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1 Leishmaniose Tegumentar Americana LTA

Última revisão: 08/12/2009

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Reproduzido de:

Atlas de Leishmaniose Tegumentar Americana: Diagnósticos Clínico e Diferencial [Link Livre para o Documento Original]

Série A. Normas e Manuais Técnicos

MINISTÉRIO DA SAÚDE

Secretaria de Vigilância em Saúde

Departamento de Vigilância Epidemiológica

Brasília / DF – 2006

 

Por leishmaniose tegumentar, entende-se um conjunto de enfermidades causadas por várias espécies de protozoários digenéticos da ordem Kinetoplastida, da família Trypanosomatidae, do gênero Leishmania, que acometem a pele e/ou mucosas do homem, e de diferentes espécies de animais silvestres e domésticos das regiões tropicais e subtropicais do Velho e Novo Mundo. Nas Américas, são transmitidas entre os animais e o homem pela picada das fêmeas de diversas espécies de flebótomos (Diptera, Psychodidae, Phlebotominae) dos gêneros Lutzomyia e Psychodopygus. A infecção caracteriza-se pelo parasitismo das células do sistema fagocítico mononuclear (SFM) da derme e das mucosas do hospedeiro vertebrado (monócitos, histiócitos e macrófagos).

 

1.1 HISTÓRICO

A leishmaniose tegumentar (LT) já era conhecida como um grupo de doenças dermatológicas semelhantes entre si, e sua apresentação clínica era associada a lesões cutâneas, geralmente ulcerosas e, por vezes, com comprometimento da mucosa oronasal (PESSÔA; BARRETTO, 1948).

No Brasil, Moreira (1895) identificou pela primeira vez a existência do botão endêmico dos países quentes, chamado “botão da Bahia” ou “botão de Biskra”. Em 1908, houve uma epidemia em Bauru/SP, quando Lindemberg e Carini & Paranhos (1909) correlacionaram a “úlcera de Bauru” com o “botão do Oriente” e o seu agente causal com Leishmania tropica. Carini (1911) e Splendore (1912) fizeram observações pioneiras de lesões mucosas confirmadas por demonstração de leishmânias. Vianna (1911) considerou que havia diferenças morfológicas entre a Leishmania tropica e o agente etiológico da leishmaniose cutânea (LC) e a chamou de Leishmania braziliensis. Posteriormente, Rabello (1923a, 1923b) criou o termo leishmaniose tegumentar americana (LTA), denominação que abrange tanto a forma cutânea como a forma mucosa da doença.

Vianna (1912, 1914) e D’Utra e Silva (1915) introduziram o uso do tártaro emético, antimonial trivalente, na terapêutica da LTA. Os antimoniais pentavalentes só foram sintetizados a partir da década de 20 (BRAMACHARI, 1920), permanecendo como a droga de eleição para o tratamento das leishmanioses.

Aragão (1922, 1927), estudando um surto ocorrido no bairro de Laranjeiras, no Rio de Janeiro, demonstrou o papel da Lutzomyia intermedia na transmissão de Leishmania braziliensis. Na década de 20, Montenegro (1926) utilizou a intradermorreação no diagnóstico imunológico da LT. Desde então, esse teste cutâneo vem sendo largamente utilizado em todo o mundo no diagnóstico e em inquéritos de prevalência nas diversas áreas endêmicas. Das décadas de 20 a 40, importantes estudos clínicos e epidemiológicos foram levados a termo, sedimentando e acumulando conhecimentos sobre a doença (PESSÔA; BARRETTO, 1948).

A partir da década de 70, foi dado um novo impulso ao conhecimento da leishmaniose tegumentar americana (LTA) na Região Amazônica, quando Lainson & Shaw (1972), com base em critérios clínicos, epidemiológicos e biológicos, propuseram uma nova classifi cação das leishmânias do Novo Mundo, dividindo-as em dois grandes grupos: o complexo Leishmania mexicana e o Leishmania braziliensis.

A partir de 1974, com a ocorrência de um surto periurbano de LTA no Rio de Janeiro, Marzochi (1980) e Sabroza et al. (1981) chamaram a atenção para a importância da transmissão peridomiciliar da LTA fora da Região Amazônica. Em 1987, Lainson & Shaw propuseram uma nova classificação das leishmânias, com adoção dos subgêneros Leishmania (SAF’IANOVA, 1982) e Viannia (LAINSON; SHAW, 1997), elevando, ao nível de espécie, leishmânias outrora classificadas como subespécies (Quadro 1).

 

Quadro 1: Taxonomia de Leishmania

 

1.2 EPIDEMIOLOGIA

A LTA tem sido descrita em quase todos os países americanos, do sul dos Estados Unidos ao norte da Argentina, com exceção do Uruguai e do Chile (LAINSON, 1983; SHAW et al, 1976). No Brasil, a doença apresenta ampla distribuição por todas as regiões geográficas (FURTADO; VIEIRA, 1982; SAMPAIO et al., 1980). Ao analisar-se a evolução da LTA, observa-se uma expansão geográfica no início da década de 80, quando foram registrados casos em 19 unidades federadas e, em 2003, todos os estados registraram autoctonia.

A partir da década de 90, o Ministério da Saúde notificou uma média anual de 32 mil novos casos de LTA. Analisando-se os dados pertinentes em 2003, verificou-se a seguinte situação: a Região Norte notificou aproximadamente 45% dos casos, predominando os estados do Pará, Amazonas e Rondônia; a Região Nordeste, 26% dos casos, principalmente no Maranhão, Bahia e Ceará; a Região Centro-Oeste, 15% dos casos, com maior freqüência em Mato Grosso; a Região Sudeste, 11% dos casos, predominantemente em Minas Gerais; e a Região Sul, 3,0%, destacando-se o Paraná (Figuras 1, 2 e 3).

