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Metodologia de Análise dos Ensaios Clínicos de Terapia Anti-retroviral

Última revisão: 04/06/2009

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Reproduzido de:

Recomendações para Terapia Anti–retroviral em Adultos Infectados pelo HIV

Série manuais nº 2 - 7ª Edição - 2008 [Link Livre para o Documento Original]

Ministério da Saúde

Secretaria de Vigilância em Saúde

Programa Nacional de DST e Aids

Brasília / DF – 2008

 

Metodologia de Análise dos Ensaios Clínicos de Terapia Anti-retroviral

Com o objetivo de sistematizar a revisão e atualização do texto Recomendações para Terapia Antiretroviral em Adultos para o ano de 2008, foi realizada uma busca bibliográfica dos mais importantes ensaios clínicos randomizados de terapia anti-retroviral, acompanhada de uma análise crítica dos artigos, conforme descrito a seguir.

Consultaram-se as seguintes bases de dados: PUBMED e Cochrane Database of Systematic Reviews. A estratégia de busca no PUBMED envolveu os seguintes unitermos: “antiretroviral agents”, “antiviral agents”, “randomized controlled trial”. Sempre que possível, foram considerados os ensaios clínicos randomizados fase III ou IV com tempo de acompanhamento de pacientes não inferior a 24 semanas, com controle ativo ou placebo, envolvendo dois ou mais braços e avaliando terapia tripla, definida como a combinação envolvendo dois Inibidores da Transcriptase Reversa Análogos de Nucleosídeos (ITRN) + um Inibidor da Transcriptase Reversa Não-análogo de Nucleosídeo (ITRNN); três ITRN; dois ITRN + um ou mais Inibidor da Protease (IP), associado ou não a ritonavir, e três ITRN, com pelo menos 30 pacientes em cada grupo de tratamento, apresentando infecção crônica pelo HIV. Somente ensaios clínicos randomizados publicados em revistas científicas de circulação internacional baseadas em peer-review foram considerados. Estudos observacionais ou ensaios clínicos não randomizados ou, ainda, estudos apresentados em encontros científicos, mas não publicados em revistas científicas não foram avaliados. Além disso, revisaram-se manualmente publicações e bases eletrônicas envolvendo revisões narrativas, revisões sistemáticas, metanálises e artigos de opinião. A partir desta busca, foram selecionados 80 artigos, sendo 45 sobre terapia inicial. Outros artigos selecionados referiam-se a aspectos relativos ao manejo da toxicidade relacionada à TARV, co-infecções, co-morbidades e terapia de resgate.

Para a avaliação dos ensaios clínicos, utilizou-se metodologia de leitura crítica dos mesmos, conforme proposto por Guyatt e colaboradores(1). Desta forma, foram selecionados artigos que apresentavam resultados de estudos experimentais, com randomização dos participantes, observando-se alguns aspectos metodológicos importantes para avaliação da validade dos mesmos, além dos resultados. Esses resultados, quando possível, foram também apresentados sob a forma de medidas de impacto, denotando a significância clínica, através das estimativas de reduções de risco relativo e absoluto e do número necessário para tratar visando a obtenção do benefício avaliado. Foi elaborada uma ficha de avaliação dos ensaios clínicos com a inclusão dessas informações para cada um dos artigos revisados e uma avaliação da metodologia e do conteúdo dos achados relatados no estudo. A seguir, apresentam-se alguns comentários sobre os aspectos metodológicos avaliados.

Os estudos experimentais são os mais adequados para produzir a evidência de que um tratamento deve, ou não, ser utilizado, porque permitem comparar uma intervenção em dois grupos distintos: um que recebe o novo tratamento e o outro que não o recebe (grupocontrole, que pode receber placebo ou o tratamento disponível até o momento para a determinada situação em estudo). Para a seleção desses dois grupos, é imprescindível que ocorra adequada randomização dos participantes. A randomização garante que a designação dos participantes para qualquer dos dois grupos tenha sido feita de modo aleatório, sem interferência dos pesquisadores, permitindo o controle de fatores de confusão que poderiam interferir no resultado do estudo. Garante, ademais, que os participantes da pesquisa estejam distribuídos de forma semelhante nos grupos quanto à gravidade da doença, à presença ou não de co-morbidades que possam modificar o efeito do tratamento, e até de aspectos desconhecidos que possam interferir com o desfecho da doença.

Uma vez gerada a lista de randomização, deve haver uma seqüência predeterminada de alocação de indivíduos para tratamento. Sabe-se que um aspecto importante para garantir a randomização adequada dos ensaios clínicos é o seu sigilo, ou seja, que esta seqüência não seja conhecida pela equipe de investigadores. A maneira mais adequada da geração de uma lista de randomização sigilosa é a randomização gerada por uma central informatizada. Nem sempre esse aspecto é observado em ensaios clínicos, principalmente nos mais antigos. Grande parte dos ensaios clínicos aqui avaliados não tiveram randomização sigilosa ou não fizeram referência a esse aspecto.

