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Índice

Co-morbidades e Co-infecções no paciente com HIV

Última revisão: 05/06/2009

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Reproduzido de:

Recomendações para Terapia Anti–retroviral em Adultos Infectados pelo HIV

Série manuais nº 2 - 7ª Edição - 2008 [Link Livre para o Documento Original]

Ministério da Saúde

Secretaria de Vigilância em Saúde

Programa Nacional de DST e Aids

Brasília / DF – 2008

 

Co-morbidades e Co-infecções

Como já discutido, a modificação do perfil da epidemia, devido à queda na mortalidade e morbidade relacionadas à infebcção pelo HIV, vem determinando convívio por maior tempo com agravos co-existentes, como as co-infecções com hepatite B (HBV) e C (HCV), o que impede a maior redução da morbimortalidade.

Já no caso da tuberculose, esta persiste como uma importante causa de morte em países endêmicos como o Brasil, particularmente devido à maior transmissão do HIV para populações de baixa renda. A propagação da epidemia para a área rural, pequenos centros e regiões norte e nordeste, determinou sua concomitância com outras endemias, como por exemplo, leishmaniose e malária.

Por outro lado, a condição de conviver com deficiência imunológica durante um tempo maior compõe sua caracterização como doença crônico-degenerativa e permitiu a emergência (e reemergência) de agravos, como por exemplo, as neoplasias.

A investigação de co-morbidades em pacientes infectados pelo HIV impõe, em diversas situações, a realização de procedimentos invasivos. Independentemente da hipótese diagnóstica, sempre que forem feitas biópsias de tecido, devem ser realizados exame direto do fragmento, cultivo para bactérias, fungos e micobactérias, bem como exame histopatológico para estabelecer o diagnóstico etiológico e/ ou estádio da doença.

 

CO-INFECÇÃO HIV E HEPATITE B E C

O amplo emprego da terapia anti-retroviral acarretou diminuição na ocorrência de infecções oportunistas, resultando em aumento da sobrevida. Nesse contexto, as co-infecções com os vírus hepatotrópicos HCV e HBV passaram a adquirir ainda maior impacto na sobrevida de pacientes com HIV.

Segundo uma coorte envolvendo pacientes norte-americanos infectados pelo HIV, as taxas de causas de morte relacionadas à aids nos anos de 1996 (quando da adoção da TARV altamente ativa) e 2004, tiveram uma queda de 3,7 para 0,32/100 pessoas ao anoa, demonstrando um importante impacto da TARV na sobrevida. Por outro lado, verifica-se um aumento das causas de morte associadas a eventos não relacionados diretamente à aids, como, por exemplo, as causas hepáticas, incluindo a co-infecção com hepatite B e C, configurando um novo perfil da infecção pelo HIV em populações que têm acesso ao tratamento anti-retroviral1.

No Brasil, o aumento da sobrevida de pessoas vivendo com HIV resulta da ampliação do acesso universal à terapia anti-retroviral (TARV), o que determinou uma queda na taxa de mortalidade por aids em 49% e uma diminuição nas admissões hospitalares em 7,5 vezes, entre os anos de 1997 a 2001, em decorrência da diminuição da ocorrência de doenças oportunistas2. Há necessidade, em nosso meio, de estudos que dimensionem as doenças hepáticas, incluindo as hepatites C e B, a sua relação com morbidade e mortalidade.

 

ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS E PROGRESSÃO DE DOENÇA NA CO-INFECÇÃO

Co-infecção HIV/HCV

Pessoas infectadas pelo HIV apresentam maior prevalência de HCV que a população geral. No Brasil, as taxas de prevalência da co-infecção, obtidas de amostras provenientes de serviços de saúde, situam-se entre 9,2% e 54,7%, conforme distribuição geográfica3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11.

A maior prevalência ocorreu em usuários de drogas injetáveis (UDI), observadas nos estudos que relacionaram fatores de exposição para a aquisição de HCV e HIV 7, 8, 12, 13.

Alguns estudos demonstraram uma importante associação entre uso de drogas injetáveis e a co-infecção HIV/HCV, apontando o compartilhamento de seringas como um dos mais importantes fatores de risco para aquisição de HCV 7, 8, 9, 11.

A proporção de casos de aids entre UDI no Brasil vem caindo progressivamente na última década: no ano de 1996, foram notificados 3.961 casos (correspondendo a 23,6% do total das notificações) no sexo masculino e 853 casos (10,6% das notificações) no sexo feminino. Já em 2006, foram notificados 1.078 casos (9,3%) no sexo masculino e 241 casos (3,5%) no sexo feminino, indicando uma tendência à queda de casos novos de aids nesta categoria de exposição14. Esses dados podem ter impacto na incidência de coinfectados HIV/HCV.

A influência da infecção pelo HIV sobre a infecção pelo HCV faz com que a viremia do HCV aumente, elevando o risco de transmissão vertical e possivelmente o risco de transmissão sexual. Além disso, há intensificação do processo necroinflamatório, com desenvolvimento de fibrose hepática e a ocorrência de cirrose em tempo inferior aos monoinfectados somente pelo HCV.

A taxa de progressão para cirrose no co-infectado HIV/HCV foi três vezes maior que no monoinfectado em metanálise publicada em 2001 e de seis vezes quando o desfecho era doença hepática descompensada15. Adicionalmente, a infecção crônica por vírus C aumenta o risco de hepatotoxicidade dos anti-retrovirais, dificultando o manejo da infecção do HIV16.

 

Co-infecção HIV/HBV

A prevalência desta co-infecção no Brasil é variável conforme a região e população estudadas. As taxas de prevalência da co-infecção, obtidas de amostras proveniente de serviços de saúde, situam-se entre 5,3 a 24,3% 3, 4, 6, 17, 18.

No Brasil, os genótipos A, D e F do HBV são os mais prevalentes tanto entre co-infectados como nos demais19, 20.

Indivíduos infectados pelo HIV, que desenvolvem hepatite aguda pelo HBV, têm risco cinco a seis vezes maior de se tornarem portadores crônicos do HBV, quando comparados a pessoas soronegativas para HIVb. Em pacientes co-infectados, o HIV aumenta a replicação do HBV, levando a formas mais graves de doença hepática. Uma vez portadores do HBV, tendem a evoluir com menores taxas de soroconversão espontânea do HBeAg para anti-HBe, de negativação do HBsAg e com maiores níveis de replicação viral, com taxas mais elevadas de HBV DNA. Como conseqüência, há risco de desenvolver doença hepática mais grave22, 23. Também têm emergido, como causa comum de morbi-mortalidade, formas mais graves de doença hepática, em função da síndrome de reconstituição imune após a TARV24, ocasionando piora nas provas de função hepática, possivelmente pelo aumento do processo inflamatório25. Pacientes co-infectados HIV/HBV podem evoluir com “HBV oculto”, caracterizado por carga viral baixa de HBV DNA e HBsAg negativo26, 27.

A co-infecção HIV/HBV está associada à pior resposta do HBV ao tratamento com alfa-interferon e ao aumento de hepatotoxicidade com a TARV. Por outro lado, estudo recente demonstrou que o uso de TARV e níveis indetectáveis do HIV estão associados à maior taxa de aparecimento de anticorpos anti-HBe e/ou anti-HBs28. O real impacto da infecção crônica do HBV sobre a evolução do HIV é pouco compreendido, embora essa co-infecção esteja associada à maior mortalidade29.

 

PRINCÍPIOS GERAIS DO MANEJO DAS COINFECÇÕES

      Enfatizar orientações para prevenção da transmissão do HIV, HBV e/ou HCV. Os pacientes devem receber insumos e orientações para sexo seguro e uso seguro de drogas, quando pertinente;

      Orientar para não utilizar álcool, evitando possível dano hepático adicional;

      Recomendar vacinação contra hepatite A e/ou B para pacientes não-imunes e considerar a relação custo-benefício da realização de sorologia para HVA antes da vacinação contra hepatite A, para regiões

      de alta prevalência da hepatite A;

      Quando possível, o início concomitante do tratamento anti-retroviral e da hepatite C deve ser evitado, devido à toxicidade e potenciais interações farmacológicas entre anti-retrovirais, ribavirina e interferon;

      Quando houver indicação de iniciar TARV, é preferível iniciá-la e postergar o tratamento da hepatite C para após a restauração imunológica;

      Em pacientes com contagem de linfócitos T CD4+ > 350 cel/mm3, é preferível tratar a hepatite C antes de iniciar tratamento anti-retroviral;

      Para iniciar o tratamento da hepatite C em pacientes já em tratamento do HIV, é necessário apresentar estabilidade clínica (ausência de infecção oportunista nos últimos seis meses), contagem de linfócitos T CD4+ > 200 cel/mm3 e não estar em falha terapêutica;

      Evitar o uso simultâneo de ribavirina e DDI, pelo risco de acidose lática e pancreatite; já a nevirapina está associada à hepatite medicamentosa, particularmente em mulheres;

      Quando do uso concomitante de zidovudina e ribavirina é necessário monitorar a toxicidade hematológica com hemograma, pelo risco acrescido de anemia e leucopenia, e considerar a substituição precoce da zidovudina;

      Na co-infecção HIV/HBV deve-se adotar a combinação de pelo menos duas drogas ativas contra o HBV, quando do uso de inibidores de transcriptase reversa análogos de nucleosídeo/nucleotídeo.

