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Medicamentos Usados em Cardiopatia Isquêmica

Última revisão: 24/05/2010

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Reproduzido de:

Formulário Terapêutico Nacional 2008: Rename 2006 [Link Livre para o Documento Original]

Série B. Textos Básicos de Saúde

MINISTÉRIO DA SAÚDE

Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos

Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos

Brasília / DF – 2008

 

13.3 Medicamentos usados em Cardiopatia Isquêmica

 

A cardiopatia isquêmica é decorrente de inadequado balanço entre oferta e consumo de oxigênio pelo miocárdio. É causada por situações de diminuída oferta de oxigênio (aterosclerose, trombose e espasmo coronariano) ou de excessivo consumo de oxigênio (miocardites e acentuada hipertrofia miocárdica). Delas, a predominante é aterosclerose coronariana, associada ou não a trombose. As entidades englobadas na cardiopatia isquêmica são angina estável, angina instável e infarto agudo do miocárdio. A intervenção sobre a história natural da cardiopatia isquêmica pode ser feita em três níveis. Primeiramente, é possível empregar fármacos ou outras medidas em indivíduos livres da doença – prevenção primária – com intuito de evitar sua ocorrência. Em segundo lugar, tratam-se manifestações de doença coronariana. E, por fim, tenta-se evitar recorrência dessas síndromes e morte por cardiopatia isquêmica – prevenção secundária144.

Em prevenção primária, diminuem-se os fatores de risco coronariano, mediante medidas não-medicamentosas (dieta, atividade física regular, cessação do fumo) e medicamentosas. Dentre as últimas, figura o uso de ácido acetilsalicílico e hipocolesterolemiantes (estatinas)144.

Em pacientes com angina de peito objetiva-se aliviar sintomas, diminuir morbidade, especialmente ocorrência de infarto do miocárdio, e aumentar sobrevida. Terapias clínica e cirúrgica e angioplastia coronariana constituem alternativas disponíveis. O manejo clínico consiste em controlar fatores predisponentes e possíveis desencadeantes de crises, além de administrar fármacos antianginosos, efetivos em controle de sintomas e aumento da capacidade funcional. No entanto, seu impacto na sobrevida ainda não está claro. No controle de crises dolorosas, usa-se dinitrato de isossorbida por via sublingual. No tratamento de manutenção que objetiva prevenção de novas crises, usam-se nitratos por via oral, betabloqueadores ou antagonistas dos canais de cálcio144.

Angina instável e infarto agudo do miocárdio são atualmente denominadas síndromes coronarianas agudas. O processo dinâmico de ruptura da placa aterosclerótica pode evoluir para formação de um trombo oclusivo, tipicamente produzindo supradesnivelamento do segmento ST no eletrocardiograma. Trombos menos obstrutivos ou formados por menos fibrina e maior proporção de plaquetas tipicamente produzem infradesnível de ST ou inversão de onda T. Este conceito é a base atual para estratégias terapêuticas144. No primeiro caso, recomenda-se terapia de reperfusão, enquanto no segundo indica-se tratamento antiisquêmico intenso, associado a outras terapias antitrombóticas144.

Em torno de 10% dos sobreviventes de infarto do miocárdio morrem dentro do primeiro ano de seguimento. Após essa fase, a mortalidade é de 2 a 5% ao ano. Proporção adicional apresenta novo infarto ou outras manifestações de cardiopatia isquêmica, algumas vezes súbitas. A freqüência dessas complicações e a falta de sinais prodrômicos em muitos pacientes recomendam emprego de medicamentos ou outros procedimentos com intuito de preveni-las, mesmo em pacientes assintomáticos. Isso corresponde à prevenção secundária, exercida por abandono do tabagismo, redução do colesterol LDL e controle da hipertensão arterial. Prevenção secundária com medicamentos inclui ácido acetilsalicílico, betabloqueadores e inibidores da ECA, devendo ser estendida à maioria dos pacientes144.