Uma outra fonte de vieses em ensaios clínicos é a avaliação do desfecho durante o seguimento do estudo. Sempre que possível, os pacientes e investigadores devem ser cegos quanto aos grupos do estudo, porque o conhecimento sobre o tipo de tratamento que está sendo recebido pode influenciar tanto os pacientes quanto os investigadores, de forma sistemática, e comprometer a validade dos resultados. Há evidências de que estudos abertos, ou não cegos, produzem estimativas falsamente melhores do efeito do tratamento.

No que concerne à análise dos dados, a análise por intenção de tratar (ou seja, analisar todos os pacientes que foram designados para cada um dos grupos, independentemente de o fato do paciente permanecer usando o tratamento ou placebo) preserva o benefício da randomização. Sabe-se que pacientes que param o tratamento têm um prognóstico pior da doença e a exclusão dos mesmos pode modificar os resultados de forma sistemática, sugerindo um benefício que na realidade não existe. As perdas de seguimento podem, pelo mesmo aspecto citado acima, modificar e comprometer a validade dos resultados do estudo.

Após a consideração dos aspectos acima, avalia-se a significância dos resultados. A significância estatística é indispensável para que um tratamento seja considerado melhor do que o placebo ou outro tratamento, mas a significância clínica também não pode ser desprezada. Medidas de magnitude do efeito permitem que seja avaliado o impacto do tratamento nos pacientes com a doença em questão. A Redução do Risco Absoluto (RRA) expressa a diferença entre a proporção de pacientes com desfecho no grupo de tratamento e no grupo-controle. Quanto maior a RRA, maior o benefício do tratamento. Já resultados que mostram a magnitude do efeito através da Redução do Risco Relativo (RRR) podem dar a impressão subjetiva de um efeito maior do tratamento. Essas estimativas devem vir acompanhadas de um intervalo de confiança que permita avaliar sua precisão. Por fim, deve-se calcular o Número Necessário para Tratar (NNT), que expressa quantos pacientes necessitam ser tratados por dado período de tempo para se evitar certo desfecho. Quanto menor o NNT, mais importante é o efeito do tratamento. O NNT fornece dados úteis para se comparar diferentes tratamentos. Os cálculos da RRR, RRA e do NNT são apresentados abaixo:

 

Cálculo da RRR, RRA e do NNT

RRR

(1 – risco no grupo-tratamento/risco no grupo-controle) * 100

RRA

(risco no grupo-tratamento - risco no grupocontrole) * 100

NNT

100/RRA

 

Os níveis de evidência e graus de recomendação constantes no presente documento foram classificados utilizando-se a Classificação do Centro de Medicina Baseada em Evidências de Oxford, 2001, adotada pelo Ministério da Saúde.

 

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1.    Guyatt GH, Drummond R. Users’ Guides to the Medical Literature: A Manual for Evidence-Based Clinical Practice (Users’ Guides to the Medical Literature: a Manual for Evidence-Based Clinical Practice). Chicago, IL: American Medical Association, 2002.

2.    Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence. Disponível em: Centre for Evidence-Based Medicine. http://www.cebm.net/index.aspx?o=1025 (acessado em 25/3/2008).

 

 

Centro de Medicina Baseada em Evidências de Oxford (Maio 2001)

Nível

Intervenções terapêuticas

1a

Revisões sistemáticas de ensaios clínicos randomizados com homogeneidade

1b

Ensaios clínicos randomizados individuais com intervalos de confiança estreitos

1c

“Séries tudo ou nada”

2a

Revisão sistemática de estudos observacionais com homogeneidade

2b

Estudo de coorte incluindo ensaio clínico randomizado de baixa qualidade (ex. < 80% de seguimento)

2c

Pesquisas de desfechos outcomes e estudos ecológicos

3a

Revisão sistemática de estudos de casos-e-controles com homogeneidade

3b

Estudos individuais de casos-e-controles

4

Série de casos ou coortes ou estudos de casos-e-controles com problemas metodológicos

5

Opinião de especialistas sem revisão crítica explícita, ou baseada na fisiologia, ou em princípios

 

 

Graus de Recomendação

A

Estudos nível 1 consistentes

B

Estudos nível 2 ou 3 consistentes ou extrapolações a partir de estudos nível 1

C

Estudos nível 4 ou extrapolações a partir de estudos nível 2 e 3

D

Estudos nível 5 ou estudos inconsistentes ou inconclusivos de qualquer nível

Produzido por Bob Phillips, Chris Ball, Dave Sackett, Doug Badenoch, Sharon Straus, Brian Haynes e Martin Dawes, a partir de novembro de 1998.

 

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