 

TRATAMENTO E MONITORAMENTO DA COINFECÇÃO HIV/HCV

Os objetivos da terapia da hepatite C são obtenção e manutenção de uma resposta virológica sustentada (RVS) do HCV (definida como RNA-HCV indetectável na 24ª semana após o término do tratamento) e supressão da carga viral do HIV.

Na co-infecção HIV/HCV, o tratamento corrente consiste na associação do Interferon alfa peguilado à ribavirina, pois ensaios clínicos comparando-o com o interferon convencional têm demonstrado a superioridade do primeiro na obtenção de melhores taxas de RVS. As melhores respostas ao tratamento foram encontradas em pacientes portadores dos genótipos 2 e 3 do HCV, variando entre 33 a 62%. Nos infectados pelo genótipo 1 esta taxa varia de 14 e 29%30, 31, 32, 33, 34.

A ocorrência de efeitos adversos limita um maior impacto clínico do tratamento em alguns pacientes com doença hepática induzida pelo vírus da hepatite C35.

A Portaria nº. 34/SVS/MS36 dispõe sobre o tratamento em co-infectados HIV/HCV. São candidatos ao tratamento, além dos critérios de estabilidade clínica e imunológica já comentados, indivíduos que apresentem qualquer grau de fibrose (de F1 a F4), com contagem de plaquetas acima de 75.000/mm3 e neutrófilos acima de 1.500/mm3. Um critério de exclusão, que deve sempre ser observado, é a ocorrência de falha da terapia anti-retroviral.

Antes do início do tratamento deve ser realizado exame quantitativo de detecção de ácido ribonucléico por tecnologia biomolecular (HCV RNA), com o objetivo de monitorar a resposta terapêutica.

 

ESQUEMAS DE TRATAMENTO E MONITORAMENTO DA CO-INFECÇÃO HIV/HCV

O tratamento deve ser realizado com peginterferonalfa associado à ribavirina durante 48 (quarenta oito) semanas, independentemente do genótipo, desde que documentada uma resposta virológica precoce (na 12ª semana de tratamento), ou seja, negativação ou redução de pelo menos 2 log (100 vezes) do HCV-RNA, em relação à contagem pré-tratamento. As posologia e periodicidade estão descritas a seguir.

 

      Interferon alfa-2a peguilado, 180mcg, SC, 1 vez por semana;

      Interferon alfa-2b, peguilado, 1,5 mcg/kg, SC, 1 vez por semana;

      Ribavirina, 1.000mg (peso < 75 Kg) ou 1.250mg (> ou = 75 Kg), via oral, por dia. A dose de ribavirina, na medida do possível, deve ser no mínimo de 11 mg/kg de peso.

 

TRATAMENTO E MONITORAMENTO DA COINFECÇÃO HIV/HBV

O desfecho esperado com o tratamento do HBV é a diminuição da progressão da fibrose, o que reduz o risco de complicações como cirrose, descompensação hepática, hepatocarcinoma e morte. Do ponto de vista laboratorial, espera-se a normalização da ALT, negativação do HBeAg, soroconversão para o anti-HBe, negativação da carga viral do HBV e soroconversão do HBsAg para anti-HBs. Todavia, o mais comum é atingir alguns desses desfechos, mas não todos.

Segundo Consenso Europeu37, o tratamento deve ser considerado para todo o paciente co-infectado que apresente evidência de doença hepática, com qualquer nível de elevação das aminotransferases, ou mesmo para pacientes que têm ALT normal, desde que apresentem fibrose ou atividade necro-inflamatória = 2 (score Metavir).

Não é mandatória a realização de biópsia hepática, embora esta estabeleça o grau de dano hepático e o possível envolvimento de outros agravos, devendo ser considerada a) em pacientes HBeAg reagentes, com flutuações na ALT ou alterações mínimas, principalmente naqueles com mais de 40 anos, e b) em pacientes HBeAg não reagentes, com ALT normal, ou menor do que duas vezes o limite inferior, com HBV DNA < 104, independentemente da idade38.

Os níveis de HBV DNA costumam ser inferiores àqueles vistos no paciente monoinfectado. No co-infectado devem ser tratados:

 

      Pacientes HBeAg reagentes com HBV DNA = 104 cópias/ml:

      Pacientes HBeAg não reagentes com HBV DNA = 103 cópias/ml;

      Pacientes que desenvolveram cirrose com HBV DNA em qualquer nível maior que 200 cópias.

 

Assim, o co-infectado deve ser tratado, mesmo quando apresenta menores níveis de DNA-HBV quando comparado aos monoinfectados pelo HBV.

 

ESQUEMAS DE TRATAMENTO E MONITORAMENTO DA CO-INFECÇÃO HIV/HBV

Em pacientes monoinfectados pelo HBV, a taxa de resistência à lamivudina é de 20% após um ano de tratamento, chegando a 70% no quarto ano39, 40, 41, 42. Em indivíduos co-infectados com HIV esta taxa é de cerca de 20% em dois anos de tratamento, aumentando até 90% no quarto ano de uso43. Portanto, a monoterapia com inibidores de transcriptase reversa análogos de nucleosídeo/nucleotídeo em pacientes co-infectados com HIV deve ser evitada.

 

Rotina ambulatorial para o acompanhamento do tratamento de hepatite C

Procedimento

Antes do tratamento

1º mês

2º ao 12º mês

6º mês

6º ao 12º mês

18º mês

Consulta clínica

X

X

Mensal

Mensal

 

 

Exames gerais*

X

X

Mensal

Mensal

 

 

Coagulograma

X

 

 

 

Mensal

 

Hemograma

X

15/15 dias

Mensal

Mensal

 

 

Plaquetas

X

15/15 dias

Mensal

Mensal

 

 

T4 livre/TSH

X

 

 

X

Mensal

 

Teste de gravidez

X

A critério clínico

 

 

 

 

ECG

X

 

 

 

 

 

Ultra-sonografia abdome

X

 

 

 

 

 

Biópsia hepática

X

 

 

 

 

 

Carga viral HIV

X

A cada 3 meses

 

 

 

 

RNA-HCV Quali

X

No final do tratamento e 6 meses após o final

 

 

 

 

RNA-HCV Quanti

X

No início do tratamento e na 12ª semana

 

 

 

 

Contagem CD4

X

A cada 3- 4 meses, ou a critério clínico

 

 

 

 

Lactato e amilase

X

A critério clínico

 

 

 

 

*aminotransferases, gama-GT, fosfatase alcalina, bilirrubina total e frações

 

Tenofovir e lamivudina são antivirais com atividade contra o HIV e o vírus da hepatite B, diminuindo o risco de progressão para cirrose e carcinoma hepatocelular37.

 

Na co-infecção HIV/HBV, quando indicada terapia anti-retroviral, esta deve incluir tenofovir (TDF) associado à lamivudina (3TC) como dupla de nucleosídeos (ITRN), estando ou não indicado tratar o HBV.

 

Em pacientes com indicação de tratamento apenas do HBV, recomenda-se o uso de interferon alfa 2a ou 2b nas dosagens de 5MU diários ou 10 MU em dias alternados por 16 a 24 semanas.

Para pacientes que já vêm fazendo uso de TARV e que necessitem iniciar tratamento para o HBV, recomenda-se adequar a TARV associando o tenofovir ao 3TC. Para maiores detalhes no manejo do HBV, consultar protocolo do Programa Nacional de Hepatites Virais.

 

Rotina ambulatorial para tratamento de hepatite B

Procedimento

Antes do tratamento

1º mês

2º - 6ºmês

6º mês

Consulta clínica

X

X

Mensal

 

Exames gerais*

X

X

Mensal

 

Coagulograma

X

 

 

 

Hemograma

X

15/15 dias

Mensal

 

Plaquetas

X

15/15 dias

Mensal

 

T4 livre/TSH

X

 

X

 

Teste de gravidez

X

A critério do médico assistente

 

 

ECG

X

 

 

 

Ultra-sonografia Abdome

X

 

 

 

Biópsia hepática**

X

 

 

 

Carga viral HIV

X

A cada três meses

 

 

DNA-VHB

X

HBeAg + nos respondedores** parciais ou não respondedores*** ao 1º esquema terapêutico

 

 

 

X

HBeAg – anterior ao 1º tratamento

 

 

Contagem CD4

X

A cada 3- 4 meses, ou a critério clínico

 

 

Lactato, amilase

X

A critério do médico assistente

 

 

*aminotransferases, gama-GT, fosfatase alcalina, bilirrubina total e frações; ** Respondedor parcial - obteve negativação do HBeAg, mas não soroconverteu para o anti-HBe; ***Não respondedor - obteve negativação do HBeAg, mas não soroconverteu para o anti-HBe.

 

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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CO-INFECÇÃO HIV/TB

Epidemiologia

A convergência das epidemias de tuberculose e HIV é um dos maiores desafios para a saúde pública no mundo. De acordo com as estimativas da OMS, o Brasil tem 110.000 casos novos a cada ano, sendo o país com o maior número de casos na América Latina. Encontra-se entre os dezesseis países no mundo com mais casos de TB. Em 2004, 91.855 casos de TB foram notificados no Brasil, com taxa de incidência de 49,4 casos/100.000 habitantes.

A principal estratégia de profilaxia realiza-se por meio da utilização de isoniazida (acompanhada de TARV quando indicado), pois diminui a ocorrência de TB e a mortalidade relacionada à infecção pelo HIV, devendo ser discutida com detalhes no capítulo 12.