 

FÁRMACOS USADOS EM PREVENÇÃO PRIMÁRIA E SECUNDÁRIA

Ácido acetilsalicílico, como antiagregante plaquetário, é usado em prevenção primária, com benefícios diretamente relacionados ao perfil de risco cardiovascular dos indivíduos. Os indivíduos mais estudados foram do sexo masculino, ficando a ser definido o benefício do ácido acetilsalicílico na prevenção primária em mulheres. Também se mostra útil em angina de peito estável e instável em que há, muitas vezes, trombose intracoronariana. Além de seu efeito antitrombótico, a redução da atividade antiinflamatória parece contribuir para o benefício. Outros antiagregantes plaquetários de uso oral – ticlopidina e clopidogrel – podem ser utilizados em indivíduos com hipersensibilidade ou intolerância a ácido acetilsalicílico. Ensaio clínico145 realizado em 2.035 pacientes com angina estável evidenciou diminuição de 34% na ocorrência de infarto do miocárdio ou morte. O benefício absoluto correspondeu à prevenção de 13 eventos cardiovasculares significativos a cada 1.000 pacientes tratados por um ano. Diversos ensaios clínicos mostraram o benefício de ácido acetilsalicílico quando administrado precocemente em infarto agudo do miocárdio. Comparado a placebo em pacientes pós-infartados, ácido acetilsalicílico reduziu mortalidade, reinfarto e acidente vascular encefálico em um mês146.

Na prevenção secundária, ácido acetilsalicílico, ticlopidina e clopidogrel mostraram eficácia semelhante. No estudo CURE,147 realizado em pacientes com síndrome coronarianas agudas sem supradesnível de ST, a combinação de clopidogrel com ácido acetilsalicílico, comparada ao tratamento convencional com ácido acetilsalicílico, mostrou redução de 20% no evento combinado de morte cardiovascular, infarto e acidente vascular cerebral (9,3% versus 11,5%, respectivamente). A mesma resposta foi observada em pacientes encaminhados para procedimentos de revascularização percutânea148. Revisão sistemática mostrou que 75 a 325 mg/dia de ácido acetilsalicílico em comparação a placebo reduziram o risco de morte, infarto de miocárdio e acidente vascular encefálico em pacientes com angina instável149. Na prevenção secundária de infarto do miocárdio com elevação do segmento ST, a proteção com antiplaquetários corresponde a 22% de redução de infarto recorrente, acidente cerebrovascular ou morte cardiovascular em pacientes de alto risco, devendo ser feita indefinidamente149.

Sinvastatina, inibidora da enzima que regula a velocidade de síntese do colesterol (HMG-CoA redutase), mudou radicalmente a prevenção primária e secundária de doença cardiovascular, bem como as demais estatinas. Outros fármacos hipolipemiantes são hoje considerados adjuvantes em casos resistentes à redução do colesterol somente com estatinas. Em prevenção primária, sinvastatina não deve ser prescrita a mulheres em qualquer idade e a homens com mais de 69 anos. Em homens entre 30-69 anos e com alto risco para cardiopatia isquêmica, cerca de 50 pacientes necessitam ser tratados por cinco anos para prevenir um evento. Esse benefício deve ser pesado com os provenientes da modificação de estilo de vida150. Para avaliar prevenção secundária, testou-se sinvastatina versus placebo em 4.444 pacientes com infarto do miocárdio ou angina prévios e níveis médios de colesterol total de 260 mg/dL. Após seis anos, a mortalidade foi de 8% e 12%, respectivamente, em grupos tratado e placebo (P = 0,0003). Também houve diminuição de 42% no risco de mortalidade cardiovascular. O benefício absoluto de sinvastatina, após seis anos de utilização, correspondeu a quatro vidas salvas, sete infartos prevenidos e seis cirurgias de revascularização evitadas em cada 100 pacientes tratados151. Em seguimento de dez anos do estudo 4S,152 a sobrevida no grupo que recebeu sinvastatina foi maior do que a do grupo placebo (P = 0,02). A diferença foi amplamente atribuída à baixa mortalidade coronariana no grupo da sinvastatina (238 vs. 300 mortes; P = 0,0018). Não se observou diferença na incidência de mortalidade por câncer entre os grupos originais. O ensaio clínico A to Z153 mostrou que tratamento intensivo (com 40 e 80 mg/dia) e mais precoce com sinvastatina versus um mais retardado (após quatro meses) e com menor dose (20 mg/dia) resultou em tendência para redução de desfechos cardiovasculares em pacientes acometidos de síndromes coronarianas agudas. Em outro grande ensaio clínico,154 demonstrou-se que 40 mg/dia de sinvastatina reduziu em um quarto a incidência não só de eventos coronários, mas também de acidentes encefálicos isquêmicos, sem efeitos aparentes em hemorragia cerebral, mesmo em indivíduos sem altas concentrações de colesterol. O estudo HPS evidenciou que a terapia foi benéfica para pessoas com doença cerebrovascular prévia, mesmo sem manifestações de doença coronariana. Todas as estatinas apresentam similar eficácia. Todas são custo-efetivas em prevenção secundária e prevenção primária em pacientes de alto risco.

