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Hemoglobinúria paroxística noturna HPN

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 20/05/2011

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Quadro clínico

Paciente de 32 anos de idade, sexo masculino, há 1 mês com quadro de episódios de urina avermelhada ao acordar. Apresenta ainda dispneia progressiva e palidez cutânea, há 3 dias edema de membro inferior esquerdo sendo diagnosticado, por Doppler venoso, trombose venosa profunda de poplítea. O exame físico demonstra palidez cutânea, sem visceromegalias e massas palpáveis. Os exames laboratoriais, por sua vez, revelaram:

 

         Hb: 5,1 g/dL.

         HT: 16%.

         VCM: 104.

         Leucócitos: 2.100 (Seg: 59%; linfócitos: 33%; eosinófilos: 5%; monócitos: 3%).

         Plaquetas: 72.000.

         Ureia: 52.

         Creatinina: 2.

         Bilirrubina: 3.

         Bilirrubina indireta: 2,1.

         Bilirrubina direta:- 0,9.

         Ret: 18,2%.

         DHL: 1.400.

 

Comentários

Paciente com quadro de urina avermelhada e palidez cutânea, com níveis hematimétricos que confirmam anemia. Apresenta, ainda, aumento de DHL e bilirrubina indireta, que são compatíveis tanto com anemia megaloblástica como com anemia hemolítica. O valor de VCM é um pouco aumentado, o que pode ser compatível com anemia megaloblástica, mas também com a reticulocitose de uma anemia hemolítica. O fato de apresentar urina avermelhada e trombose recente aparentemente sem fator provocador leva a suspeita de hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) que cursa com anemia hemolítica e com tendência a tromboses venosas. Exames de urina 1 demonstraram presença de hemossiderina na urina que confirmou hemólise intravascular e aumentou a suspeita de HPN. Outro fator que confirma o diagnóstico é a presença de pancitopenia (que também pode ocorrer em anemia megaloblástica) e a alteração renal. Uma citometria de fluxo com ausência de CD 55 e CD 59 confirmou o diagnóstico de HPN.

A hemoglobinúria paroxística noturna ou doença de Marchiafava-Micheli é uma doença clonal rara do tecido hematopoiético capaz de afetar todas as suas linhagens. Sua apresentação inicial por vezes é como anemia hemolítica, mas é fundamentalmente uma doença da steam-cell que apresenta formação de granulócitos e plaquetas defeituosos e eritropoiese anoemal. Estes eritrócitos anormais são mais suscetíveis a lise intravascular pelo complemento.

 

Etiologia e patogênese

Os pacientes com HPN apresentam lise pelo complemento; esta lise resulta de defeito celular associado a ausências de certas proteínas nas hemácias. Historicamente, duas proteínas foram descritas como diminuídas nestes pacientes: a fosfatase alcalina leucocitária e a acetilcolinesterase de eritrócitos. Entretanto, tais proteínas não parecem ter grande influência na maior suscetibilidade da lise ao complemento destas células. Posteriormente, a descoberta das proteínas regulatórias do complemento (CD55 e CD59) ajudou a elucidar a fisiopatologia desta condição. O principal fator para o aparecimento da doença parece ser resultado de uma mutação somática do gene PIG-A, cujo produto é essencial à biossíntese de glicosilfosfatidilinositol (GPI), um fosfolípide que é acrescentado a determinadas proteínas logo após a sua tradução para fixá-las à membrana celular externa. Além de apresentarem deficiência do GPI proliferação e transformação da steam-cell, com aparecimento de clone anormal, também apresentam com grande número de deficiências de proteínas de membrana que incluem principalmente o decay acellarating factor(DAF ou CD55) e CD59. A proliferação e transformação da steam-cell com aparecimento deste clone anormal leva a formação de células com sensibilidade elevada à lise pelo complemento tanto pela via clássica como pela via alternativa. A ausência do CD59 parece ser o fator isolado com o papel mais importante no aumento da sensibilidade à lise pelo complemento.