 

Figura 1: Número de casos e coeficientes anuais de detecção de casos autóctones de LTA Brasil – 1985 a 2003.

Fonte: MS/SVS/DEVEP/CGDT/COVEV

 

Figura 2: Casos de LTA por município. Brasil, 1999 a 2002.

Fonte: MS/SVS/Devep/CGDT/Covev

Fiocruz/Ensp/Desp.

 

Figura 3: Densidade de casos de LTA. Brasil, 1999-2002.

Fonte: MS/SVS/Devep/CGDT/Covev

Fiocruz/Ensp/Desp.

 

Na realidade, a real prevalência das diferentes leishmanioses no continente americano é difícil de ser estabelecida, em vista das subnotifi cações, diagnósticos incorretos, afecções inaparentes, variações de resposta do hospedeiro e multiplicidade de agentes etiológicos envolvidos (MARZOCHI, 1992).

No Novo Mundo, são atualmente reconhecidas onze espécies dermotrópicas de Leishmania causadoras de doença humana e oito espécies descritas, até o momento, somente em animais (Quadros 2 e 3).

 

Quadro 2: Principais espécies de Leishmania dermotrópicas do continente americano causadoras de comprometimento humano.

Subgênero Viannia (Lainson & Shaw, 1972)

Acometimento clínico no homem

Distribuição geográfica

Leishmania (V.) braziliensis (Vianna, 1911)

Lesões cutâneas e mucosas

Da América Central ao norte da Argentina

Leishmania (V.) peruviana (Velez, 1913)

Predominantemente lesões cutâneas

Vales elevados interandinos e encosta oeste dos Andes

Leishmania (V.) guyanensis (Floch, 1954)

Predominantemente lesões cutâneas

Calha norte da Bacia Amazônica, Guianas e países do noroeste sul-americano

Leishmania (V.) panamensis (Lainson & Shaw, 1972)

Predominantemente lesões cutâneas

América Central e costa pacífica da América do Sul

Leishmania (V.) lainsoni (Silveira et al, 1987)

Rara ocorrência, provocando lesões cutâneas

Norte do Estado do Pará

Leishmania (V.) naiffi (Lainson et al., 1990)

Rara ocorrência, provocando lesões cutâneas

Região Amazônica

Leishmania (V.) shawi (Shaw et al., 1991)

Rara ocorrência, provocando lesões cutâneas

Região Amazônica

Subgênero Leishmania (Saf’Ianova, 1982)

Acometimento clínico no homem

Distribuição geográfica

Leishmania (L.) mexicana (Biagi, 1953)

Lesões cutâneas e, eventualmente, cutâneo-difusas

México e América Central

Leishmania (L.) amazonensis (Lainson & Shaw, 1972)

Lesões cutâneas e, eventualmente, cutâneo-difusas

América Central e regiões Norte, Nordeste, Centro-Oeste e Sudeste do Brasil

Leishmania (L.) venezuelensis (Bonfante-Garrido, 1980)

Lesões cutâneas

Venezuela

Leishmania (L.) pifanoi (Medina & Romero, 1959)

Lesões cutâneas e, eventualmente, cutâneo-difusas

Venezuela

Fonte: Marzochi, Schubach & Marzochi (1999)

 

Quadro 3: Principais espécies de Leishmania dermotrópicas do Novo Mundo encontradas exclusivamente em animais.

Subgênero Viannia (Lainson & Shaw, 1972)

Acometimento clínico nos animais

Distribuição geográfica

Leishmania (V.) colombiensis (Kreutzer et al., 1991)

***

Colômbia

Leishmania (V.) equatoriensis (Grimaldi et al., 1992)

***

Equador

Subgênero Leishmania (Saf’Ianova, 1982)

Acometimento clínico nos animais

Distribuição geográfica

Leishmania (L.) enriettii (Muniz & Medina, 1948)

***

Brasil

Leishmania (L.) hertigi (Herrer, 1971)

***

Panamá

Leishmania (L.) deanei (Lainson & Shaw, 1977)

***

Brasil

Leishmania (L.) aristidesi (Lainson & Shaw, 1979)

***

Brasil

Leishmania (L.) garnhami (Scorza et al., 1979)

***

Venezuela

Leishmania (L.) forattinii (Yoshida et al., 1993)

***

Brasil

(***) Não encontrada em casos humanos.

Fonte: Marzochi, Schubach & Marzochi (1999).

 

No Brasil, as três principais espécies de Leishmania responsáveis pela LTA são: L.(V.) braziliensis, L.(V.) guyanensis e L.(L.) amazonensis; mais recentemente, L.(V.) lainsoni, L.(V.) naiffi e L.(V.) shawi foram identifi cadas como novos agentes da doença (Quadro 2).

A Leishmania (V.) guyanensis causa predominantemente lesões ulceradas cutâneas. Ocorre apenas na calha norte da Amazônia, tendo sido recentemente descrita no Estado do Acre, áreas de colonização recente e relacionada ao habitat de animais silvestres, como a preguiça de dois dedos, o tamanduá, os marsupiais e os roedores, em florestas primárias e secundárias. Os flebotomíneos envolvidos na transmissão são L. umbratilis, L. anduzei e L. whitmani.

A Leishmania (L.) amazonensis causa úlceras cutâneas localizadas e, ocasionalmente, lesões anérgicas difusas em indivíduos com defi ciência imunológica inata. A transmissão está associada, geralmente, à presença de roedores silvestres e marsupiais, sendo a infecção humana menos freqüente porque o vetor L. flaviscutelata é considerado pouco antropofílico. Entretanto, a infecção ocorre em diferentes ambientes das regiões Norte, Nordeste, Centro-Oeste e Sudeste do Brasil, provavelmente associada a ciclos enzoóticos de matas residuais.

Outras leishmânias dermotrópicas descritas – como a Leishmania (V.) lainsoni, Leishmania (V.) naiffi e Leishmania (V.) shawi – podem estar associadas a vetores e reservatórios silvestres e acometer o homem na Região Amazônica (Figura 4).