 

FÁRMACOS USADOS EM ANGINA ESTÁVEL

Nitratos

Dinitrato de isossorbida por via sublingual foi selecionado para uso restrito em controle imediato da dor em crise anginosa. Nitroglicerina é o representante de escolha, pois alia à eficácia pronto início de ação. Dinitrato de isossorbida demora mais a atuar por ser primeiramente biotransformado em mononitrato, seu metabólito ativo, mas seu efeito é mais prolongado. Quando administrado oralmente, determina níveis séricos muito variáveis, pelo que não é recomendado em tratamento de manutenção. Mononitratos têm início de ação mais rápido que dinitrato, mas não há evidências de que sejam superiores à nitroglicerina no manejo da crise anginosa155.

Mononitrato de isossorbida por via oral é usado no tratamento de manutenção de angina estável, aumentando tolerância ao exercício e tempo para indução de isquemia. A formulação convencional deve ser utilizada a intervalos de 12 horas para evitar tolerância medicamentosa156.

 

Betabloqueadores Adrenérgicos

Atenolol é betabloqueador seletivo de receptores beta-1 cardíacos, o qual previne crises de angina desencadeadas por aumento de consumo de oxigênio, como ocorre na clássica angina de esforço. A utilidade dos betabloqueadores é menor, estando até contra-indicados, quando o componente vasoespástico predomina, como na angina de Prinzmetal. Por ser mais hidrossolúvel, não penetra eficientemente no sistema nervoso central, induzindo menos alteração de sono e pesadelos. Por ter mais longa ação, pode ser administrado em dose única diária, o que aumenta a adesão a tratamento. Por ser cardiosseletivo, tem menos efeito broncoconstritor, mas não é isento dele73.

Propranolol é betabloqueador não-seletivo com múltiplas indicações, cardíacas (cardiopatia isquêmica, arritmia, hipertensão arterial sistêmica, insuficiência cardíaca) e não-cardíacas (em profilaxia de enxaqueca, ansiedade e tirotoxicose, por exemplo). Ensaio clínico randomizado e realizado em pacientes com teste de estresse por exercício anormal, propranolol não diferiu do placebo na redução das crises e na melhora da tolerância ao exercício157. Embora não seja mais considerado fármaco de eleição, pode ser usado em angina estável, assim como os demais betabloqueadores. Tem como vantagens o baixo custo e as múltiplas indicações e como desvantagens mais efeitos adversos e menor comodidade de administração. Não há diferenças entre betabloqueadores e antagonistas do cálcio em reduzir freqüência das crises anginosas, duração ao exercício, mortalidade e eventos cardiovasculares não-fatais em seis meses a três anos de uso155.

 

Antagonistas do Cálcio

Verapamil é o protótipo do subgrupo das fenilalquilaminas, recomendado no tratamento de manutenção de angina estável quando há contra-indicações aos betabloqueadores. A diminuição do consumo miocárdico de oxigênio é a base de sua eficácia em angina estável crônica. Por sua ação bradicardizante e conseqüente redução de débito cardíaco, está contra-indicado em pacientes com doença do nódulo AV, síndrome do nó sinusal, insuficiência cardíaca e suspeita de intoxicação digitálica ou por quinidina156. Comparado a metoprolol, não diferiu significativamente em relação a mortalidade, desfecho combinado de mortalidade e eventos cardiovasculares não-fatais e qualidade de vida158.