 

Diagnóstico

De maneira geral, o diagnóstico de tuberculose na co-infecção é semelhante ao diagnóstico na população geral. Entretanto, sua apresentação clínica em pessoas infectadas pelo HIV se distingue devido à maior freqüência de formas extra-pulmonares e disseminadas. Portanto, a investigação adequada requer uma estrutura diagnóstica que envolve, em algumas situações, a realização de procedimentos invasivos para coleta de espécimes clínicos como líquido pleural e biópsia de pleura, líquor e biópsia de órgãos sólidos (como por exemplo de linfonodos e pleura).

O diagnóstico bacteriológico é ainda mais importante na co-infecção para confirmar a presença de TB ativa, visando realizar o diagnóstico diferencial com outros agravos e conhecer o perfil de sensibilidade aos tuberculostáticos.

A coleta de escarro para baciloscopia, cultura, identificação da espécie e realização de Teste de Sensibilidade Antimicrobiano (TSA) deve ser insistentemente realizada como rotina de investigação de casos suspeitos de TB, utilizando, quando necessário, o escarro induzido ou broncoscopia.

As hemoculturas para micobactérias e fungos, bem como a punção aspirativa e a biópsia de medula óssea, devem ser realizadas como parte da rotina de investigação, principalmente nos casos de TB disseminada.

Independentemente da hipótese diagnóstica, sempre que for realizada biópsia de tecido devem ser feitos exame direto do fragmento e cultivo para bactérias, fungos e micobactérias, bem como estudo histopatológico para estabelecer o diagnóstico de certeza. Não é incomum a presença concomitante de outra condição definidora de aids, o que justifica a insistência para identificar o M. tuberculosis e excluir outros diagnósticos.

Nas formas pulmonares em pacientes com T-CD4+ > 350 células/mm3, a radiografia de tórax pode mostrar imagens sugestivas de TB, como a presença de cavitação ou derrame pleural, que pode ser mensurado pela ultra-sonografia de tórax.

A apresentação pulmonar atípica é freqüente na co-infecção e é um sinal sugestivo de imunodeficiência avançada, sendo comum a presença apenas de infiltrado em segmento(s) inferior(es) e/ou linfadenomegalias no hilo pulmonar. Nesse caso, as lesões podem ser melhor definidas pela tomografia computadorizada.

No caso das formas extrapulmonares, os exames de imagem, tais como ultra-sonografia e tomografia computadorizada, podem contribuir para a identificação de hepatomegalia, esplenomegalia ou linfadenomegalias abdominais, orientando a coleta de materiais e fortalecendo o diagnóstico de TB disseminada.

É sempre necessário realizar o diagnóstico diferencial com outras doenças oportunistas, tais como linfomas, micobacterioses atípicas e micoses (como histoplasmose e criptococose).

 

Uso de Anti-retrovirais na Co-infecção HIV/TB

É freqüente a descoberta da soropositividade para HIV durante o diagnóstico de tuberculose e - na grande maioria dos casos - o tratamento anti-retroviral está indicado. A decisão terapêutica mais complexa diz respeito ao momento de iniciá-lo. Se por um lado a TARV resulta em uma redução da mortalidade, seu início muito precoce durante o tratamento da tuberculose aumenta o risco de eventos adversos (relacionados aos tuberculostáticos e aos anti-retrovirais) e de reações paradoxais 5.

A tuberculose, assim como outras infecções, incluindo as não-oportunistas e as imunizações, freqüentemente promove o fenômeno de transativação heteróloga do HIV, levando à elevação transitória da carga viral e diminuição da contagem de T-CD4+; a queda na contagem de T-CD4+ é descrita em pessoas não infectadas com HIV e ocorre por ação direta do M. tuberculosis 39,14. As alterações mencionadas dificultam a interpretação desses parâmetros para início e/ou seleção do esquema anti-retroviral. Além disso, o tratamento da tuberculose em pacientes co-infectados reduz, por si só, a carga viral plasmática, mesmo nos pacientes que não estão recebendo TARV 10.

De modo geral, deve-se realizar a contagem de linfócitos T-CD4+ antes do início de TARV independentemente da apresentação clínica da TB, seja para subsidiar a decisão de iniciá-la, seja para monitorar as contagens T-CD4+. Nas formas extrapulmonar e pulmonar atípica é indicado o início da TARV independentemente do resultado da contagem de linfócitos T-CD4+.

 

Recomenda-se, na tuberculose pulmonar cavitária, a realização da contagem de linfócitos T-CD4 + após os primeiros 30 dias do início do tratamento para avaliar a indicação de TARV, seguindo os critérios de início de terapia, conforme discutido no capítulo 6.

 

Como os ARV e os tuberculostáticos são medicamentos com reconhecida toxicidade e exigências de adesão, o início concomitante dos dois esquemas aumenta o risco de intolerância medicamentosa e impõe dificuldades de identificar qual droga está associada a uma possível toxicidade.

 

Recomenda-se iniciar a TARV em torno de 30 dias após o início do tratamento para tuberculose, pois o início após este período está associado à maior letalidade 22,35.

 

O tratamento da tuberculose na co-infecção HIV/TB é o mesmo que na população geral, embora a taxa de falha terapêutica e recorrência da tuberculose seja maior em pacientes co-infectados2. Com relação aos efeitos adversos, alguns estudos sugerem que a ocorrência de eventos adversos graves seja igual nos dois grupos7,13; contudo, outros estudos encontraram diferenças significativamente mais elevadas no grupo de co-infectados36,5.

Recomendações para o manejo da falha terapêutica, manejo da recorrência e da TB multirresistente são similares para os dois grupos 2.

O esquema preconizado pelo Ministério da Saúde consiste na combinação de rifampicina, isoniazida e pirazinamida por dois meses, seguidos de quatro meses de rifampicina e isoniazida (RHZ), com seis meses de tempo total de tratamento 11.

A rifampicina é um potente indutor do citocromo P450; por esse motivo, reduz dramaticamente as concentrações plasmáticas dos inibidores da protease (IP) e inibidores da transcriptase reversa não-análogos de nucleosídeos (ITRNN), uma vez que essas drogas utilizam a mesma via de metabolização 20.

Os inibidores de protease e inibidores da transcriptase reversa não nucleosídeos, administrados conjuntamente com a rifampicina, não interferem nas concentrações plasmáticas desse fármaco. Por outro lado, a rifabutina (não disponível no Brasil) pode ter oscilação em seus níveis séricos, determinados pelos IP e ITRNN, aumentando o risco de toxicidade ou subdosagem dependendo da droga anti-retroviral escolhida 19,20.

 

A rifampicina deve, preferencialmente, fazer parte do esquema de tratamento da TB, já que esquemas alternativos têm eficácia terapêutica reduzida, resultam em retardo na negativação da baciloscopia, prolongam a duração da terapia e têm maiores taxas de falha e de letalidade, além de em alguns casos, necessitarem de administração injetável 28,19,2.

 

A seleção de um esquema ARV potente com as drogas atualmente disponíveis implica poucas opções reais frente à oscilação dos níveis séricos de ITRNN e IP provocada pelo uso de rifampicina. Estudos farmacocinéticos e clínicos com dados de resposta virológica, imunológica e clínica, sugerem que o efavirenz pode ser usado com segurança na dosagem habitual de 600 mg 27,18,21.

 

Esquemas anti-retrovirais compostos por 2 ITRN + efavirenz constituem a opção de primeira escolha de TARV para pacientes em uso de rifampicina.

 

Nas situações em que o efavirenz for contra-indicado em pacientes virgens de TARV, por exemplo, na gravidez, pode-se considerar a opção por esquemas contendo nevirapina29, ou pela associação de 3 ITRN, como por exemplo a combinação zidovudina + lamivudina + tenofovir (AZT + 3TC + TDF) ou zidovudina + lamivudina + abacavir (AZT + 3TC + ABC). A combinação de 3 ITRN tem capacidade de supressão viral menos duradoura, particularmente em pacientes com carga viral elevada, devendo ser modificada no término do tratamento da tuberculose (conforme capítulo 7).

 

Nas mulheres, especialmente naquelas com CD4 > 250 cel/mm3, pode ocorrer redução na metabolização da nevirapina 15, aumentando as concentrações plasmáticas da droga e o risco de hepatotoxicidade 34,1.

 

Manejo de Pacientes Experimentados em TARV

Os pacientes previamente experimentados em terapia anti-retroviral, e que apresentaram falha ou intolerância aos ITRNN, possuem poucas opções terapêuticas. Uma alternativa é o emprego de esquemas com inibidores da protease. A adição de ritonavir potencializando um outro IP é uma estratégia que vem sendo utilizada na prática clínica, uma vez que o ritonavir inibe o CYP3A4 e a glicoproteina P, o que resulta  em um antagonismo parcial do efeito indutor da rifampicina12.

O uso de ritonavir (RTV) com e sem saquinavir (SQV) foi explorado em alguns estudos23, e os melhores resultados foram observados nas doses de 400 mg de RTV associados a 400 mg de SQV 37,31.

O esquema SQV/RTV 400/400 mg foi avaliado no Brasil e a intolerância gastrintestinal foi o maior limitante para a adesão ao tratamento, pois os eventos adversos graus 3 e 4 foram relatados por 70% dos voluntários incluídos nesse estudo 31. Como a população estudada era composta de pacientes virgens de tratamento anti-retroviral, os resultados apresentados mostram que a associação de dois IP não é a melhor opção para pacientes com tuberculose infectados pelo HIV virgens de TARV. Já nos pacientes previamente tratados, outro estudo brasileiro mostrou uma boa tolerância e melhores desfechos virológicos quando comparados aos pacientes que utilizaram efavirenz 32.

