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Cushing ectópico

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 18/05/2012

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Quadro clínico

Paciente de 76 anos de idade, sexo masculino, tabagista, com diagnóstico de diabetes há um ano em uso de metformina, sem outras comorbidades, com quadro de tosse há três meses e perda de peso de 8 kg equivalente a 10% de seu peso corpóreo total, perda atribuída ao diabetes. Para investigar o quadro de tosse, realizou tomografia de tórax, que revelou massa em lobo superior direito; na biópsia, revelou carcinoma de pequenas células ainda em estágio inicial pelos exames complementares. Estava aguardando início da quimioretapia, mas apresentou quadro de fraqueza muscular importante e parestesias disseminadas.

Ao exame:

 

         PA: 170 x 115 mmHg;

         FC: 90 bpm;

         SaO2: 93%;

         ausculta respiratória e cardiovascular: sem alterações;

         edema periférico em extremidades: +++/6, simétrico;

         radiografia de tórax: sem alterações;

         Hb: 14,6 g/dL;

         HT: 43%;

         Na: 145 mEq/L;

         K: 1,9 mEq/L;

         glicemia: 200 mg/dL;

         Magnésio, fósforo e cálcio: normais;

         ureia: 45 mg/dL;

         creatinina: 1,3 mg/dL.

 

O que ocorreu com este paciente?

Paciente com quadro de neoplasia de pulmão pequenas células ainda em estágio inicial, com quadro de fraqueza muscular, parestesias e hipocalemia, esta podendo explicar as manifestações agudas. Não está fazendo uso de nenhuma medicação que justifique a hipocalemia, nem apresentando vômitos ou diarreia, que seria uma causa de perda extrarrenal de potássio. São interessantes os resultados da gasometria e da dosagem do potássio urinário do paciente:

 

         gasometria: PH 7,56 com bicarbonato 36 mEq/L;

         K urinário: 300 mEq/24 horas.

 

Paciente com alcalose metabólica, que é compatível com quadro de hipocalemia por desvio do potássio para o meio extracelular, também apresenta potássio urinário muito aumentado, sendo que valores acima de 20 mEq/24 horas sugerem perda renal de potássio. Considerando ainda que tem fraqueza muscular e carcinoma de pequenas células do pulmão, é imperativo pensar em um quadro de síndrome paraneoplásica, que é a síndrome de secreção de ACTH ectópica, da qual os carcinomas de pequenas células do pulmão são representantes de 50% dos casos. Outro dado indicativo é o fato do paciente apresentar diagnóstico de diabetes após os 60 anos de idade, o que torna necessária a investigação para diabetes secundário, dos quais a síndrome de Cushing é uma das possibilidades.

 

         Cortisol urinário livre: 2.200 mcg/dL (normal até 100);

         cortisol das 8 horas após 1 mg de dexametasona às 23 horas do dia seguinte: 15 ug/dL;

         ressonância magnética (RM) de hipófise: normal;

         ACTH: 100 pg/mL (normal até 20).

 

Os exames confirmaram hipercortisolismo ACTH-dependente, embora sem imagem em hipófise, mas com as circunstâncias clínicas do caso. O diagnóstico provável é de síndrome de secreção de ACTH ectópico. A seguir, será discutido sobre síndrome de Cushing.

 

Síndrome de Cushing

A síndrome de Cushing é definida como o resultado da exposição crônica ao aumento dos glicocorticoides e de outros esteroides como os andrógenos suprarrenais. A causa mais prevalente de síndrome de Cushing é a corticoterapia exógena. É importante lembrar que não só as preparações para uso sistêmico (oral, injetável), mas também as de uso tópico (colírios, soluções nasais, aerossol, inalatório, cremes, pomadas), podem provocar manifestações clínicas de hipercortisolismo, dependendo da dose e do tempo de exposição. O acetato de megestrol é um progestogênio de efeito glicocorticoide moderado e foi associado a alguns casos de síndrome de Cushing.

As causas endógenas podem ser classificadas em ACTH-dependentes (causadas por excesso de ACTH ou CRH, com hiperestímulo às suprarrenais) e ACTH-independentes (em que uma ou as duas suprarrenais secretam glicocorticoides em excesso independentemente do estímulo do ACTH). A seguir, serão discutidas as principais etiologias da síndrome de Cushing endógena.

