que deram suporte ao uso deste medicamento tiveram origem no teste TARGET de fase III que comparou o sorefenib com placebo em 903 pacientes que tinham CCR metastático e que não tiveram sucesso com a terapia anterior.54 A sobrevida sem progressão mediana foi mais longa nos pacientes que haviam sido tratados com sorefenib (5,5 versus 2,8 meses, p < 0,01). Os efeitos adversos mais comuns no grupo de tratamento incluíram diarreia, erupção cutânea, fadiga, reação na pele das mãos e dos pés e náusea. Um teste randomizado de fase III, o Investigating Torisel As Second-Line Therapy (INTORSECT), comparou o uso da terapia com foco no VEGF versus um inibidor do mTOR no contexto de segunda linha, por meio da randomização de pacientes que apresentaram algum progresso com uso do sunitinibe e passaram a receber sorafenibe ou tensirolimus.55 Embora o desfecho primário da sobrevida sem progressão não tenha sido atingido, o desfecho secundário de sobrevida total foi significativamente mais longo com o sorafenibe (16,6 versus 12,3 meses, p = 0,01), a despeito do fato de que ambos os braços do estudo mantinham algum equilíbrio em relação às características na linha de base. Este teste confirmou o benefício do sorafenibe como opção de segunda linha no tratamento de CCR metastático.

Os agentes que têm como alvo as vias do VEGF e do mTOR expandiram o arsenal terapêutico para tratamento de pacientes com CCR em estado avançado. Os testes clínicos das terapias com foco no mTOR e VEGF servem como orientadores para a seleção apropriada e o possível sequenciamento desses agentes, embora seja necessária a realização de mais testes comparativos que permitam a compreensão da sequência mais eficaz para maximizar os benefícios. As estratégias de combinação se encontram em fase de investigação; no entanto, esse tipo de abordagem é limitado pela toxicidade substancial, sendo que, até o presente momento, ainda não houve nenhuma melhora na taxa de resposta e na sobrevida. Encontram-se atualmente em andamento pesquisas promissoras de vias alternativas envolvidas nos casos de CCR com o objetivo de desenvolver novos agentes que produzam benefícios clínicos no tratamento da doença em estado avançado.

 

CCR de Células não Claras

 

As histologias das células não claras foram tipicamente excluídas dos testes randomizados controlados por causa da heterogeneidade clínica desses pacientes e dos maus prognósticos. Três testes clínicos, que serão detalhados abaixo, incluíram essa população de pacientes. O teste mais importante de fase III do tensirolimus incluiu 73 pacientes com CCR de células não claras, sendo que uma análise post hoc de um subgrupo desse estudo sugeriu que este medicamento possivelmente seja uma opção válida para aplicação em pacientes com esse tipo de doença.47,56 Além disso, o teste RECORD-3 incluiu 66 pacientes com CCR de células não claras, sendo que uma análise atualizada mostrou que não foi inferior nas situações em que o everolimus foi administrado antes do sunitinibe no contexto de primeira linha.57 O teste INTORSECT incluiu 90 pacientes com CCR de células não claras e concluiu que, após o tratamento com sunitinibe, o tensirolimus não melhorou a sobrevida sem progressão em comparação com o ambiente de segunda linha.55 Dados do IMDC confirmaram que, embora os agentes com alvos específicos tenham melhorado significativamente os resultados de pacientes com CCR de células não claras, os resultados clínicos permanecem inferiores para a grande maioria de pacientes com essa condição, em comparação com pacientes portadores de CCR de células claras.58

 

Novos Alvos e Direções Futuras

 