 

Achados clínicos

A seguir, serão comentadas as principais manifestações da HPN.

 

Hemoglobinúria

O principal achado é a presença de hemoglobinúria, que é descrita como urina vermelha ou amarronzada, em geral ocorrendo pela manhã, mas esta relação cíclica não ocorre em todos os pacientes e é mais importante a relação com o sono do que o período do dia. Uma das teorias que tentaram explicar este achado era que ocorria diminuição do pH sanguíneo durante o sono, mas este não parece ser o caso.

Na maioria das vezes, o aparecimento da hemoglobinúria é irregular. Outros fatores precipitantes incluem infecções, cirurgia, exercício ou exames radiológicos com contraste.

 

Hemólise crônica

Os pacientes podem apresentar sinais de anemia secundária à hemólise crônica, como dispneia, palidez cutânea e fraqueza. Alguns pacientes podem ter esplenomeglia, mas a maioria apresenta apenas aumento discreto do baço. Sintomas que parecem ter relação com a hemólise nestes pacientes incluem episódios de dor abdominal, espasmo esofágico, impotência e disfunção erétil, que pioram durante estes episódios.

A severidade da anemia hemolítica tem relação com o número de células defeituosas ou células HPN. Quando há completa ausência de células com GPI, tem-se o que se chama de células HPN tipo 3. Quando esta ausência é parcial, temos as células HPN tipo 2, e quando estas são normais, temos as células HPN tipo 1.

 

Deficiência de ferro

Com perda de hemossiderina e hemoglobina, pode ocorrer ferropenia, porém, suas manifestações, como a pica, são muito raras. A hematopoiese ineficaz é outra causa de anemia nestes pacientes.

 

Sangramento

Os pacientes podem ter plaquetopenia de severidade variável, e, eventualmente, fenômenos hemorrágicos podem acontecer.

 

Trombose

Os pacientes apresentam tendência trombótica, embora os motivos não estejam bem explicados. A prevalência de mutação no fator V de Leyden é semelhante ao restante da população.

É descrito desenvolvimento de síndrome de Budd-Chiari em até 15% dos pacientes; outras manifestações importantes são infarto intestinal e hipertensão pulmonar. Por sua vez, tromboses arteriais nestes pacientes parecem raras, embora possam ocorrer.

Em até 30 a 40% dos casos, o óbito nestes pacientes é relacionado a eventos trombóticos.

 

Gestação

Há associação com aumento do risco de aborto e trombose venosa profunda. Entretanto, um terço das gestações cursam sem quaisquer complicações.

 

Manifestações renais

São descritas maior prevalência de HAS e alterações tubulares. Aumento de tamanho renal e infartos corticais também são comuns. Quando os pacientes apresentam hemoglobinúria maciça, pode ocorrer lesão tubular associada ao pigmento; já na hemólise crônica, a hemossiderose renal pode levar a alteração da função renal.

 

Manifestações neurológicas

Cefaleia severa e dores em região periocular são descritas, mas usualmente sem alterações neurológicas associadas. Trombose venosa cerebral é grave, porém infrequente.

 

Leucemia, mielodisplasia e infecções

Mielodisplasia é descrita em 5 a 9% dos pacientes com HPN, principalmente no subtipo de anemia refratária da síndrome mielodisplásica. Já a incidência de leucemia parece ser menor. Apesar de séries descreverem que até 5% dos pacientes podem ter leucemia aguda, dois grandes estudos de longa duração verificaram que apenas 0,7% dos pacientes desenvolveram leucemia aguda. A forma mais comum de leucemia nestes pacientes é a leucemia mieloide aguda, muitas vezes o subtipo de eritroleucemia.

As infecções são mais frequentes nestes pacientes e parecem ter relação com a presença de granulocitopenia, e não com deficiências de proteínas de receptor. Particularmente infecções por Neisseria podem ocorrer e recomenda-se vacinação específica para estes pacientes.