Em 2005, o laboratório Roche, produtor do SQV, contra-indicou a associação de rifampicina com saquinavir/ritonavir (1000/100 mg), devido à hepatotoxicidade observada em voluntários saudáveis. Esse estudo foi realizado utilizando uma nova formulação (comprimidos de 500 mg) e não as cápsulas disponíveis no Brasil.

Outra alternativa, ainda com escassas evidências de seu real risco e benefício, é a associação lopinavir/ritonavir com dose adicional de ritonavir (300 mg a cada 12 horas), já explorada na formulação cápsulas 16, a qual faz parte das recomendações da OMS para países de poucos recursos 38. Entretanto, a dose de lopinavir/r comprimidos não foi ainda avaliada em pacientes com TB-HIV e não está definida na literatura.

A utilização de IP na população co-infectada deve ser mais amplamente investigada, para definir sua segurança e efetividade do seu uso concomitante com rifampicina.

Os quadros a seguir resumem os esquemas e doses recomendadas para o tratamento da tuberculose.

 

Quadro 1: Recomendações terapêuticas para pacientes HIV+ com tuberculose

Situação

Recomendação

Paciente virgem de tratamento para tuberculose e para HIV, com TB cavitária

Tratar TB por seis meses com RHZ (1) recomendado pelo Ministério da Saúde. Determinar a contagem de linfócitos T-CD4+ e carga viral para avaliar necessidade de TARV(2, 3). Caso indicada TARV, iniciar com um dos seguintes esquemas(4, 5):

    2 ITRN + EFZ (preferencial)

    3 ITRN (alternativo)

Paciente virgem de tratamento para tuberculose e para HIV, com TB pulmonar não cavitária ou formas extrapulmonares

Iniciar tratamento para TB com RHZ e iniciar TARV a partir de 30 dias. Iniciar com um dos seguintes esquemas(4, 5):

    2 ITRN + EFZ (preferencial)

    3 ITRN (alternativo)

Pacientes experimentados em terapia anti-retroviral, virgens de tratamento para tuberculose

Tratar TB por seis meses com RHZ (1) recomendado pelo Ministério da Saúde. Caso necessário, adequar TARV, individualizando a avaliação conforme histórico de uso de ARV e falhas terapêuticas anteriores, substituindo drogas incompatíveis com o uso de rifampicina, considerando um dos seguintes esquemas (4, 5, 6,7):

    2 ITRN + EFZ

    2 ITRN + SQV/RTV

    3 ITRN (8)

Meningoencefalite tuberculosa

Tratar TB por nove meses com RHZ + corticoterapia recomendado pelo Ministério da Saúde. Iniciar ou substituir a TARV por esquemas compatíveis com uso concomitante de rifampicina(4, 5, 6):

    2 ITRN + EFZ

    2 ITRN + SQV/RTV

    3 ITRN

Retratamento para tuberculose

Tratar TB por seis meses, com esquema I reforçado – IR (E-1R), recomendado pelo Ministério da Saúde. Iniciar ou substituir a terapia anti-retroviral por esquemas compatíveis com uso concomitante de RMP(4, 5, 6,):

    2 ITRN + EFZ

    3 ITRN

    2 ITRN + SQV/RTV

Falha ao tratamento para tuberculose (esquema I e I-R)

Tratar TB por 12 meses, com esquema III (E-3) recomendado pelo Ministério da Saúde. Caso necessário indicar TARV considerar o potencial de toxicidade concomitante e adesão ao tratamento, além das considerações dos capítulos 5,6,7 e 8.

Tuberculose multidrogarresistente

Encaminhar aos serviços de referência em tuberculose para avaliação de especialista e uso de esquemas especiais.

1. Dois meses iniciais com R+H+Z, seguidos de quatro meses com R+H (2RHZ/4RH). Ajustar a dose dos tuberculostáticos conforme o peso de cada paciente.

2. A tuberculose freqüentemente promove elevação da carga viral e diminuição da contagem de células T-CD4+ em pacientes HIV+, portanto há recomendação de aguardar 30 dias para a avaliação imunológica e virológica.

3. Indicações de início de TARV são discutidas no capítulo 6.

4. A dupla preferencial de ITRN é o AZT associado a 3TC. As opções de 3 ITRN são AZT + 3TC + TDF ou AZT + 3TC +ABC.

5. Em caso de necessidade absoluta de manutenção de droga anti-retroviral incompatível com uso concomitante de rifampicina (intolerância, resistência ou outra contra-indicação), deve-se substituir a rifampicina por etambutol e estreptomicina, mantendo a isoniazida e a pirazinamida.

6. Recomenda-se monitorar rigorosamente a adesão (tratamento supervisionado) e coletar material para teste de sensibilidade aos tuberculostáticos.

7. A opção por esquemas com EFZ ou SQV/RTV dependerá da história de uso prévio e falha terapêutica com essas drogas.

8. Em pacientes experimentados em TARV, excepcionalmente as combinações recomendadas de 3 ITRN serão factíveis.

 

Quadro 2: ESQUEMA I (Básico) – 2RHZ / 4RH

Indicado nos casos novos de todas as formas de tuberculose pulmonar e extrapulmonar

Fases do tratamento

Drogas

Peso do doente

Até 20 kg

Mais de 20 kg e até 35 kg

Mais de 35 kg e até 45 kg

Mais de 45 kg

mg/kg/dia

mg/dia

mg/dia

mg/dia

1ª fase (2 meses - RHZ)

R

H

Z

10

10

35

300

200

1.000

450

300

1.500

600

400

2.000

2ª fase (4 meses - RH)

R

H

10

10

300

200

450

300

600

400

Siglas: Rifampicina = R Isoniazida = H Pirazinamida = Z

 

Quadro 3 - ESQUEMA II - 2 RHZ/7RH

Forma meningoencefálica da tuberculose

Fases do tratamento

Drogas

Doses para todas as idades mg/kg/dia

Peso do doente

Mais de 20 kg e até 35 kg

Mais de 35 kg e até 45 kg

Mais de 45 kg

 

 

 

mg/kg/dia

mg/dia

mg/dia

1ª fase (2 meses - RHZ)

R

H

Z

10

10

35

300

200

1.000

450

300

1.500

600

400

2.000

2ª fase (7 meses - RH)

R

H

10

10

300

200

450

300

600

400

 

Quadro 3 - ESQUEMA IR - 2RHZE/4RHE

Casos de recidiva após cura ou retorno após abandono do esquema 1

Fases do tratamento

Drogas

Peso do doente

Até 20 kg

Mais de 20 kg e até 35 kg

Mais de 35 kg e até 45 kg

Mais de 45 kg

 

 

mg/kg/dia

mg/dia

mg/dia

mg/dia

1ª fase (2 meses - RHZE)

R

H

Z

E

10

10

35

25

300

200

1.000

600

450

300

1.500

800

600

400

2.000

1.200

2ª fase (4 meses - RHE)

R

H

E

10

10

25

300

200

600

450

300

800

600

400

1.200

Siglas: Rifampicina = R; Isoniazida = H; Pirazinamida = Z; Etambutol = E.

 

Quadro IV - ESQUEMA III - 3SZEEt/9EEt

Casos de falha de tratamento do esquema I e esquema IR

Fases do tratamento

Drogas

Peso do doente

Até 20 kg

Mais de 20 kg e até 35 kg

Mais de 35 kg e até 45 kg

Mais de 45 kg

 

 

mg/kg/dia

mg/dia

mg/dia

mg/dia

1ª fase (3 meses - SZEEt)

S

Z

E

Et

20

35

25

12

500

1.000

600

250

1.000

1.500

800

500

1.000

2.000

1.200

750

2ª fase (9 meses- EEt)

E

Et

10

10

25

600

250

800

500

1.200

750

Siglas: Estreptomicina = S; Pirazinamida = Z; Etambutol = E; Etionamida = Et.

 

Síndrome Inflamatória da Reconstituição Imune (SRI) ou reação paradoxal

Embora já tenha sido descrito desde 19558 em pacientes com TB, esse fenômeno tornou-se extremamente freqüente na era da terapia anti-retroviral altamente ativa. Estima-se sua prevalência entre 29 e 36% em pacientes co-infectados que recebem TARV 24,25,33,17,21.

Durante o início do tratamento da tuberculose, a reconstituição do sistema imune pode levar à resposta TH1 exacerbada, que estimula a formação de granulomas, resultando em agravamento de lesões preexistentes ou aparecimento de novos sinais, sintomas ou achados radiológicos de novas lesões, tais como linfadenomegalias com sinais flogísticos, que podem evoluir para fistulização e compressão de estruturas nobres ou levar à perfuração de órgãos (por exemplo, intestino). Esse fenômeno ocorre em resposta a antígenos micobacterianos 4 e não caracteriza falha do tratamento da TB 25.