 

Figura 4: Ciclo de transmissão das leishmanioses.

 

A Leishmania (V.) braziliensis causa lesões cutâneas e mucosas metastáticas e se distribui amplamente no Brasil, tanto em áreas de colonização recente na Amazônia quanto em antigas do Nordeste, Centro-Oeste, Sudeste e Sul. Sua transmissão está associada ao Psychodopygus wellcomei em florestas da Amazônia, onde os reservatórios silvestres são ainda desconhecidos.

Nas áreas rurais modificadas da caatinga, no cerrado e na Mata Atlântica, de Minas Gerais para a Região Norte, sua transmissão está associada à L. whitmani. Nas áreas litorâneas e nos vales de grandes rios dos estados do Espírito Santo, Rio de Janeiro, São Paulo, Paraná e Santa Catarina, a transmissão é peridomiciliar, associada à L. intermedia, de hábitos peridomésticos (e provavelmente também à L. migonei e à L. fischeri).

Fora da Região Amazônica, cães, eqüinos, muares e roedores sinantrópicos podem ser considerados fontes de infecção para as espécies de flebotomíneos que se adaptam bem aos ambientes modificados, como a L. intermedia e a L. whitmani. Assim, a LTA pode apresentar diferentes padrões epidemiológicos, caracterizando-se, conforme a transmissão, como silvestre florestal (eventual), em áreas de colonização recente (zoonose de animais silvestres), e periflorestal (freqüente), em áreas de ocupação situadas no raio de vôo dos vetores silvestres que podem trazer a Leishmania ou adquiri-la de fontes peridomésticas (zoonose ou antroponose); rural em áreas de colonização antiga (zoonose de matas residuais); periurbana em áreas de colonização antiga, onde houve adaptação do vetor ao peridomicílio (zoonose e/ou antroponose domésticas) (MARZOCHI; MARZOCHI, 1997).

 

1.3 IMUNOPATOGÊNESE

No ciclo epidemiológico da LTA, o inseto (flebotomíneo) representa o elo entre os reservatórios e o homem, que se comporta apenas como hospedeiro acidental de Leishmania, não parecendo assumir papel relevante na transmissão da doença.

As leishmânias são parasitos dimórficos. Ao picar os reservatórios infectados, as fêmeas dos flebotomíneos adquirem as formas amastigotas (formas aflageladas) do protozoário, que rapidamente se transformam em formas promastigotas (formas flageladas) no intestino dos vetores. Essas formas dividem-se ativamente e, no novo repasto, são injetadas na pele do hospedeiro. As promastigotas são as formas infectantes do parasito que interagem com as células do sistema fagocítico mononuclear, perdem o flagelo e, sob a forma amastigota, passam a se multiplicar no interior das células (Figura 5).

 

Figura 5: Ciclo biológico das leishmânias. Formas promastigotas no interior do tubo digestivo do vetor e formas amastigotas no interior dos macrófagos do organismo infectado.

 

A partir da inoculação das formas promastigotas na pele, inicia-se uma complexa interação entre o parasito e a resposta imunológica do hospedeiro, que determinará a expressão clínica da LTA. Vários setores do sistema imunológico são ativados, mas a resposta imune celular, específica para a Leishmania, tem papel crucial no controle final da infecção. Apesar dos diversos estudos de regulação genética realizados em animais experimentais, não foram identificados, até o momento, genes para o controle da resistência ou da susceptibilidade da doença humana.

Inicialmente, a presença das formas promastigotas inoculadas desencadeia, no local da inoculação, uma resposta inflamatória aguda inespecífica da qual participam células e fatores séricos – células natural killer (NK), polimorfonucleares (neutrófilos, macrófagos e eosinófilos) e sistema complemento. Assim, a maioria de promastigotas inoculadas, que ainda estão no ambiente extracelular, são rapidamente destruídas. A importância das células NK no controle da infecção deve-se tanto à sua ação citotóxica quanto ao fato de ser fonte primária de interferon-gama (IFN-?), o que determina um potencial para desenvolver resposta imune celular adequada, induzindo a resistência já na primeira semana de infecção.

Considerando-se que a Leishmania é um parasito intracelular obrigatório, a ativação do sistema complemento pode beneficiá-lo, pois ao serem gerados fragmentos da cascata (C3 e C3bi) que se ligam a receptores dos macrófagos (CR1 e CR3) e também se depositam na parede do parasito, tem-se facilitada sua fagocitose. Além disso, sua entrada, utilizando esses receptores, promove baixo metabolismo oxidativo no macrófago, o que favorece a continuidade do seu ciclo biológico.

A adesão de Leishmania à membrana do macrófago é pré-requisito para sua fagocitose. Diferentes moléculas integram a membrana de superfície das leishmânias, tais como glicoproteínas (gp) e glicolipídios, fundamentais para sua interação com os macrófagos, sendo a gp63 e o lipofosfoglicano (LPG) as principais moléculas ligantes. A pequena fração do inóculo infectante que consegue internalizar-se em macrófagos, a partir da ligação direta dessas moléculas com receptores de membrana das células, determina uma série de reações bioquímicas que podem levar à ativação ou à inibição das funções da célula hospedeira. Essa ativação caracteriza-se pela deflagração de processos oxidativos (sistema microbicida dependente de oxigênio) e produção de óxido nítrico.

À medida que ocorre o processo de fagocitose, os lisossomas das células fundem-se aos vacúolos parasitóforos formados, resultando em uma modificação do seu microambiente, que induz à transformação da forma promastigota para amastigota, facilitando sua sobrevivência, pois, sob essa nova forma, o parasito apresenta-se mais resistente e desencadeia menor resposta oxidativa da célula hospedeira.