 

Achados laboratoriais

A anemia pode ser severa, com alguns pacientes podendo ter hemoglobina abaixo de 5 g/dL. Os pacientes costumam apresentar reticulocitose leve a moderada com discreta macrocitose; contudo, se houver deficiência de ferro, podem ocorrer hipocromia e microcitose.

Os leucócitos, por sua vez, são tipicamente diminuídos, assim como a fosfatase alcalina leucocitária. Os pacientes podem apresentar citopenias isoladas e até pancitopenia.

Na medula óssea, em geral encontra-se hiperplasia eritroide discreta. A ferropenia pode ser severa, às vezes com ausência de ferro medular e, em uma pequena parcela dos casos, a medula óssea é hipocelular, mimetizando anemia aplástica ou a síndrome mielodisplásica variante hipocelular.

O exame de urina revela hemoglobinúria e, eventualmente, presença de cilindros hemáticos. A presença de hemossidenúria é uma das maiores pistas para o diagnóstico e é um achado constante.

 

Diagnóstico

O diagnóstico deve ser considerado nas seguintes situações:

 

         em todos os pacientes com pancitopenia de causa desconhecida;

         hemólise adquirida, principalmente se teste de Coombs negativo e se a hemólise for intravascular;

         leucopenia ou trombocitopenia com aumento de reticulócitos;

         anemia aplásica;

         trombose venosa de veias abdominais e cerebrais;

         mielodisplasia na variante de anemia refratária;

         paciente com dor abdominal ou espasmo esofágico na vigência de hemólise.

 

O rastreamento tradicional é feito pelo teste de Ham (em que se diminui o PH da amostra) ou pelo teste da sucrose, avaliam a presença de hemólise após tais estímulos. A citometria de fluxo mostra a ausência dos CD55 e CD59, sendo hoje o principal exame diagnóstico.

Um diagnóstico diferencial é a síndrome Hempas (Hereditary Eritroblastic Multinucleity with a Positive Acydofic Serum lysin test).

 

Tratamento

1.     Transfusões: podem ser necessárias, mas indicadas apenas se houver necessidade clínica, como pacientes com hemoglobina menor que 7 g/dL. Transfusões desnecessárias podem aumentar a hemoglobinúria.

2.     Reposição de ferro: usualmente via oral, pode aumentar, entretanto, a hemoglobinúria por aumentar a produção medular. A necessidade de ferro pode ser 10 a 20 vezes acima do normal e exceto em pacientes que realizarão transfusões será necessário reposição de ferro.

3.     Ácido fólico: necessário em todos os pacientes por conta das necessidades medulares aumentadas.

4.     Esteroides: descrito benefícios tanto com glicocorticoides como esteroides. Esquemas comuns são o de prednisona 20 a 60 mg em dias alternados ou oximetelona 20 a 30 mg/dia; tais esquemas levam a aumento discreto dos níveis de hemoglobina, e não foram descritos benefícios significativos com o danazol, embora alguns autores ainda advoguem seu uso. Em geral, o uso é restrito aos períodos de hemólise.

5.     Anticoagulantes: uso profilático tem sido descrito, mas sem evidência clara de benefício; sua maior utilidade é em pacientes com síndrome de Budd-Chiari.

6.     Esplenectomia: pode beneficiar alguns pacientes com hemólise importante, mas, em geral, em geral, não é indicada. Deve-se iniciar anticoagulação profilática antes do procedimento, pois há alta taxa de trombose pós-procedimento.

7.     Eculizumabe: medicação recente ainda pouco disponível em nosso meio; trata-se de um anticorpo monoclonal que se liga ao componente C5 do complemento inibindo sua ativação. A medicação é associada com diminuição da necessidade de transfusão, diminuição dos episódios de hemólise e melhora da qualidade de vida.

8.     Transplante de medula óssea: eficaz, mas associado a complicações. Indicado em pacientes com pancitopenia e principalmente neutropenia severa por anemia aplástica e episódios trombóticos severos. O transplante deve ser considerado ainda em crianças com o diagnóstico da síndrome.