A reação paradoxal é um diagnóstico que pressupõe a exclusão de resistência aos tuberculostáticos, de baixa adesão ao tratamento e de outros diagnósticos. Ainda não foram realizados estudos randomizados para definir o melhor tratamento desta reação, incluindo tempo e dosagem das drogas. Bons resultados têm sido descritos com o uso de antiinflamatórios não-hormonais nas formas leves e moderadas e corticosteróides (prednisona) nas formas graves 25,33. A dose de prednisona mais freqüentemente utilizada é de 1 mg/kg dia, por um período de pelo menos 30 dias (Nível de Evidência 5, Grau de Recomendação D); a retirada da prednisona deve ser lenta e após melhora significativa das lesões. Não existe indicação para interromper a TARV em função dessa síndrome.

 

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Doenças Cardiovasculares Preexistentes, Dislipidemias Primárias e Diabetes

Independentemente dos achados relacionados à aids ou ao seu tratamento, a ocorrência de co-morbidades cardiovasculares preexistentes (doença coronariana, infarto, angina, acidente vascular cerebral) confere ao paciente maior risco de complicações ou de eventos cardiovasculares. Por esse motivo, as estratégias de prevenção secundária para tais pacientes são diferentes e devem ser mais rigorosas, incluindo valores desejáveis mais baixos de lípides séricos, controle rigoroso e freqüente da pressão arterial e do diabetes.

Em virtude da forte associação com doenças cardiovasculares, os pacientes com dislipidemias primárias e com Diabetes Mellitus devem ser também incluídos nos programas de prevenção secundária.

 

CO-INFECÇÃO HIV/HTLV (I-II)

O HTLV (human T lymphotropic vírus type I and II) foi o primeiro retrovírus humano a ser descoberto e infecta entre 10 e 20 milhões de pessoas em todo o mundo.

O HTLV-I tem muitas similaridades com o HIV-1, apesar de diferir no espectro de doenças causadas, principalmente em função de sua baixa taxa de replicação, sua alta fidelidade na replicação genômica e por não induzir morte celular, mas sim proliferação e transformação celular. Está associado à leucemia/linfoma de células T do adulto e à mielopatia conhecida como paraparesia espástica tropical. Indivíduos que se infectam pelo HTLV-1 antes dos 20 anos têm risco de 4% de desenvolver leucemia/linfoma de células T do adulto1 e de 0,1 a 5% de desenvolver paraparesia espástica tropical2.

O HTLV-II tem 60% de seu genoma em comum com o HTLV-I e parece estar, raramente, associado com doença neurológica degenerativa.

O HTLV se multiplica por expansão clonal (proliferação) de pró-vírus integrado em linfócitos infectados e produz poucas partículas virais extracelulares3, restando apenas pequena proliferação dependente da transcriptase reversa. Do ponto de vista teórico, ela pode ser bloqueada pelos ITRN utilizados para o tratamento da infecção pelo HIV4. Estudos in vitro mostram que o HTLV não é sensível aos ITRNN e aos IP5.

A combinação de zidovudina com o interferonalfa tem sido investigada em portadores da leucemia/linfoma de células T do adulto6, não demonstrando benefícios significativos em longo prazo; portanto, não está recomendada até este momento. Na paraparesia espástica tropical, nenhum benefício foi observado com uso da combinação de zidovudina e lamivudina7.

O manejo de pessoas assintomáticas limita-se ao diagnóstico precoce de manifestações clínicas e prevenção da transmissão do vírus (evitar amamentação, promover sexo seguro e não compartilhamento de seringas e agulhas)8.

 

Co-infecção HIV/HTLV

Alguns estudos em pacientes co-infectados sugerem progressão mais lenta da infecção pelo HIV9-11.

Contagens mais elevadas de linfócitos T-CD4 + e menor velocidade de queda ao longo do tempo são descritas em pessoas co-infectadas9,12. Por outro lado, Recomendações para Terapia Anti-retroviral em Adultos Infectados pelo HIV 109 pacientes co-infectados HIV/HTLV (I e II) parecem mais predispostos à plaquetopenia, infecções respiratórias e do trato urinário, além de complicações neurológicas, sugerindo comprometimento qualitativo dos linfócitos T-CD4+9.

Assim, a decisão sobre o melhor momento para iniciar terapia anti-retroviral na co-infecção HIV/HTLV permanece controversa; estudos adicionais ainda são necessários para esclarecer essa dúvida.

Atualmente, a sorologia para HTLV está indicada para portadores do HIV oriundos de regiões endêmicas, usuários de drogas injetáveis (UDI) ou indivíduos com manifestações neurológicas compatíveis.

 

Referências Bibliográficas

1.    Murphy EL, Hanchard B, Figueroa JP, Gibbs WN, Lofters WS, Campbell M, Goedert JJ, Blattner WA. Modeling the risk of adult T-cell leukemia/lymphoma in persons infected with human T-lymphotropic virus type I. Int J Cancer. 1989 Feb 15;43(2):250-3.

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7.    Taylor GP, Goon P, Furukawa Y, Green H, Barfield A, Mosley A, Nose H, Babiker A, Rudge P, Usuku K, Osame M, Bangham CR, Weber JN. Zidovudine plus lamivudine in Human T-Lymphotropic Virus type-I-associated myelopathy: a randomised trial. Retrovirology. 2006 Sep 19;3:63.

8.    Guidelines for counseling persons infected with human T-lymphotropic virus type I (HTLV-I) and type II (HTLV-II). Centers for Disease Control and Prevention and the USPHS Working Group. Ann Intern Med 1993;118:448.

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11. Turci M, Pilotti E, Ronzi P, Magnani G, Boschini A, Parisi SG, Zipeto D, Lisa A, Casoli C, Bertazzoni U. Coinfection with HIV-1 and human T-Cell lymphotropic virus type II in intravenous drug users is associated with delayed progression to AIDS. J Acquir Immune Defic Syndr. 2006 Jan 1;41(1):100-6.

12. Schechter M, Harrison LH, Halsey NA, Trade G, Santino M, Moulton LH, Quinn TC. Coinfection with human T-cell lymphotropic virus type I and HIV.

 

DOENÇA DE CHAGAS

A doença de Chagas, também conhecida como Tripanossomíase americana, é causada pelo Trypanossoma cruzi, um protozoário flagelado transmitido por diversas espécies de insetos triatomídeos, que se espalha amplamente do México à Argentina.

A transmissão ocorre fundamentalmente em áreas rurais por meio da picada de um triatomídeo contaminado que se esconde em cantos de moradias precárias. Nas zonas urbanas, a transmissão pode ocorrer por transfusão de sangue a partir de um doador contaminado e não testado e por acidentes em laboratório. Por fim, a grande migração da população rural para áreas urbanas trouxe consigo a ocorrência de eventos agudos inusitados relacionados à transmissão do T. cruzi por via oral.

A doença de Chagas apresenta, nas formas naturalmente adquiridas de infecção, um “chagoma” no local de inoculação (caso seja a conjuntiva, é conhecido como sinal de Romaña). A disseminação do parasita, na fase aguda de doença, pode ser acompanhada de febre, mal estar, edema de face e de extremidades, exantema, linfoadenopatia e hepatoesplenomegalia, e tem duração de quatro a oito semanas. A partir daí, o quadro entra em fase crônica caracterizada pela ausência de sintomas, anticorpos anti-T.cruzi detectáveis e parasitemia subclínica. A doença de Chagas crônica pode se tornar evidente anos ou décadas após a infecção inicial. Os sintomas desenvolvem-se em apenas 10 a 30% dos portadores crônicos da infecção1,2.

Os achados predominantes no curso da doença crônica sintomática, em mono-infectados pelo T. cruzi, são a insuficiência cardíaca congestiva e as arritmias e tromboses decorrentes da miocardiopatia chagásica3. O trato gastrintestinal também está freqüentemente afetado pela doença de Chagas, apresentando-se como megaesôfago (dor no peito, disfagia, odinofagia, tosse e regurgitação) ou megacólon (constipação e dor abdominal que pode evoluir para obstrução, perfuração e sepse).

Atualmente, as evidências têm-se acumulado, demonstrando uma interação bidirecional entre doenças parasitárias e a infecção pelo HIV, assim como a influência de mudanças na história natural de ambas as infecções.

As doenças parasitárias costumam promover uma ativação imunológica crônica, cursando com redução dos linfócitos CD4+ e CD8+, atividades reduzidas das células NK, apoptose celular aumentada e anergia celular. Essas alterações estão relacionadas com a ativação da resposta Th2, que reduz a resposta Th1, dificultando a atividade dos macrófagos e a resposta das células T citotóxicas e exacerbando a imunodeficiência2.

Em 1990, foi descrito o primeiro caso de co-infecção da doença de Chagas e HIV4.

As manifestações clínicas da doença de Chagas, no contexto da infecção pelo HIV, ocorrem predominantemente em fases avançadas de doença (linfócitos CD4+ < 200/mm3 em mais de 80% dos casos). O sistema nervoso central é o sítio mais comumente afetado (75% dos casos), classicamente apresentando-se com sintomas de meningoencefalite: febre, vômitos, cefaléia, convulsões e sinais neurológicos focais. O LCR pode mostrar aumento de proteínas e células com predomínio de linfócitos e presença de trypomastigotes do T. cruzi. A tomografia computadorizada mostra lesões subcorticais hipodensas, com ou sem impregnação de contraste, podendo ser únicas ou múltiplas.

O coração é o segundo órgão mais afetado (25 a 44% dos casos)3, habitualmente acompanhando as manifestações neurológicas; raramente são encontradas de forma isolada na co-infecção.

A transmissão vertical do T. cruzi parece estar aumentada em gestantes portadoras de ambas infecções.