Evidências clínicas e experimentais demonstram que a imunidade específica na leishmaniose é basicamente mediada por células T CD4+. Para dar início à resposta imune específica, células de Langerhans transportam parasitos e seus antígenos aos linfonodos regionais, visando a apresentar o antígeno às células T CD4+ que, ao liberarem citocinas, regulam o potencial microbicida dos macrófagos – ressalte-se que a produção de IFN-? parece ser o principal fator de ativação macrofágica.

A importância da resposta celular no controle da leishmaniose tem sido demonstrada na literatura ao longo dos últimos anos. Em experimentos com camundongos, pode-se observar que os linfócitos T auxiliares (Th) CD4+ estão subdivididos em duas subpopulações funcionalmente diferentes no que se refere à secreção de citocinas, diretamente correlacionadas com a resistência ou a susceptibilidade à infecção por Leishmania: o subtipo Th 1, que secreta interleucina 2 (IL-2), IFN-? e linfotoxina; e o subtipo Th 2, secretor de interleucina 4 (IL-4), interleucina 5 (IL-5) e interleucina 10 (IL-10). Vários fatores têm sido implicados na diferenciação da célula T CD4+ em Th 1 ou Th 2, como o tipo de célula apresentadora de antígeno, os níveis de citocinas endógenas e a natureza do antígeno reconhecido.

O IFN-? tem papel importante na defesa contra microrganismos intracelulares como a Leishmania, ativando macrófagos e estimulando a liberação de outras citocinas como o fator de necrose tumoral-alfa (TNF-a). O TNF-a, citocina produzida principalmente por macrófagos ativados, também é responsável pela ativação policlonal de células B. Em decorrência dessa ativação, há considerável indução da resposta humoral com produção de anticorpos anti-Leishmania que participam, na interação inicial do parasito, com elementos inespecíficos da resposta inflamatória.

A seqüência de eventos que ocorrem a partir da inoculação do parasito no organismo do hospedeiro pode ser observada na Figura 6.

 

Figura 6.

 

Deve-se destacar que o parasito apresenta características próprias que permitem sua evasão dos mecanismos de defesa do hospedeiro. Ainda no tubo digestivo do inseto vetor, durante seu ciclo de crescimento, as formas promastigotas evoluem de um estágio não-infectivo (fase logarítmica de crescimento) para outro altamente infectivo (fase estacionária, metacíclica). Durante a fase de metaciclogênese, ocorre a expressão de moléculas de superfície com características modificadas, que, quando da interação com a célula do hospedeiro, impedem a deposição de complexos do sistema complemento promotores da lise celular, além de interferirem na ativação de componentes terminais do complemento, protegendo o parasito.

As moléculas que compõem a superfície do parasito também interferem na atividade do macrófago – a gp63 degrada enzimas lisossômicas e o LPG inibe a geração de metabólitos oxidativos e a ação de enzimas lisossomais, eliminando os radicais de oxigênio. A fosfatase ácida, diretamente relacionada com a virulência do parasito, tem a capacidade de bloquear a produção de radicais de oxigênio pelos macrófagos. Os parasitos ainda têm a seu favor a menor ação oxidativa dos macrófagos presentes no local de penetração, provavelmente decorrente da menor temperatura da pele (30° a 35°C).

Além de fatores inerentes ao hospedeiro e ao parasito, tem sido demonstrado que alguns componentes da saliva do inseto também interferem na resposta imunológica do hospedeiro, favorecendo a persistência do parasito no macrófago, atuando como um dos fatores determinantes da evolução da infecção (Figura 7).

 

Figura 7: Imunopatogênese da leishmaniose.

 

Dessa forma, as alterações no organismo, seqüenciais à presença do parasito, dependem do binômio infectividade e antigenicidade de Leishmania e da imunidade e resistência já existentes ou desenvolvidas pelo hospedeiro após a infecção (Figuras 8A e 8B). Em decorrência dessa interação parasito-hospedeiro, o espectro clínico da LT é variável, podendo-se classificá-la como doença espectral: no pólo anérgico (pólo negativo) estaria a forma cutânea difusa, e no pólo hiperérgico (pólo positivo), a forma mucosa (Figura 8C). As outras formas de leishmaniose tegumentar estariam inseridas no intervalo entre os pólos, podendo um mesmo paciente, evoluir dentro desse espectro ao longo do tempo (BRYCESON, 1969; SILVEIRA, 2004).

 

Figura 8A: Imunopatogênese da leishmaniose tegumentar.

 

Figura 8B: Imunopatogênese da leishmaniose tegumentar.

 

Figura 8C: Polarização da leishmaniose tegumentar.

 

Sabendo-se que a reação inflamatória (resposta imunológica) desencadeada pela presença da Leishmania, apesar de constituir-se em mecanismo defensivo, é a causa do dano tecidual (lesão ulcerada), pode-se entender a polarização das formas clínicas e as diferenças observadas nos exames laboratoriais realizados. No Brasil, as diferentes formas clínicas descritas estão relacionadas com as áreas endêmicas, o padrão de transmissão, a espécie envolvida e o perfil de resposta imune celular do indivíduo avaliado pela intradermorreação de Montenegro (IRM), a produção de citocinas, o teste de transformação linfoblástica e o aspecto histopatológico observado.

As diferenças entre as formas polares na leishmaniose tegumentar estão sumarizadas no Quadro 4. Deve-se destacar que, na leishmaniose cutânea difusa (LCD), a não-resposta imune celular determina lesões nodulares, não ulceradas, com riqueza parasitária, IRM não reator e, na histologia, não há formação de granuloma. Já a forma mucosa é caracterizada por uma resposta imune celular exacerbada à presença de Leishmania, determinando o potencial destrutivo observado, inclusive com destruição de septo nasal ou palato, o que explica que na forma mucosa há uma escassez parasitária nas lesões e a IRM é muitas vezes flictenular.