9.     Episódios trombóticos: Em HPN de grandes veias ou em situações de risco morte, a trombólise pode ser realizada em pacientes com aparecimento de sintomas até 4 dias. O procedimento deve ser realizado com cautela em caso de trombose de seis venosos cerebrais, pelo risco de evento hemorrágico. A anticoagulação é indicada usualmente com heparina, e pacientes com indicação de anticoagulação crônica podem receber Warfarin.

 

Outras opções de tratamento

Eritropoetina

Suprimir clone anormal na medula com 6-mercaptopurina, ciclosporina ou usar precursores de granulócitos como o C-GSF.

 

Curso

A variabilidade é grande. Em alguns raros pacientes, óbito pode ocorrer alguns meses após o diagnóstico. Na maioria dos pacientes, a doença assume um curso crônico com severidade variável.

O aparecimento de leucemia e mielodisplasia é raro, mas bem documentado.

 

Sobrevida

         65% em 10 anos;

         48% em 15 anos.

 

Prescrição

Prescrição

Comentário

Transfusão de 2 unidades de concentrado de hemácias

Paciente com anemia sintomática e Hb menor que 7 g/dL; o objetivo é transfundir mantendo Hb entre 7 e 9 g/dL.

Prednisona 60 mg VO cedo

Paciente em fase aguda de hemólise por HPN pode se beneficiar de glicocorticoide.

Sulfato ferroso 300 mg VO nas refeições

Paciente provavelmente com ferropenia pela hemossidenúria, tem indicação de reposição de ferro.

Clexane 1 mg/kg 12/12 horas

Paciente com TVP com indicação de anticoagulação

 

Posteriormente, o paciente pode se beneficiar do uso do eculizumab, eainda pouco disponível no Brasil.

 

Medicações

Preparações de ferro

Modo de ação

Reposição de ferro.

 

Indicações

Tratamento da anemia ferropriva.

 

Posologia, modo de uso e apresentações

1.     Preparações orais

         Sulfato ferroso: a dose do ferro elementar para adultos é de 120 a 200 mg/dia e a dose pediátrica é de 3 a 6 mg de ferro elementar/kg/dia, divididos em 3 tomadas.

-       Sulfato ferroso 200 mg: contém 20% de ferro elementar (40 mg), então a dose aproximada para adultos é de uma drágea 3 a 4 vezes/dia. Administrar 30 min antes das refeições, de preferência com vitamina C, e 2 horas antes ou 4 horas após a administração de antiácidos. A duração do tratamento deve ser de 6 meses após a normalização da hemoglobina, visando à reposição dos estoques de ferro. O principal efeito colateral é a intolerância gastrintestinal.

-       Sulfato ferroso xarope (HC-Fmusp): 2,67 mg de ferro/mL. Frasco com 200 mL.

o    Noripurum® xarope: 10 mg de ferro/mL. Frasco com 100 mL.

o    Noripurum® comprimidos mastigáveis: 1 comprimido contém 330 mg do complexo hidróxido de ferro, que corresponde a 100 mg de ferro elementar.

 

São causas de falha na terapia de reposição oral de ferro:

 

1.     Doenças coexistentes: infecções, doenças inflamatórias (p.ex., artrite reumatoide), neoplasias, deficiência de vitamina B12 e folato.

2.     Diagnóstico incorreto: talassemia, intoxicação por chumbo, anemia de doença crônica.

3.     Falta de adesão ao tratamento.

4.     Má absorção intestinal: sprue, uso de produtos que interferem na absorção (chá, antiácidos, tetraciclinas).

5.     Persistência do sangramento ou a velocidade de perda é maior que a quantidade de ferro absorvida.

 

2.     Preparações parenterais

Está indicada quando o paciente apresenta:

 

         intolerância às preparações orais;

         a velocidade de sangramento é superior a capacidade de reposição oral para compensar as perdas;

         distúrbios no tubo digestivo como colite ulcerativa, em que os sintomas podem ser agravados com a terapia oral;

         má absorção intestinal;

         incapacidade de manter o balanço de ferro nos pacientes em hemodiálise;

         doação de sangue em grande volume para programas de autotransfusão.