O diagnóstico, nos casos de reativação, pode ser feito pela identificação do parasita por métodos diretos no sangue, LCR e outros fluidos corporais. A positividade do xenodiagnóstico, a hemocultura e a PCR não devem ser consideradas como evidência de reativação, uma vez que, mesmo em imunocompetentes, nas fases crônicas de doença, esses testes são positivos.

A avaliação sorológica, padrão-ouro para o diagnóstico de doença de Chagas crônica, não é diagnóstico de reativação. A recomendação do Ministério da Saúde1 é que toda a pessoa infectada pelo HIV com história epidemiológica compatível com infecção por T. cruzi deve ser avaliada com provas sorológicas padronizadas (hemaglutinação, imunofluorescência indireta e ELISA).

A parasitemia elevada, em estudos prospectivos, mostrou-se importante fator preditivo de reativação (50% dos casos).

 

Tratamento da Reativação

Sem tratamento, ou com tratamento tardio, a mortalidade da meningoencefalite por reativação da doença de Chagas em pacientes co-infectados é muito alta (praticamente 100%). A utilização precoce de benzonidazol (5 a 7 mg/kg/dia em adultos e 7 a 10 mg/kg/dia em crianças) mostrou-se efetiva na redução da parasitemia, na estabilização do quadro clínico e no controle do dano tecidual resultante da presença do parasita, reduzindo a letalidade para 20% nos pacientes que completam 30 dias de tratamento. O tempo total de tratamento da doença de Chagas é de 60 a 90 dias.

Em pacientes sem reativação documentada, mas com parasitemia persistentemente elevada (mais de 20% de ninfas positivas) por xenodiagnóstico semiquantitativo ou PCR quantitativa, o tratamento específico pode ser considerado.

A profilaxia secundária com 2,5 a 5 mg/kg de benzonidazol, três vezes por semana, deve ser considerada para pacientes tratados por reativação da doença de Chagas e que alcançaram a remissão clínica e a negativação da parasitemia, principalmente naqueles com linfócitos T-CD4+ < 200/mm3.

Os principais efeitos adversos do benzonidazol são o exantema por hipersensibilidade, toxicidade da medula óssea, trombocitopenia e neuropatia periférica. O benzonidazol não deve ser instituído em gestantes, em pacientes em estado grave (como, por exemplo, sepse, insuficiência cardíaca, renal ou hepática), portadores de doenças hematológicas, neoplasias avançadas e em pacientes idosos.5

O Ministério da Saúde disponibiliza na página http://www.anvisa.gov.br/servicos/form/farmaco/notificacao_prof.pdf uma ficha para notificação da co-infecção e da reativação da doença de Chagas em co-infectados.

 

Referências Bibliográficas

1.    Recomendações para diagnóstico, tratamento e acompanhamento da co-infecção Trypanosoma cruzi – vírus da imunodeficiência humana – Relatório técnico. Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 2006;39:392-415.

2.    Vaidian AK, Weiss LM, Tanowitz HB. Chagas’ disease and AIDS. Kinetoplastid Biology and Disease. 2004;3:1-6.

3.    Kirchhoff LV, Weiss LM, Wittner M, et al. Parasitic disease of the heart. Frontiers in Bioscience 2004;9:706-723.

4.    del Castilho M, Mendoza G, Oviedo J, et al. AIDS and Chagas disease with central nervous system tumor-like lesion. Am J Med. 1990;88:693-694.

5.    Coura JR, de Castro SL. A Critical Review on Chagas Disease Chemotherapy. Mem Inst Oswaldo Cruz. 2002;97:3-24.

 

LEISHMÂNIA

Leishmaniose Visceral

No Brasil, o aumento da transmissão do HIV na população de baixa renda que habita a área rural, associada à urbanização da leishmaniose visceral (LV), tem resultado em aumento progressivo da co-infecção HIV/LV.

Em áreas endêmicas de LV, a infecção pelo HIV aumenta entre 100 e 1000 vezes a possibilidade de desenvolvimento de leishmaniose clinicamente manifesta. A maioria dos casos ocorre em adultos, ao contrário do que se observa em indivíduos soronegativos para HIV.

A leishmaniose visceral, em indivíduos co-infectados HIV/LV, adquire características de doença oportunista, com apresentação clínica atípica, elevada taxa de letalidade, associação com contagem de linfócitos CD4, habitualmente, abaixo de 200 cél/mm3 e freqüentes recaídas após término do tratamento específico. Por outro lado, a leishmaniose pode também levar à transativação heteróloga do HIV, promovendo elevação transitória da carga viral, além de diminuição da contagem de linfócitos T-CD4+, dificultando a interpretação desses parâmetros para a decisão sobre o início do esquema anti-retroviral.

 

Quadro 1: Tratamento e acompanhamento da leishmaniose visceral em pacientes com co-infecção Leishmânia-HIV

Droga

Dose

Via

Duração

Monitoramento durante o tratamento

Acompanhamento após tratamento

Escolha

Desoxicolato de anfotericina B

-1 mg/kg/d - Dose máxima diária de 50 mg

EV

14 a 20 doses aplicadas em período variável dependendo da tolerância

Diário

Mensal pelo menos por 6 meses

Anfotericina B lipossomal1

3 mg/kg/d

EV

7 a 10 dias

Diário

Mensal pelo menos por 6 meses

Alternativas

Antimoniato de N-metilglucamina

20 mg/kg/d de SbV

EV ou IM

30 dias

Duas vezes por semana com ênfase na avaliação da toxicidade pancreática

Mensal pelo menos por 6 meses

Isotionato de pentamidina

4 mg/kg/d do sal dias alternados

IM ou EV

10 a 20 aplicações

Semanal

Mensal por 6 meses

 

Nos indivíduos co-infectados com HIV/LV, a TARV está indicada, mas como o início do tratamento antiretroviral não é emergência médica, este poderá ser instituído após o início do tratamento da LV, quando já houver melhora dos parâmetros clínicos (febre, esplenomegalia, por exemplo) e laboratoriais (melhora da citopenia, por exemplo). No entanto, a profilaxia primária para infecções oportunistas, especialmente para toxoplasmose e pneumocistose, deve ser imediatamente instituída.

À semelhança da tuberculose, a leishmaniose visceral pode ocorrer em indivíduos infectados pelo HIV ainda sem comprometimento imunológico significativo. Esses pacientes devem ter seus parâmetros

imunológicos e virológicos reavaliados após o término do tratamento, além da resolução dos sinais e sintomas da LV, para definir a necessidade ou não de introdução da TARV.

Os esquemas recomendados para o tratamento da LV na co-infecção pelo HIV são os mesmos utilizados em pacientes monoinfectados Quadro 1. Recidivas da LV, após o término de um tratamento bem sucedido, são freqüentes. Por essa razão, profilaxia secundária tem sido utilizada, com relativo sucesso, especialmente em indivíduos com contagem de linfócitos T-CD4 abaixo de 200/mm³ Quadro 2 . Devido ao risco potencial de toxicidade e de seleção de leishmanias resistentes, seu uso indiscriminado deve ser evitado. Alguns autores recomendam a suspensão da profilaxia secundária, quando a contagem de linfócitos T-CD4+ se mantiver estável e acima de 350/mm³ durante pelo menos três a seis meses. Entretanto, não existe estudo controlado que responda a essa questão.

Quanto à escolha da TARV, os seguintes cuidados devem ser observados:

 

a)   Evitar o uso de zidovudina em pacientes que apresentem anemia e neutropenia;

b)   O uso de tenofovir apresenta risco potencial de diminuição na excreção renal do antimoniato pentavalente (glucantime) e de aumento de nefrotoxicidade da anfotericina B, sendo recomendado, sempre que possível, evitar estas associações.

 

Nos casos em que a LV for diagnosticada em pacientes já em uso dessa associação e, quando a substituição dos ARV não for possível, esta deverá ser mantida com rigorosa monitorização da função renal e/ou avaliação hematológica, conforme o caso.

A anfotericina B lipossomal na LV está indicada nas seguintes situações: transplante renal, insuficiência renal, refratariedade ao desoxicolato de anfotericina B, toxicidade incontrolável ao desoxicolato de anfotericina B, rim único, sepse, diabetes mellitus, uso concomitante de drogas nefrotóxicas e cardiopatias em classe funcional III ou IV.

 

QUADRO 2: Esquemas recomendados para profilaxia secundária da leishmaniose visceral em pacientes infectados pelo HIV

1. Antimoniato de N-metil glucamina 810mg/Sbv, uma vez por mês

2. Anfotericina B desoxicolato 1mg/kg a cada duas semanas ou quatro semanas

3. Anfotericina B lipossomal 3mg/kg a cada duas semanas ou quatro semanas

4. Isotionato de pentamidina 4mg/kg do sal a cada duas ou quatro semanas

 

Leishmaniose Tegumentar

Na concomitância de leishmaniose tegumentar em pacientes infectados pelo HIV, a decisão de iniciar TARV seguirá os mesmos parâmetros definidos no capítulo 6.

Diante de uma possível transativação heteróloga na vigência de LT, como manifestação clínica isolada, recomenda-se primeiro tratar a leishmaniose e repetir a avaliação laboratorial (virológica e imunológica) 30 dias após a resolução clínica para avaliação mais fidedigna da indicação de TARV.