Em todas as formas clínicas da LTA, pode haver produção de anticorpos, não estando a positividade sorológica ou sua intensidade relacionadas com a proteção do hospedeiro.

Faz-se necessário ressaltar que, na maioria das vezes, a forma mucosa ocorre anos após a cicatrização de uma lesão cutânea localizada. Acredita-se que, no período de atividade da lesão cutânea, haja disseminação de parasitos para a mucosa nasal, os quais permanecem latentes (provavelmente, pela menor atividade microbicida dos macrófagos na mucosa nasal) até a quebra do equilíbrio parasito-hospedeiro.

 

Quadro 4: Diferenças entre as formas clínicas da leishmaniose tegumentar.

 

 

Formas Clínicas

 

Achados

LCD

LC

LM

Clínicos

Placas infiltradas e nódulos não ulcerados disseminados

Úlcera(s) limitada(s)

Lesão destrutiva septo/palato

Imunológicos Resposta celular

 

 

 

 

 

 

Reator (exacerbada)

IRM

Não reator

Reator

? IFN-?

Citocinas

Sem produção de IFN-?

? IFN-?

?? TNF-a

 

? TNF-a

? TNF-a

Positiva

Linfoproliferação

Negativa

Positiva

 

Resposta humoral (sorologia)

Reator

Reator

Reator

Esfregaço

Riqueza parasitária

Escassez parasitária

Escassez/ausência de parasitos

Histopatológico

Sem formação de granuloma, poucos linfócitos e muitos macrófagos infectados

Com formação de granuloma e infiltração de linfócitos

Escassa formação de granuloma e infiltração de mononucleares

Espécie de Leishmania envolvida

L. (L.) amazonensis

L. (L.) amazonensis L. (V.) braziliensis

L. (V.) braziliensis

Cura espontânea

Não

Possível

Não

Resposta à terapêutica inadequada

Adequada

Adequada (em geral após dois esquemas)

 

 

1.4 EVOLUÇÃO CLÍNICA

A multiplicidade de espécies de Leishmania, flebótomos vetores e reservatórios vertebrados em diferentes ambientes geográficos propicia a existência de distintas apresentações clínicas da LTA, que vão desde formas inaparentes até lesões disseminadas, atingindo a pele e as mucosas. Embora exista uma certa correspondência entre as várias apresentações clínicas e as diferentes espécies do parasito (LAINSON; SHAW, 1978), tal correlação não parece ser absoluta (BARRAL et al., 1991; OLIVEIRA NETO et al., 1986; SOUZA et al., 1989). Isso leva a crer que os fatores relacionados ao hospedeiro possam contribuir decisivamente para a definição do processo de doença ou de resolução da infecção (SCOTT, 1996), como ocorre em qualquer doença e, de forma mais nítida, quando envolve a complexa relação parasito-hospedeiro.

De maneira geral, no local da picada do flebótomo, em áreas expostas no corpo, após um período de incubação variável, em média de 18 dias a 4 meses (MARZOCHI, 1992; PESSÔA; BARRETTO, 1948), o paciente percebe uma pequena lesão de pele, geralmente papulosa, bem delimitada, algumas vezes arredondada, outras vezes acuminada, eritematosa, que, evoluindo, aumenta de tamanho e, posteriormente, se ulcera, podendo ser precedida ou seguida de adenite regional (DEY et al., 1992; GARCIA GONZALEZ et al., 1990; MARSDEN, 1986; MORAES et al., 1993; PESSÔA; BARRETTO, 1948; TALLADA et al., 1993).

A úlcera típica de leishmaniose cutânea é indolor, em geral única, poucas vezes múltipla e raramente acima de 10 lesões. Possui uma forma habitualmente arredondada ou ovóide, tamanho variável de alguns milímetros até alguns centímetros, base infiltrada e firme, bordas bem delimitadas, elevadas e eritematosas, fundo granuloso e avermelhado. Pode ser notado exsudato, que, quando amarelado, é resultado de infecção bacteriana associada, a qual, posteriormente, desseca-se, formando crostas melisséricas ou pardo-enegrecidas (CARINI; PARANHOS, 1909; LINDEMBERG, 1909; PESSÔA; BARRETTO, 1948; MARSDEN, 1986; MATTOS, 1993).

Ao redor da lesão principal, poderão surgir pápulas inflamatórias satélites e nódulos subcutâneos (KUBBA et al., 1987, 1988). O fenômeno de Köbner pode ser observado em áreas traumatizadas (BERTHO et al., 1994; GREVELINK; LERNER, 1996), caracterizando-se por surgimento de lesões de LTA nessas áreas (MARZOCHI, 1992).

Outras apresentações cutâneas são encontradas, embora com menor freqüência, tais como verrucosa, framboesóide, tuberosa, nódulo hipodérmico, pápulo-folicular, etc. (PUPO, 1946; RABELLO, 1923a).

Caso não tratada, com exceção da leishmaniose cutânea difusa, a leishmaniose cutânea tende a cicatrizar espontaneamente (COSTA et al., 1990, 1995; LINDEMBERG, 1909; MARSDEN et al., 1984b) em período de alguns meses a poucos anos, podendo também permanecer ativa por vários anos e coexistir com formas mucosas de surgimento posterior (PESSÔA; BARRETTO, 1948; VILLELA et al., 1939).

As lesões cutâneas, ao evoluírem para a cura, costumam deixar cicatrizes. Segundo D’Utra e Silva (1915), “as cicatrizes produzidas por este processo são lisas, brilhantes, glabras, em alguns casos deprimidas, a pele delgada, ligeiramente pálida ou rósea, podendo apresentar pigmento pardacento. Quando pequenas, podem apresentar o aspecto de cicatrizes de varíola. Algumas vezes, passam despercebidas, tomando o colorido natural da pele (...) a dimensão da cicatriz se mantém nos limites da úlcera e só o desaparecimento da zona hiperemiada dá a ilusão de que houve diminuição”. A partir de então, o paciente pode permanecer clinicamente curado por tempo indefinido, apresentar recidivas ou, mais raramente, reinfecções cutâneas ou evoluir para a leishmaniose mucosa (LM) tardia (KANJ et al., 1993; NETTO et al., 1986; SARAVIA et al., 1990; WEIGLE et al., 1985).