 

Cálculo para dose total do ferro parenteral:

 

Ferro (mg) = (15-Hb g/dL) x peso(kg) x 3

 

3.     Via intramuscular:

         Noripurum® injetável IM: ampola 2 mL (50 mg/mL): a dose diária máxima para adultos é de 100 mg. Deve ser aplicada obrigatoriamente na região glútea IM profundo, por meio da técnica em “Z”. A fim de determinar a sensibilidade do paciente e, consequentemente, minimizar a possibilidade de efeitos colaterais, particularmente de caráter anafilactoide, recomenda-se iniciar o tratamento com uma dose reduzida de teste (0,5 mL). No caso de resultado positivo, o tratamento por vias parenterais não deve ser continuado.

 

4.     Via endovenosa:

         Noripurum® injetável IV (hidróxido de ferro): ampola de 5 mL (20 mg de ferro/mL). Diluir sempre em solução fisiológica para evitar flebite. Pela possibilidade de reações anafilactoides, recomenda-se iniciar o tratamento com uma dose reduzida de 0,5 mL; se houver reação, o tratamento deve ser descontinuado. Se não houver reações, deve-se seguir o seguinte esquema: 2º dia 2,5 mL (1/2 ampola), 3º dia 5 mL (1 ampola) e 4º dia 10 mL (2 ampolas). Em seguida, aplicam-se 2 ampolas 2 vezes por semana até atingir a dose total calculada e a normalização do nível de hemoglobina.

 

Efeitos adversos

Os efeitos colaterais das preparações orais são principalmente gastrointestinais. Alguns pacientes apresentam reações de hipersensibilidade.

As apresentações parenterais podem trazer quadros de artralgias, mialgias e, ocasionalmente, reações de hipersensibilidade com hipotensão, calafrios, dores torácicas, prurido e erupções cutâneas.

 

Monitoração

Monitoram-se índices hematimétricos para verificar resposta ao tratamento.

 

Classificação na gestação

A maior parte das apresentações classe A ou B. O iron dextran para uso parenteral é classe C.

 

Interações medicamentosas

Sem interações significativas.

 

Heparina e enoxiparina

Modo de ação

Inibem a síntese da fibrina.

 

Posologia

         Heparina: bolus de 5.000 UI, seguido de 1.000 UI/hora.

         Enoxiparina: 1 mg/kg a cada 12 / 12 horas.

 

Efeitos adversos

Sangramentos, plaquetopenia e reações alérgicas.

 

Apresentação comercial

Heparina: Heparina® ou Liquemine®, Frascos com 5 ml e 25.000 UI.

Enoxiparina: Clexane®, frascos com 20, 40, 60 e 80 mg.

 

Monitoração

Heparina: TTPa e relação normatizada a cada 6 horas até a estabilização dos tempos por duas medidas consecutivas (entre 2 e 3 vezes o controle), após 1 medida a cada 24 horas, com ou reduções de 1.000 UI por hora. Contagem plaquetária a cada 4 a 5 dias.

Enoxiparina: EM pacientes com insuficiência renal, peso > 120 kg ou < 60 kg, dosar o fator Xa, ou, alternativamente, utilizar a heparina não fracionada.

 

Classificação na gestação

Heparina: Classe C.

Enoxiparina: Classe B.

 

Interações medicamentosas

Cuidados com o uso concomitante de antiplaquetários.

 

Corticosteroides

São substâncias naturalmente produzidas pelo córtex das suprarrenais, derivam do colesterol e, por uma série de reações enzimáticas, chegam ao cortisol ou hidrocortisona, cuja produção diária basal está em torno de 20 mg/dia.

 

Mecanismo de ação

Genômico e não genômico. O mecanismo genômico se faz pela interação esteroide-receptor de esteroide no núcleo celular, por meio do bloqueio ou facilitação da transcrição para a síntese proteica de dezenas de substâncias importantes, por exemplo, para o processo inflamatório. A ação não genômica ocorre pela alteração das propriedades físico-químicas das membranas celulares, estabilizando, por exemplo, a membrana dos eritrócitos na anemia hemolítica autoimune. O primeiro mecanismo leva mais tempo para início da sua atuação, já que requer síntese proteica; o segundo se faz em minutos.