Embora os agentes que têm como alvo as vias do VEGF e do mTOR tenham melhorado drasticamente a sobrevida de pacientes com CCR metastático, a esmagadora maioria dos pacientes apresenta progressão da doença e ao final sucumbem à condição. Uma necessidade ainda não satisfeita nos casos de CCR é o desenvolvimento de novos agentes terapêuticos contra não apenas alvos já estabelecidos como o VEGF e mTOR, mas também outras vias críticas para a patogênese da doença. Os esforços para descobrir novos alvos terapêuticos têm como foco principal o aprimoramento nos conhecimentos sobre a biologia do tumor, a interação entre o tumor e seu microambiente, e a compreensão dos mecanismos que estimulam a resistência intrínseca e adquirida às estratégias atuais de tratamento. Os alvos específicos de interesse incluem as angiopoietinas (trebanimibe), c-Met (cabozantinibe), receptor da ativina semelhante à quinase-1 (dalantercept), HIF-2a e o alvo do complexo 1/2 da rapamicina. O cabozantinibe, um inibidor duplo do c-Met e do VEGFR2, encontra-se atualmente em fase de investigação em um teste randomizado controlado de fase III versus o everolimus em pacientes com CCR metastático que evoluiu após terapia prévia com alvo no VEGFR. Este teste atingiu seu alvo e a análise dos resultados ainda está pendente.

Houve também o ressurgimento recente do interesse pela imunoterapia em casos de câncer após o desenvolvimento de anticorpos bloqueadores contra a via inibidora da morte celular programada-1 (PD-1). Encontram-se atualmente em andamento alguns estudos de agentes com foco na PD-1 ou seu ligante, PD-L1, considerados isoladamente ou em combinação com outros inibidores de pontos de controle, outras imunoterapias ou bloqueadores da via do VEGF. O medicamento nivolumabee, o inibidor da PD-1 que está há mais tempo em desenvolvimento clínico para tratamento de CCR, está atualmente sendo avaliado em um estudo randomizado aberto de fase III em pacientes com CCR metastático de células claras em estado avançado, que haviam recebido tratamento antiangiogênico prévio. A condição cumulativa está sendo focada em 822 pacientes que foram randomizados para nivolumabee ou everolimus. Embora os resultados deste teste ainda estejam pendentes, essa terapia tem potencial para alterar dramaticamente o panorama do tratamento de pacientes com CCR metastático. Os primeiros resultados do nivolumabe como agente único em casos de CCR refratário mostrou respostas consistentes em aproximadamente 20% de casos, com uma sobrevida total mediana acima de 20 meses.59,60

Embora a última década tenha apresentado um progresso significativo no tratamento de pacientes com CCR metastático, ainda há muitos desafios a serem vencidos para melhorar ainda mais os resultados clínicos nessa população de pacientes. Os médicos precisam determinar os programas de dosagem ideal e as estratégias sequenciais e de combinação, assim como o desenvolvimento de novos agentes com mecanismos distintos de ação. Além disso, o desenvolvimento e a aplicação de biomarcadores preditivos para personalizar a medicina e otimizar a seleção de pacientes para a terapia mais apropriada são imprescindíveis na transição para uma era de terapias mais eficazes e mais racionais.

 

Conclusões

 

Os carcinomas de células renais são o tipo mais comum de câncer nos rins, sendo que, nos Estados Unidos, a incidência continua aumentando ao longo do tempo. A ressecção cirúrgica ainda é a modalidade padrão de tratamento para pacientes com doença localizada. Atualmente há a opção de terapias adjuvantes para aplicação pós-cirúrgica em pacientes com risco elevado de recorrência, embora muitas delas ainda estejam em fase de investigação. As terapias com foco nas vias do VEGF e do mTOR revolucionaram o tratamento de pacientes portadores de doença metastática. Entretanto, a despeito da melhora nos resultados clínicos, a geração atual de agentes com alvos específicos atingiu seu nível máximo em relação aos benefícios na sobrevida, sendo imprescindível explorar novas estratégias. Ainda é necessário desenvolver agentes modernos que possam superar os mecanismos de resistência intrínseca e adquirida aos tratamentos atuais e integrá-los no panorama de tratamento de pacientes com CCR metastático.

 

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