Anlodipino é representante das diidropiridinas. Por ter menor solubilidade, apresenta início de ação mais retardado e duração mais longa (propiciando uma administração diária). Com pequeno efeito inotrópico negativo, pode ser usado em pacientes anginosos com bradicardia sinusal ou bloqueio atrioventricular1. É também indicado em pacientes anginosos com síndrome de Raynaud156. Comparado a nadolol, não mostrou diferença significativa em relação à freqüência das crises de angina estável ou à tolerância ao exercício em seis meses159. Comparado a nitrato de longa ação, não diferiu em termos de freqüência das crises e qualidade de vida. Mas houve aumento da tolerância ao exercício em seis meses. Edema periférico foi mais comum no grupo que recebeu anlodipino160.

 

FÁRMACOS USADOS EM SÍNDROMES CORONARIANAS AGUDAS

Nitratos

Em angina instável, devem ser usados exclusivamente no controle de crises por via sublingual (dinitrato de isossorbida) e, não havendo efeito após três doses repetidas, por via intravenosa (nitroglicerina ou mononitrato de isossorbida)161. Em comparação a placebo, trinitrato de glicerila intravenoso por 48 horas reduziu a proporção de pacientes com mais de dois episódios de dor ou com um novo episódio que durasse mais de 20 minutos ou que necessitasse terapia sublingual de resgate. Na emergência, nitratos intravenosos permanecem como tratamento de escolha, junto com heparina e ácido acetilsalicílico162. Seu uso crônico não apresenta benefício sobre mortalidade163.

Em infarto do miocárdio com elevação de segmento ST, o uso rotineiro de nitratos não está indicado, exceto em infarto extenso ou superajuntado à insuficiência cardíaca, angina pós-infarto e para antagonizar espasmo coronariano na terapêutica de reperfusão. Estudos antigos sugeriram que nitroglicerina e nitroprusseto intravenosos reduzissem a mortalidade de pacientes com infarto, mas não há comprovação desse benefício. Grandes ensaios clínicos – GISSI-3 e ISIS-4 – não determinaram diferença de mortalidade em relação aos controles144. Análise conjunta com mais de 80.000 pacientes tratados com nitratos intravenosos ou orais demonstrou taxas de sobrevida de 7,7% no grupo controle e de 7,4% no grupo tratado. Esse resultado corresponde à redução de 3 a 4 mortes em cada 1.000 indivíduos tratados164.

 

Betabloqueadores

Em angina instável e infarto sem elevação de segmento ST, betabloqueadores têm inegável benefício, reduzindo subseqüente infarto ou isquemia recorrente ou ambos163. Se o processo está em andamento, betabloqueadores injetáveis devem ser usados precocemente, seguidos de betabloqueadores orais. Propranolol foi comparado a placebo em pacientes com angina instável já em uso de nitratos e nifedipino, não demonstrando benefício no desfecho composto de morte, infarto do miocárdio, necessidade de revascularização coronária ou intervenção percutânea em 30 dias. Porém o número médio de episódios de angina e sua duração diminuíram165. Ensaio clínico166 que comparou metoprolol com nifedipino, associação de ambos e placebo demonstrou a superioridade do betabloqueador em reduzir significativamente a ocorrência de desfecho composto de angina recorrente e infarto do miocárdio em 48 horas.

Na angina de Prinzmetal, com forte vasoespasmo, propranolol não deve ser usado para prevenção de crises, pelo risco de potencializar vasoconstrição coronariana144.

Em infarto do miocárdio com elevação de segmento ST, betabloqueadores apresentam discretos efeitos absolutos sobre desfechos primordiais144. No estudo MIAMI, metoprolol reduziu taxas de morte (5,7%) em relação ao placebo (8,9%)167. No estudo ISIS-1, atenolol também reduziu mortalidade em relação ao placebo (3,9% versus 4,6%, respectivamente)168. Esse efeito é discreto, pois evita morte de somente um em cada 150 pacientes tratados na fase aguda. Há pelo menos 30 ensaios clínicos de betabloqueadores na fase aguda do infarto, totalizando 29.000 pacientes. Betabloqueadores intravenosos a que se seguem os orais se associam à redução de 13% no risco de mortalidade164. Parte do benefício de betabloqueadores se deve provavelmente a efeito antiarrítmico em fibrilação ventricular, mas redução de área infartada diminui morbidade nos sobreviventes. Em estudos de longo prazo, a mortalidade tardia (entre seis meses e quatro anos) foi significativamente reduzida nos que receberam betabloqueadores em comparação aos controles169. Assim, betabloqueadores são mantidos por um ano em pacientes de baixo risco e indefinidamente nos de risco alto144. Nenhuma diferença foi atribuída a diferentes tipos de betabloqueadores (cardiosseletivos ou com atividade simpaticomimética intrínseca). A maioria das evidências foi obtida com propranolol, timolol e metoprolol146. Ensaio clínico170 alocou pacientes infartados e já submetidos à trombólise para tratamento precoce (dia 1) de metoprolol versus tratamento retardado (dia 6). No primeiro grupo, houve redução das taxas de reinfarto e dor recorrente após 6 dias. Não houve diferenças significativas em relação a mortalidade ou fração de ejeção ventricular entre os grupos em 6 dias e 1 ano, provavelmente por ser muito pequeno para detectar tal desfecho146.