 

Referências Bibliográficas

1.    Israel Cruz, Javier Nieto, Javier Moreno , Carmen Cañavate, Philippe Desjeux & Jorge Alvar. Leishmania/HIV co-infections in the second decade. Indian J Med Res 123, March 2006, pp 357-388.

2.    Medrano FJ, Hernández-Quero J, Jiménez E, Pineda JA, Rivero A, Sánchez-Quijano A, et al. Visceral leishmaniasis in HIV-1-infected individuals: a common opportunistic infection in Spain? AIDS 1992; 6:1499-503

3.    Rosenthal E, Marty P, Poizot-Martin I, Reynes J, Pratlong F, Lafeuillade A, et al. Visceral leishmaniasis and HIV-1 coinfection in southern France. Trans R Soc Trop Med Hyg 1995; 89: 159-62.

4.    Alvar J, Canavale C, Guitierrez-Solar B, et al. Leishmania and Recomendações para Terapia Anti-retroviral em Adultos Infectados pelo HIV 113 human immunodeficiency virus coinfection: the first 10 years. Clin Microbiol Rev 1997; 10:298–319.

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6.    Center for Diseases Control and Prevention. Treating Opportunistic Infections among HIV Infected Adults and Adolescents: Recommendations from CDC, the National Institutes of Health, and the HIV Medicine Association/Infectious Diseases Society of America Clinical Infectious Diseases 2005; 40:S131–23.

 

NEOPLASIAS MAIS FREQÜENTES EM HIV E AIDS

As neoplasias associadas à infecção pelo HIV são consideradas “definidoras de aids” e “não definidoras de aids”. Entre as neoplasias definidoras de aids estão o sarcoma de Kaposi, os linfomas não-Hodgkin, o linfoma primário do sistema nervoso central e o carcinoma cervical invasivo.

Já entre as neoplasias não definidoras de aids, mas que se tornaram mais freqüentes nesta população, encontram-se as neoplasias anogenitais, o câncer de pulmão, o carcinoma basocelular, de células escamosas, o melanoma e o câncer de Merkel na pele, o carcinoma de células escamosas de pescoço e cabeça, as neoplasias testiculares, o mieloma múltiplo e o câncer colo-retal.

A relação entre HIV e certos tipos de câncer ainda não está completamente clara; no entanto, acredita-se que a imunodeficiência tenha relação direta com a causa de algumas neoplasias, que são mais freqüentes em portadores do HIV, associação esta relatada tanto no estudo D:A:D (1) quanto no FIRST(2).

Do ponto de vista epidemiológico, o advento da terapia anti-retroviral (TARV) aumentou a sobrevida dos portadores do HIV, resultando em um número cada vez maior de indivíduos com idade mais avançada vivendo com HIV, expostos à sua condição crônico-degenerativa, o que torna o desenvolvimento de neoplasias, um aspecto preocupante para os que prestam assistência a essa população. Segundo alguns estudos, até 30% das mortes em portadores do HIV está relacionada com câncer (3).

Na Europa e América do Norte, cerca de quatro em cada dez pessoas com diagnóstico de aids desenvolviam alguma neoplasia durante toda a sua vida; a utilização mais ampla de terapia anti-retroviral altamente ativa vem modificando esse risco (4). Enquanto a incidência de infecções oportunistas e de sarcoma de Kaposi declinou consideravelmente, o mesmo não ocorreu com os linfomas não-Hodgkin e outras neoplasias “não definidoras de aids”. Todavia, a relação entre o amplo emprego da TARV e o risco de desenvolver neoplasias ainda é pouco conhecido.

Outra particularidade relativa à infecção pelo HIV e neoplasias está associada à interação entre os antiretrovirais e os quimioterápicos, determinando um incremento de risco de toxicidade (4). Por exemplo, o uso de AZT concomitante à quimioterapia acarreta maior risco de toxicidade hematológica.

Quando necessário tratar ambas condições, recomenda-se, sempre que possível, iniciar o tratamento anti-retroviral, buscando melhorar o estado imunológico antes do início do tratamento quimioterápico. Além da definição do melhor momento para iniciar o tratamento, é necessário considerar as possíveis interações medicamentosas entre os anti-retrovirais e as drogas anti-neoplásicas na definição de ambos os esquemas, já que alguns anti-neoplásicos (como a ciclofosfamida, vincristina, vimblastina e o paclitaxel) podem apresentar interações com a maioria dos IP e com os ITRNN disponíveis.

 

Sarcoma de Kaposi (SK)

O sarcoma de Kaposi é uma neoplasia de baixo grau que atinge tecidos de origem vascular, associado ao vírus HHV8 (Human Herpesvirus 8) (5). O SK foi uma das condições associadas aos primeiros casos de aids relatados na década de 80. Embora sua incidência tenha declinado significativamente com o uso da terapia anti-retroviral, a razão de incidência do SK, entre portadores do HIV, permanece mais de três mil vezes maior do que na população em geral (6).

As lesões características de sarcoma de Kaposi (SK) são pápulas eritematovioláceas que evoluem para placas arroxeadas com halo amarelo acastanhado ao redor. O SK é considerado condição definidora de aids, independentemente da contagem de linfócitos T-CD4+ (7).

Seu aparecimento é mais freqüente em pessoas infectadas pelo HIV do sexo masculino, principalmente em homens que fazem sexo com outros homens (HSH). Por outro lado, a imunodeficiência determinada pela infecção pelo HIV é associada ao desenvolvimento do SK (8).

O comprometimento cutâneo é o mais freqüente; inicialmente as lesões são indolores, podendo evoluir para formação de placas, de dimensões variáveis, tornando-se algumas vezes dolorosas e incômodas. Pode ocorrer acometimento de outros órgãos, tais como pulmões, trato gastrintestinal e cavidade oral, entre outros. A biópsia das lesões deve ser realizada sempre que a localização o permitir.

Na suspeita de comprometimento pulmonar ou digestivo, exames de imagem e endoscópicos devem ser realizados para definir a localização do tumor.

O tratamento de escolha do SK associado à infecção pelo HIV é a TARV, que se associa a uma resposta em 60 a 80% dos casos, mesmo em quadros avançados(9).

Além da TARV, o manejo inclui quimioterapia intralesional, radioterapia, aplicação de laser, crioterapia, aplicação tópica de ácido 9-cis-retinóico, além da quimioterapia sistêmica (QT) com doxorrubicina, bleomicina e vincristina, entre outros possíveis.

A QT associa-se a resposta variável entre 25 e 88%, mas com considerável mielotoxicidade, o que dificulta sua utilização por períodos prolongados. O paclitaxel é utilizado como segunda linha em pacientes que apresentaram falha com o tratamento de primeira linha. (4,10).

 

Referências Bibliográficas

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10. Levine AM. The treatment of AIDS-related cancers. Lancet Oncol 2003;4:576-581.

 

Linfoma Não-Hodgkin (LNH)

O risco de uma pessoa infectada pelo HIV apresentar linfoma não-Hodgkin é 50 a 600 vezes maior do que na população geral. Na ausência de TARV, até 5% dos indivíduos com infecção pelo HIV o desenvolvem (1-3). Quanto à diferenciação, aproximadamente 70 a 90% dos LNH são de grau intermediário ou alto e predominantemente da variante imunoblástica (células grandes, difusas) ou “tipo Burkitt”(4).

Mais comumente envolve medula óssea, trato gastrintestinal, fígado e sistema nervoso central; aproximadamente 75% dos casos têm apresentação extranodal. Todo o trato gastrintestinal pode ser acometido, da cavidade oral à região anorretal, o que ocorre em 45% dos casos.

As manifestações clínicas são diversas e dependem da localização das lesões; os sinais e sintomas mais freqüentes são sangramento, disfagia, dor abdominal, dor retal e queixas digestivas crônicas e inespecíficas. Nesse caso, exames de imagem como tomografia computadorizada indicam o sítio da lesão, orientando a realização de biópsia. Febre, sudorese e emagrecimento estão presentes em até 65% dos casos (5).

O tratamento quimioterápico mais comumente utilizado é o esquema CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, adriamicina, vincristina e predinisona), em baixas doses. O uso de TARV tem melhorado a tolerância à quimioterapia e favorece a chance maior de remissão completa e sobrevida mais prolongada em relação ao uso de CHOP sem anti-retrovirais (6).

 

Referências Bibliográficas

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Linfoma Primário Cerebral (LPC)

O linfoma primário do sistema nervoso central (LPC) é definido como um Linfoma não-Hodgkin restrito ao eixo crânio-espinhal sem comprometimento sistêmico.

O risco relativo de um paciente de aids apresentar um LPC é 3.600 vezes maior que o risco encontrado na população em geral (1). A prevalência do LPC antes da era HAART situava-se em torno de 2% a 13%. Os linfomas primários do SNC ocorrem quase que exclusivamente em indivíduos com imunodeficiência importante, que apresentam contagem de linfócitos T-CD4+ < 50 células/mm3 (2). A presença do vírus Epstein-Barr é um fator constante em LPC associado à infecção pelo HIV, o que não ocorre em outros casos de LPC (3,4).

A doença comumente se manifesta com confusão mental, letargia, perda de memória, cefaléia e sinais focais (afasia, hemiparesia e/ou convulsões). O diagnóstico é estabelecido com exames de imagem, como tomografia computadorizada de crânio (TCC) contrastada ou ressonância magnética (RM), que, classicamente, identificam lesão única ou múltiplas, geralmente homogêneas, com imagem em “duplo anel”. O principal diagnóstico diferencial é de neurotoxoplasmose, que costuma se apresentar com múltiplas lesões. Portanto, o achado de uma lesão solitária sugere o diagnóstico de linfoma (5,6). O SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) com tálio – 201 é usualmente negativo na toxoplasmose e positivo nos linfomas (5).