Quanto à história natural da leishmaniose mucosa tardia, evidências sugerem que metade dos pacientes de LC, que evoluirão para LM, terão essa evolução nos primeiros dois anos após a cicatrização das lesões cutâneas e, a outra metade, dentro de 10 anos (MARSDEN et al., 1984a). Pensa-se que tal forma clínica seja conseqüente a metástases hematogênicas, vindo a acometer mucosas de vias aéreas superiores (BOWDRE et al., 1981; LLANOS-CUENTAS et al., 1985). Ainda são desconhecidos os mecanismos exatos da instalação da lesão mucosa, como e onde as leishmânias sobrevivem em latência no organismo humano durante anos e quais fatores desencadeiam essa forma clínica da doença (MARSDEN, 1986; MARTINEZ et al., 1992; PESSÔA; BARRETTO, 1948; WALTON et al., 1973).

Pela inexistência de um bom modelo experimental que reproduza a doença humana, os estudos feitos com base em casos clínicos esporádicos e em evidências epidemiológicas são inconsistentes para o esclarecimento dessas questões. Assim, já foram observados pacientes com lesões cutâneas tratadas que evoluíram para LM após um período de cura clínica aparente (MARSDEN, 1986; NETTO et al., 1986; SAMPAIO et al., 1985). Freqüentemente, pacientes com LM atribuem lesões cutâneas compatíveis com LC no passado e apresentam uma ou mais “cicatrizes cutâneas sugestivas” (JONES et al., 1987; MARSDEN, 1986; MOREIRA, 1994; PESSÔA; BARRETTO, 1948; SCHUBACH, 1997), caracterizando a LM tardia. No entanto, parte dos pacientes de LM não tem história anterior de tratamento ou teve tratamento inadequado da lesão cutânea inicial, o que leva a admitir, respectivamente, que a existência da leishmaniose mucosa é de origem indeterminada (MARSDEN et al., 1984) e o fato de que as curas espontâneas e os tratamentos curtos e irregulares constituem risco para o surgimento da LM tardia (SILVA, 1915; JONES et al., 1987; MARSDEN, 1986; PESSÔA; BARRETTO, 1948; SCHUBACH, 1990; WALTON et al., 1973). Atualmente, a freqüência desta manifestação, ou complicação da LTA, não costuma exceder a 3% dos casos nas áreas endêmicas conhecidas (MENDONÇA et al., 1988; NETTO et al., 1986;), mais provavelmente devido ao diagnóstico e tratamento precoces.

As queixas de pacientes de LM dependem da localização e da extensão das lesões. As mais freqüentes são: obstrução nasal, formação e eliminação de crostas pela mucosa nasal, epistaxe (geralmente com ausência de dor, mas por vezes com prurido ou sensação de pequenas pontadas no nariz), disfagia, odinofagia, rouquidão, dispnéia, tosse, etc. (MARSDEN, 1986; MOREIRA, 1994; PESSÔA; BARRETTO, 1948).

A mucosa nasal, isolada ou associada à outras localizações, está envolvida na quase totalidade dos casos de LM, sendo acometidos predominantemente o septo cartilaginoso, as paredes laterais, o vestíbulo e a cabeça do corneto inferior e, secundariamente, o palato, os lábios, a língua, a faringe e a laringe (MARSDEN, 1986; MOREIRA, 1994; PESSÔA; BARRETTO, 1948; VILLELA et al., 1939). Progressivamente, pode ocorrer aumento do volume do nariz, destruição da cartilagem do septo nasal com desabamento da ponta do nariz (nariz de tapir), destruição completa do nariz e áreas vizinhas (com perturbações da deglutição e fala) e importante mutilação da face, podendo levar à morte por complicações decorrentes das infecções secundárias, geralmente do trato respiratório superior (SAMPAIO et al., 1985). Acredita-se que as lesões mucosas não tratadas sejam progressivas, havendo poucos relatos de possíveis cicatrizações espontâneas dessas lesões (MARSDEN, 1986; PESSÔA; BARRETTO, 1948). Mesmo quando tratadas, essas lesões podem deixar seqüelas como retração da pirâmide nasal, perfuração do septo ou do palato, destruição da úvula, etc. (MOREIRA, 1994; SCHUBACH, 1990).

Admite-se que uma proporção de pessoas expostas a picadas do vetor não desenvolvam a doença, apresentando apenas IRM positiva e, ocasionalmente, presença de anticorpos específicos (infecção inaparente). É difícil predizer o potencial de evolução para a auto-resolubilidade do equilíbrio parasito-hospedeiro ou para o desenvolvimento de manifestação clínica, diante de eventual queda de imunidade local (trauma) ou sistêmica (adquirida) (MARZOCHI; MARZOCHI, 1994). Uma vez estabelecida, a doença pode apresentar amplo espectro de manifestações clínicas, conforme a classificação a seguir.

 

1.5 CLASSIFICAÇÃO CLÍNICA

Com base em estudos anteriores, considerando as formas de resposta do hospedeiro, a partir do local da picada do vetor, e a localização das lesões e a evolução clínica, Marzochi & Marzochi (1994) propõem, no Quadro 5, uma classificação clínica da LTA, envolvendo as diferentes formas e apresentações da doença e seus respectivos agentes etiológicos:

 

Quadro 5: Classificação clínica e respectivos agentes etiológicos da LTA no Brasil.