 

Antagonistas do Cálcio

Em angina instável, antagonistas do cálcio são recomendados para pacientes com angina recorrente ou persistente que não responderam a doses plenas de betabloqueadores ou nitratos ou que têm contra-indicações ao uso de betabloqueadores. Os representantes preferenciais são verapamil e diltiazem171. Revisão sistemática171 de estudos que compararam antagonistas dos canais de cálcio com controles (propranolol ou placebo) não evidenciou diferença significativa entre eles sobre taxas de infarto do miocárdio e morte. Em um estudo, verapamil tendeu a reduzir infarto e morte, resultado não foi confirmado em metanálises e revisões sistemáticas163. Diltiazem não deve ser usado em pacientes com disfunção ventricular esquerda ou insuficiência cardíaca. Ao contrário, não há risco com uso de anlodipino ou felodipino163. Nifedipino foi retirado deste contexto pela sugestão de aumento de mortalidade162.

Na angina de Prinzmetal, antagonistas do cálcio diidropiridínicos são os fármacos de escolha, mas verapamil e dinitrato de isossorbida por via oral são também eficazes144.

Em infarto com elevação de seguimento ST, betabloqueadores mostram resultados contrastantes, em função de sua variabilidade. Revisão sistemática172 de sete estudos comparou verapamil a placebo, não encontrando diferenças significativas sobre mortalidade. Dois ensaios clínicos avaliaram nifedipino em infarto do miocárdio. O primeiro173 foi prematuramente suspenso porque nifedipino aumentou em 33% a mortalidade em comparação ao placebo. O segundo174 não encontrou diferença estatisticamente significativa entre o fármaco e o placebo em relação à mortalidade.

 

INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DA ANGIOTENSINA (IECA)

Enalapril é representante desse grupo, com perfil farmacocinético que permite maior comodidade de administração. Todos os representantes desta classe apresentam comportamento similar no manejo da cardiopatia isquêmica163.

Em angina instável e infarto sem elevação de segmento ST, tratamento de curto prazo com IECA não mostra benefícios sobre mortalidade. Ao contrário, tratamento prolongado previne eventos isquêmicos recorrentes e mortalidade na ampla população de indivíduos com cardiopatia isquêmica163.

Em infarto do miocárdio com elevação de segmento ST, revisão sistemática175 evidenciou que IECA iniciado dentro de 14 dias após o início dos sintomas reduziu a mortalidade em 14,4% depois de 6 semanas, comparativamente ao placebo. Contudo, outra revisão não-sistemática176 mostrou que o tratamento acarreta persistente hipotensão e disfunção renal em 6 semanas, comparativamente ao placebo. A eficácia é maior quando a instalação de tratamento se dá nas primeiras 24 horas pós-infarto, sobretudo em pacientes com fração de ejeção diminuída. O efeito não é diferente quando se compara IECA isoladamente ou em associação com ácido acetilsalicílico177. Na ausência de contraindicações, prescrevem-se inibidores da ECA indefinidamente em pacientes com disfunção ventricular esquerda e por seis semanas naqueles com IM de menor extensão144.