 

Usos

É usado praticamente em quase todas as enfermidades reumatológicas, com rápido início de ação. Droga altamente eficaz, no entanto, deve ser utilizada na menor dose possível e por tempo necessário pré-estabelecido, em razão dos seus efeitos colaterais.

 

Profilaxia de osteoporose

Concomitante ao uso de esteroides, deve-se administrar pelo menos cálcio (mínimo de 1 g/dia) e vitamina D (mínimo de 400 UI/dia). A densitometria óssea pode estar indicada no início do tratamento e a cada 6 meses ou anual durante o uso do corticosteroide.

 

Doses

Até 0,3 mg/kg/dia (dose baixa), 0,4 a 0,9 mg/kg/dia (dose moderada) e 1 a 2 mg/kg/dia (dose alta), de prednisona ou prednisolona. Deve-se utilizar a tabela de equivalência de doses para os outros corticosteroides.

 

Tabela 2. Equivalências sistêmicas dos corticosteroides

Glicocorticoide

Classificação na gestação

Dose equivalente (mg)

Potência anti-inflamatória relativa

Potência mineralocorticoide relativa

Ligação proteica (%)

Meia-vida plasmática (min)

Meia-vida biológica (h)

Ação rápida

Cortisona

D

25

0,8

2

90

30

8 a 12

Hidrocortisona

C

20

1

2

90

80 a 118

8 a 12

Ação intermediária

Metilprednisolona

-

4

5

0

-

78 a 188

18 a 36

Prednisolona

B

5

4

1

90 a 95

115 a 212

18 a 36

Prednisona

B

5

4

1

70

60

18 a 36

Triancinolona

C

4

5

0

-

200+

18 a 36

Ação Longa

Betametasona

C

0,6 a 0,75

25

0

64

300+

36 a 54

Dexametasona

C

0,75

25 a 30

0

-

110 a 210

36 a 54

Mineralocorticoide

Fludrocortisona

C

-

10

125

42

210+

18 a 36

 

Formas de administração

Oral, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intralesional, retal e tópica (cutânea, ocular e otológica).

 

Efeitos colaterais

Os corticosteroides sistêmicos e, em muito menor escala, os inalatórios, apresentam uma grande gama de efeitos adversos, proporcionalmente ao tempo de uso e à dosagem. É importante lembrar que os corticosteroides inalatórios podem ocasionar sintomas locais (faringite, broncoespasmo paradoxal, candidíase oral, disfonia, tosse). Apesar da imensa lista de efeitos adversos, estes são muito menos comuns com os corticosteroides inalatórios e incluem:

 

        Sistema nervoso: em grandes doses, pode levar a quadros psicóticos, insônia, agressividade, alterações de humor, depressão.

        Músculo: uso prolongado pode levar à miopatia.

        Eletrólitos: retenção de sódio e água (causando edema e hipertensão arterial); hipocalemia.

        Ósseo: leva a progressiva desmineralização, tornando o osso frágil e suscetível à fraturas espontâneas, inclusive de colo de fêmur.

        Metabolismo: leva ao aumento da resistência à insulina, hiperglicemia, obesidade central, dislipidemia, hipertrigliceridemia etc.

        Imunossupressão: pode predispor a graves infecções (pseudomonas, vírus), reativação de zoster e infecções fúngicas.

        Insuficiência suprarrenal: especialmente se usado por longo tempo e em dose alta.

        Gastrointestinal: náusea, vômitos, dispepsia, refluxo, sangramento gastrointestinal, úlcera gastroduodenal e pancreatite aguda.

        Pele: atrofia, estrias violáceas, cicatrização prejudicada, acne, equimoses e hematomas.

        Durante infusão intravenosa: se muito rápida, pode levar a arritmias.

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