A detecção do vírus Epstein-Barr por PCR no líquor apresenta grande sensibilidade e especificidade para o diagnóstico de linfoma do SNC(7). Entretanto, a confirmação diagnóstica é feita por biópsia cerebral, muitas vezes após duas a três semanas de tratamento anti-toxoplasma sem melhora clínica ou tomográfica.

Logo após a introdução da TARV, foi observado um declínio significativo na ocorrência de LPC em pessoas infectadas pelo HIV (8).

O manejo do linfoma primário do SNC inclui radioterapia, quimioterapia (CHOP) e corticoesteróides(5).

 

Referências Bibliográficas

1.    Cote TR, Manns A, Hardy CR, et al. Epidemiology of brain lymphoma among people with or without acquired immunodeficiency syndrome. AIDS/Cancer Study Group. J Natl Cancer Inst 1996;88:675-9.

2.    Bower M, Powlws T, Nelson M, et al. J Natl Cancer Inst 2006; 98 :1-88-91.

3.    Mac Mahon EM, Glass JD, Hayward SD, et al. Epstein-Barr virus in AIDS-related primary central nervous system lymphoma. Lancet 2001;338:969-73.

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5.    American Cancer Society. Cancer Facts and Figures 2007. Atlanta, Ga: American Cancer Society; 2007.

6.    Schechter,M, Rachid, M ,Manual de HIV/AIDS 2005.

7.    Arribas J, Clifford D, Fichtenbaum C, Roberts, R, et al. Detection of Epstein Barr virus DNA in cerebrospinal fluid for diagnosis of AIDS-related central nervous system lymphoma. J Clin Microbiol 1995;33:1580-3.

8.    International Collaboration on HIV and Cancer. Highly active antiretroviral Therapy and incidence of cancer in human immunodeficiency virus-infected adults. J Natl Cancer Inst 2000;92:1823-30.

 

Neoplasia Anal

Assim como o carcinoma cervical, o carcinoma anal (carcinoma anal invasivo de células escamosas) também está associado à infecção causada pelo HPV. Devido à característica oncogênica do HPV, lesões de baixo grau de diferenciação celular freqüentemente progridem para alto grau de diferenciação e a citologia parece ser um método eficaz de rastreamento (1).

A prevalência do HPV entre homens que fazem sexo com outros homens (HSH) infectados pelo HIV é de 60 a 70%, e a freqüência de carcinoma anal entre HSH infectados pelo HIV é aproximadamente 80 vezes maior em relação àquela da população geral. O risco relativo de desenvolver câncer anal entre portadores do HIV chega a ser 37 vezes maior que o risco na população em geral (2). Por isso, alguns especialistas recomendam a realização de citologia anal para HSH a cada dois ou três anos. Estudos mais recentes sugerem que esse risco seja extrapolado a todos os homens com HIV, sugerindo a realização de citologia anal de rotina independentemente da orientação sexual. Quando a citologia anal for alterada, o paciente deve ser encaminhado para anuscopia e biópsia.(1,3,4).

Além da infecção pelo HPV, outros fatores de risco para o carcinoma anal devem ser considerados: múltiplos parceiros sexuais, cigarro e a imunodeficiência causada pelo HIV (1).

 

Referências Bibliográficas

1.    American Cancer Society. Cancer Facts and Figures 2007. Atlanta, Ga: American Cancer Society; 2007.

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4.    Piketty C, et al. High prevalence of anal human papillomavirus infection and anal cancer precursors among HIVinfected persons in the absence of anal intercourse. Ann Intern Med. 2003;138:453-9. Summary for patients in: Ann Intern Med. 2003;138:144.

 

Câncer Cervical Invasivo

O Brasil ainda convive com elevadas taxas anuais de incidência de câncer genital: 20,48/100.000 (Fisher 1994) e taxa de mortalidade 4,25/100.000, sendo a terceira causa de morte por câncer na população feminina brasileira.

Os fatores de risco reconhecidos para neoplasia cervical são: a) imunossupressão (Porreco, 1975), especialmente pós-transplante de órgãos (Penn 1986, Penn 1988, Alloub 1989) e portadores de linfoma de Hodgkin (Katz 1987); b) presença de HPV e c) infecção pelo HIV (Serraino 1999).

O câncer cervical invasivo foi introduzido na definição de caso de aids do CDC em 1993, tendo sido a primeira doença gênero-específica a ser incluída. Um estudo identificou maior prevalência de câncer cervical invasivo em mulheres infectadas pelo HIV, particularmente em mulheres negras e hispânicas (Chin 1998).

Entretanto, o impacto do câncer cervical na morbidade e mortalidade em mulheres infectadas pelo HIV ainda não é conhecido, existindo escassas informações até o momento sobre a influência da infecção pelo HIV nas taxas de câncer cervical no mundo. Por outro lado, uma revisão nos dados do sistema de vigilância de aids de Nova York, no período entre 1990 a 1995, demonstrou aumento em duas a três vezes nos casos de câncer cervical após o aparecimento da epidemia de HIV/aids (Chiasson 1997).

Mulheres infectadas pelo HIV que desenvolvem apenas câncer cervical tendem a ser mais jovens e menos imunodeficientes que mulheres que já apresentaram alguma doença definidora de aids (Lomalisa 2000); além disso, estas apresentam um curso mais agressivo, com pior prognóstico (Maiman 1993; Holcomb 1998).

Mulheres que vivem com HIV em estágios clínicos mais avançados do câncer cervical invasivo apresentam pior resposta ao tratamento, maiores taxas de recorrência a curto prazo e menor sobrevida que mulheres não infectadas pelo HIV com o mesmo estadiamento (Rellihan 1990; Maiman 1990; Maiman 1993, Maiman 1994, Klevens 1996, Maiman 1997, Maiman 1998). É comum também a coincidência de imunodeficiência grave com lesões cervicais invasivas mais avançadas (Lomalisa 2000).

Em um estudo conduzido na Itália, observou-se que a incidência de câncer cervical invasivo manteve uma tendência crescente, mesmo após a introdução da TARV, ao contrário de outras doenças definidoras de aids (Dorrucci 2001).

A freqüência de metástases também é maior quando comparada às mulheres não infectadas pelo HIV, com localizações pouco habituais, como por exemplo no músculo psoas, em meninges e no clitóris. Carcinomas invasivos de vulva, vagina e ânus também são mais comuns nessa população (Heller 2000, Lee 2000, Palefsky 2000).

O rastreamento, diagnóstico e seguimento das pacientes infectadas pelo HIV é essencial para que lesões precursoras intra-epiteliais sejam tratadas, evitando sua progressão para doença cervical invasiva.

 

Referências Bibliográficas

1.     Alloub MI, Barr BB, McLaren KM, Smith IW, Bunney MH, Smart GE. Human papillomavirus infection and cervical intraepithelial neoplasia in women with renal allografts. BMJ 1989 Jan 21;298(6667):153-6

2.    BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria Nacional de Assistência à Saúde. Instituto Nacional de Câncer. Estimativas da incidência e mortalidade por câncer no Brasil 2000. Rio de Janeiro, 2000

3.    BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria Nacional de Assistência à Saúde.Instituto Nacional do Câncer-Pró-Onco.(1995) Câncer no Brasil- Dados de base populacional,vII, Rio de Janeiro:MS/INCa/Pro-Onco,1995

4.     Chiasson MA. Declining AIDS mortality in New York City. New York City Department of Health. Bull N Y Acad Med. 1997 Summer, 74(1):151-2).

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MALÁRIA

No Brasil, o aumento da transmissão do HIV na população que habita a área rural, bem como sua propagação para regiões endêmicas de malária, tem aumentado a prevalência da co-infecção HIV/malária.

Estudos realizados na África têm demonstrado que indivíduos adultos infectados pelo HIV, quando desenvolvem malária por Plasmodium falciparum, tendem a apresentar parasitemia mais elevada e, por conseguinte, maior morbi-mortalidade.

Gestantes infectadas pelo HIV têm aumento na ocorrência de malária placentária. Além disso, alguns estudos têm associado a infecção pelo HIV ao maior risco de falha terapêutica do tratamento para malária, especialmente quando a contagem de linfócitos T-CD4 < 200 cel/mm3.

Por outro lado, a ocorrência de malária pode determinar elevação transitória da carga viral, embora sua relevância clínica ainda não esteja clara.

Potenciais interações entre medicamentos antimaláricos e a terapia anti-retroviral ainda são pouco conhecidas. O lumefantrine, utilizado no tratamento da malária por P. falciparum e na malária mista, é metabolizado, em grande parte, pelo sistema enzimático CYP 3A4 e está contra-indicado em pacientes que fazem uso de IP, devendo ser evitado, ou administrado com cautela, em pacientes em uso de ITRNN. O quinino também sofre metabolização no CYP 3A4, tendo potencial interação com os IP – especialmente com ritonavir - e com os ITRNN. Entretanto, são necessários estudos para avaliar essas interações.

 

Referências Bibliográficas

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4.    Saye K, David B, Peter W. The potential for interactions between antimalarial and antiretroviral drugs AIDS 2005, 19:995–1005

 

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