 

Anticoagulantes

Heparina sódica tem sido amplamente testada em cardiopatia isquêmica. A morbimortalidade associada a síndromes coronarianas agudas sem elevação de segmento ST é mais constantemente influenciada por fármacos que interferem com formação de trombo coronariano, como ácido acetilsalicílico e heparina. Heparina é superior no controle de sintomas de angina refratária. Comparando-se ácido acetilsalicílico a heparina, esta última mostra melhor evolução em curto prazo178. Ainda no hospital, 0,8% e 3,7% dos pacientes tratados com heparina e ácido acetilsalicílico, respectivamente, apresentaram infarto do miocárdio. Apesar dessa vantagem, a suspensão de heparina pode provocar recorrência de eventos cardiovasculares dentro de 9,5 horas179. Por essa razão, recomenda-se associar heparina a ácido acetilsalicílico. Em revisão sistemática162 de seis estudos realizados em pacientes com angina instável tratados com heparina não fracionada mais ácido acetilsalicílico ou ácido acetilsalicílico isolado em período até sete dias, a associação foi mais eficaz em reduzir risco de morte ou de evolução para infarto do miocárdio. Em outra revisão sistemática162, heparina mais ácido acetilsalicílico não reduziu morte ou infarto depois de 12 semanas, comparativamente a ácido acetilsalicílico isolado.

Em infarto de miocárdio com elevação de segmento ST, a utilidade de heparina não-fracionada por via subcutânea juntamente com trombolíticos foi avaliada em três grandes ensaios clínicos180-182. Concluiu-se que heparina deve ser utilizada junto com alteplase. Não existe vantagem em adicionar heparina subcutânea a estreptoquinase e ácido acetilsalicílico, havendo ainda aumento no risco de sangramento, especialmente hemorragia intracraniana. Comparada a enoxaparina (heparina de baixo peso molecular), heparina foi mais eficaz em reduzir mortalidade em 30 dias, reinfarto durante a hospitalização ou isquemia refratária (15,4% vs. 11,4%), não mostrando diferença significativa em relação a sangramento183. Os mesmos autores reanalisaram os fármacos quando administrados antes da entrada no hospital. Os resultados foram 17,4% para heparina não-fracionada e 14,2% para enoxaparina (P = 0,08). Neste estudo, porém, houve aumento significativo de hemorragia intracraniana com enoxaparina (2,2%) versus heparina não-fracionada (1,0%), predominando em pacientes idosos. Heparinas de baixo peso molecular são consideradas alternativas de heparina não-fracionada em pacientes com menos de 75 anos e sem disfunção renal184.

Em resumo, pacientes que fazem trombólise com alteplase, tecneteplase ou reteplase, devem receber heparina não-fracionada, bem como pacientes submetidos à revascularização cirúrgica ou percutânea. Não se contra-indica seu uso em pacientes em processo de reperfusão com estreptoquinase, desde que em alto risco de embolia sistêmica: infarto grande ou de parede anterior, fibrilação atrial, embolia prévia ou em presença de trombo ventricular esquerdo164.

 

Trombolíticos

Estreptoquinase é trombolítico usado em pacientes com infarto agudo do miocárdio e elevação do segmento ST, desde que não apresentem contra-indicações ao fármaco. Não existem dúvidas de que terapia trombolítica intravenosa precoce melhora a sobrevida de pacientes com infarto agudo do miocárdio. Revisão não-sistemática185 de nove ensaios clínicos randomizados e controlados por placebo em pacientes com infarto do miocárdio e elevação de segmento ST mostrou que a trombólise efetuada nas primeiras seis horas após o início dos sintomas reduziu mortalidade em 20%. Ensaio clínico186, com mais de 17.000 pacientes, corroborou os efeitos da estreptoquinase a curto prazo, demonstrando também benefício do tratamento instituído até 12 horas após o início da dor e somação de efeitos com ácido acetilsalicílico. Hemorragia cerebral ocorre com mais freqüência em idosos com baixo peso corporal ou em indivíduos hipertensos na admissão ou naqueles em uso de outros antitrombóticos146. Revisão sistemática mostrou que a trombólise foi menos eficaz que angioplastia coronária percutânea primária em reduzir o desfecho composto de morte, reinfarto não-fatal e acidente vascular cerebral187. Os estudos que compararam diferentes trombolíticos não encontraram diferenças de eficácia entre eles. Levando em conta a diferença de custo entre as opções disponíveis, recomenda-se abordagem mais seletiva para escolha de um fibrinolítico. Como as diferenças de eficácia são muito discretas, a vantagem econômica determina a preferência por estreptoquinase em hospitais brasileiros144.

 

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