 

1.6 DIAGNÓSTICO LABORATORIAL

Complementando a investigação epidemiológica e clínica, o diagnóstico laboratorial baseia-se em exames parasitológicos ou imunológicos, de acordo com a seguinte esquematização:

 

a) Exames Parasitológicos

      Pesquisa de amastigota em esfregaço de lesão ou imprint de fragmento de tecido;

      cultura em meios artificiais;

      inoculação em animais experimentais (hamster).

 

b) Histopatológico

      hematoxilina e eosina;

      imuno-histoquímica.

 

c) Exames Imunológicos

        IRM;

        sorologia:

        imunofluorescência indireta (IFI);

        Elisa (não disponível comercialmente).

 

d) Testes Moleculares

      PCR (reação em cadeia de polimerase).

 

e) Caracterização das Espécies

      Pode ser realizada em isolados de cultura ou in situ, por meio de diferentes técnicas, dentre as quais citam-se: PCR, anticorpos monoclonais, eletroforese de isoenzimas, etc.

 

O procedimento para a realização das técnicas mais utilizadas, na rotina para o diagnóstico da LTA nos serviços de saúde púbica, deve seguir a metodologia descrita no Manual de Controle da Leishmaniose Tegumentar Americana (Ministério da Saúde, 2000).

A indicação e a sensibilidade de cada exame estão relacionadas com a forma clínica da LTA, conforme descrito nos capítulos específicos, a seguir.

 

1.7 TRATAMENTO

Desde a década de 40, os antimoniais pentavalentes (Sb+5) permanecem como drogas de primeira escolha no tratamento da LTA, estando disponibilizadas comercialmente duas formulações: o antimoniato-N-metil-glucamina (antimoniato de meglumina) e o estibogluconato de sódio.

No Brasil, o Ministério da Saúde distribui gratuitamente o antimoniato N-metilglucamina (Glucantime®) na rede pública de saúde, adotando o esquema terapêutico preconizado pela Organização Mundial da Saúde (Quadro 6).

 

Quadro 6: Esquema terapêutico preconizado para as diversas formas clínicas de LTA.

Forma clínica

Dose

Tempo de duração

Leishmaniose cutânea

10 a 20 mg/Sb+5/kg/dia (recomenda-se 15 mg/Sb+5/kg/dia)

20 dias

Leishmaniose cutânea difusa

20 mg/Sb+5/kg/dia

20 dias

Leishmaniose mucosa

20 mg/Sb+5/kg/dia

30 dias

 

Cada ampola de Glucantime® possui 5ml, contendo 81mg de Sb+5 para cada ml, perfazendo um total de 405mg de Sb+5 por ampola.

Os antimoniais pentavalentes apresentam potencial de toxicidade cardíaca, hepática, pancreática e renal, devendo ser utilizados com cautela e sob monitorização clínica e laboratorial, em pacientes com cardiopatia e hepatopatia. Nos pacientes nefropatas, bem como em gestantes, a anfotericina B é a droga de primeira escolha para a realização do tratamento.

De acordo com a forma clínica e a resposta terapêutica esperada, o esquema de tratamento pode ser modificado no tocante à dose e à duração. Peculiaridades sobre essas modificações serão descritas nos capítulos pertinentes a cada apresentação clínica.

 

1.7.1 Efeitos Adversos e Toxicidade do Antimoniato N-metil-glucamina

O principal efeito adverso do antimoniato N-metil-glucamina é decorrente de sua ação sobre o aparelho cardiovascular. Esse efeito tem dose e tempo dependentes e se traduz por distúrbios de repolarização (inversão e achatamento da onda T e aumento do intervalo QTc no eletrocardiograma – ECG). Em pacientes acima de 50 anos, precedendo ao tratamento, deve-se realizar o ECG e o acompanhamento com ausculta cardíaca sempre antes de cada infusão do medicamento, objetivando detectar arritmias. Caso essas ocorram, o tratamento deve ser imediatamente interrompido, e, após reavaliação do paciente, deve-se reiniciar o tratamento com a mesma droga ou com drogas alternativas.

Outros efeitos indesejados incluem mialgias, artralgias, adinamia, anorexia, cefaléia, dor no local da aplicação (intramuscular-IM) e aumento da diurese por perda transitória da capacidade de concentração urinária. Em geral, observa-se alteração dos níveis de amilase sem repercussão clínica que requeira a suspensão do tratamento. Entretanto, este deve ser interrompido se ocorrer um aumento superior a quatro vezes no limite superior da normalidade para a amilase e 15 vezes para a lipase.

 

IMPORTANTE

Todas as reações adversas graves ou potencialmente graves, descritas a seguir, devem ser notificadas às secretarias municipais e estaduais de saúde, bem como à SVS e à Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa*):

 

  arritmias cardíacas e/ou outras manifestações de cardiotoxicidade;

  insuficiência renal aguda ou elevação dos níveis séricos de uréia e creatinina e/ou outras manifestações de nefrotoxicidade;

  icterícia e/ou elevação de enzimas hepáticas e/ou outras manifestações de hepatotoxicidade;

  pancreatite aguda e/ou hiperamilasemia e/ou outras manifestações de pancreatotoxicidade.

 

Não há nenhum impedimento de notificação de casos que não se encaixem na classificação acima, apenas não é imperativo que sejam feitas.

Na dúvida, notifique!

 

*www.anvisa.gov.br

 

1.7.2 Contraindicações do Antimoniato N-metil-glucamina

Por serem drogas potencialmente arritmogênicas, os antimoniais são contra-indicados para pacientes que fazem uso de betabloqueadores (principalmente sotalol e propranolol) e de drogas antiarrítmicas como a amiodarona e quinidina – aqueles que apresentam no eletrocardiograma os valores normais do QTc corrigidos: 424ms (homens e crianças) e 440ms (mulheres). Em todos os casos, acima de 460ms há contraindicação relativa, podendo-se manter o tratamento desde que o paciente seja monitorado com ECG diário, preferencialmente internado. Acima de 500ms, a contraindicação do antimoniato N-metil-glucamina é total.

 

1.7.3 Critérios de Cura

O critério de cura é clínico e recomenda-se acompanhar o paciente por três meses consecutivos. Após a cura clínica, ele deve ser acompanhado até que se completem 12 meses do término do tratamento e, se possível, deve passar por uma nova reavaliação após 24 meses.

 

1.7.4 Situações que Podem ser Observadas

a) Tratamento Regular

      Forma cutânea – definida como o caso que utilizou 10 a 20mg/Sb+5/kg/dia entre 20 a 30 dias, não ocorrendo intervalo superior a 72 horas entre as doses.

      Forma mucosa – definida como o caso que utilizou 20mg/Sb+5/kg/dia entre 30 a 40 dias, não ocorrendo intervalo superior a 72 horas entre as doses.

 

b) Tratamento Irregular

      Forma cutânea e mucosa – definida como o caso que ultrapassou o tempo previsto para um tratamento regular ou aquele em que tenha ocorrido intervalo superior a 72 horas entre as doses.

 

c) Falha Terapêutica

      Definida como o caso que, mesmo tendo realizado dois esquemas terapêuticos regulares, não apresentou remissão clínica.

 

d) Recidiva

      Definida como o reaparecimento de lesão leishmaniótica em qualquer parte do corpo, no período de até um ano após a cura clínica, descartada a possibilidade de reinfecção após consideradas a história da doença atual e os antecedentes epidemiológicos.

 

e) Abandono de Tratamento

Indivíduo que, sem ter recebido alta, não compareceu até 30 dias após o terceiro agendamento para avaliação da cura clínica. O terceiro agendamento refere-se ao terceiro mês após o término do esquema terapêutico, período destinado ao acompanhamento do caso e à avaliação de cura.

 

1.8 VIGILÂNCIA EPIDEMIOLÓGICA E CONTROLE

1.8.1 Objetivos

      diagnosticar e tratar, precocemente, os casos com vistas a reduzir as deformidades provocadas pela doença;

      em áreas de transmissão domiciliar, reduzir a incidência da doença, adotando, após investigação dos casos, medidas de controle pertinentes.

 

1.8.2 Definição de Caso

a) Suspeito

      Forma cutânea – presença de úlcera cutânea, com fundo granuloso e bordas infiltradas em moldura.

      Forma mucosa – presença de úlcera na mucosa nasal, com ou sem perfuração ou destruição do septo nasal, podendo atingir lábios e boca (palato e nasofaringe).

 

b) Confirmado

      Critério clínico-laboratorial de leishmaniose cutânea e/ou mucosa A confirmação dos casos clinicamente suspeitos deve corresponder, no mínimo, a um dos seguintes critérios:

-      residência, procedência ou deslocamento em/para área com confirmação de transmissão, associada, a pelo menos, uma das seguintes avaliações:

-      encontro do parasito nos exames parasitológicos diretos e/ou indiretos;

-      IRM positiva;

-      outros métodos de diagnóstico laboratorial positivos.

 

      Critério clínico-epidemiológico de leishmaniose cutânea e/ou mucosa todo caso com suspeita clínica e sem acesso a métodos de diagnóstico laboratorial, com residência, procedência ou deslocamento em/para área com confirmação de transmissão. Nas formas mucosas, considerar a presença de cicatrizes cutâneas sugestivas de LTA, como critério complementar para a confirmação do diagnóstico.

 

c) Descartado

      Caso suspeito com diagnóstico laboratorial negativo ou caso suspeito com diagnóstico confirmado de outra doença.

 

d) Casos Autóctones

      São os casos confirmados de LTA com provável infecção no local de residência.

 

1.8.3 Notificação e Investigação

A LTA é uma doença de notificação compulsória. Assim, todo caso efetivamente confirmado deve ser notificado por intermédio da ficha de investigação, padronizada pelo Ministério da Saúde, ao Sistema de Informações de Agravos de Notificação (Sinan), pelos serviços de saúde públicos, privados ou filantrópicos.

O roteiro detalhado da investigação epidemiológica, a análise dos dados e as atividades de controle estão descritos no Manual de Controle e no Guia de Vigilância da Leishmaniose Tegumentar, editados pelo Ministério da Saúde.

 

1.8.4 Classificação de Casos

As fichas epidemiológicas de cada caso devem ser analisadas visando a definir qual o critério utilizado para o diagnóstico, considerando as seguintes alternativas:

 

      confirmado por critério clínico-laboratorial – encontro do parasito nos exames parasitológicos diretos e/ou indiretos ou IRM positiva ou outros métodos diagnósticos positivos;

      confirmado por critério clínico – epidemiológico – verificar se a suspeita clínica está associada à residência, à procedência ou ao deslocamento em área com confirmação de transmissão.

 

1.8.5 Evolução do Caso

O tratamento e o acompanhamento dos casos confirmados, bem como o efetivo conhecimento de sua evolução clínica, de acordo com as normas técnicas, são de extrema importância para a vigilância da LTA, no sentido de reduzir sua forma grave (mucosa) e prevenir deformidades.

 

1.8.6 Controle

A diversidade de agentes, de reservatórios, de vetores e a situação epidemiológica, aliadas ao conhecimento ainda insuficiente sobre vários desses aspectos, tornam complexo o controle da LTA. As medidas de prevenção e de controle estão diretamente relacionadas com o diagnóstico precoce e com o tratamento adequado dos pacientes, bem como a redução do contato homem-vetor, com medidas de proteção individual, controle de reservatórios e aplicação de inseticida, quando indicados (MARZOCHI, 1997).

Em virtude das peculiares características epidemiológicas da LTA, as estratégias de controle devem ser flexíveis, distintas e adequadas a cada localidade (MARZOCHI; MARZOCHI, 1994).

 

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