 

Síndrome de Cushing endógena

Entre as causas endógenas, 80% são ACTH-dependentes e, destas, 80% são causadas pela doença de Cushing que é o adenoma hipofisário produtor de ACTH. Desse modo, quando houver referência à doença de Cushing nesse texto, refere-se ao adenoma hipofisário secretor de ACTH. A Tabela 1 cita as principais causas de síndrome de Cushing.

 

Tabela 1. Causas de síndrome de Cushing endógena

Causas ACTH-dependentes

Causas ACTH-independentes

Adenoma de hipófise (60 a 70%)

Adenomas suprarrenais (8 a 10%)

Síndrome de secreção ectópica de ACTH (15%)

Carcinoma suprarrenal (5%)

Hiperplasia de corticotrofo (rara)

Displasia macronodular bilateral (rara)

Secreção ectópica de CRH (rara)

Hiperplasia micronoduular bilateral (rara)

 

Síndrome de hipersensibilidade ao cortisol (muito rara)

 

Secreção de cortisol ectópica (muito rara)

 

A incidência de doença de Cushing é aproximadamente de 5 a 6 casos/milhão de pessoas, a proporção de doença de Cushing é de 8:1 em mulheres, a de adenomas suprarrenais de 4:1 e de carcinomas suprarrenais, de 2:1. Em crianças, a etiologia tem proporção diferente, e até 65% dos casos são ACTH-independentes, sendo causados por tumores suprarrenais incluindo carcinoma de suprarrenal. A doença adrenocortical nodular pigmentada, por sua vez, pode estar associada com complexo de Carney. A idade diagnóstica da doença de Cushing costuma ser entre 20 e 40 anos, mas pode ocorrer desde a infância até 70 anos de idade.

 

Indicações de investigação

O consenso da European Neuroendocrine Society sugere a investigação da síndrome em pacientes com obesidade central com acúmulo supraclavicular de gordura, pele fina, estrias violáceas, fraqueza muscular proximal, fadiga, pressão arterial aumentada, intolerância a glicose, acne, hirsutismo e irregularidades menstruais. Alterações neuropsiquiátricas também podem indicar investigação e incluem: depressão, irritabilidade, alterações do sono e déficits cognitivos.

Alguns estigmas de exame físico, em particular atrofia muscular e estrias violáceas, são sugestivas do diagnóstico em adultos e também podem ser indicação de investigação. Deve-se salientar que o fenótipo clínico nem sempre é florido e pode-se suspeitar do diagnóstico também em pacientes com ganho de peso, intolerância a glicose e aumento de pressão arterial. Um estudo mostrou, por exemplo, alta prevalência de síndrome de Cushing subclínica em pacientes com diabetes melito de difícil controle.

Em crianças, por sua vez, o retardo de crescimento é o achado mais importante e representa indicação formal de investigação.

 

Achados clínicos

O quadro clínico é semelhante na síndrome de Cushing de origem exógena (iatrogênica) e na secundária às causas endógenas. Os principais sintomas são: ganho de peso excessivo, letargia, fraqueza muscular, irregularidade menstrual, perda de libido, queixas depressivas, psicose e dor osteoarticular.

A obesidade é o sintoma mais comum, ocorrendo em 90% dos casos. A distribuição de gordura típica é a central, concentrando-se em face (em “lua cheia”), região supraclavicular, tronco e pescoço (“giba de búfalo”), poupando extremidades.

Pele fina e estrias violáceas em abdome inferior, coxas e axilas (bastante sugestivas de hipercortisolismo quando sua largura excede 1 cm) ocorrem em cerca de 70% dos pacientes, assim como equimoses aos mínimos traumas podem aparecer refletindo a fragilidade capilar associada ao hipercortisolismo.

Em pacientes com secreção ectópica de ACTH secundária a neoplasias malignas, ao contrário de outras causas da síndrome, pode haver perda de peso significativa e poucos estigmas da síndrome de Cushing, em razão da rapidez de instalação e da gravidade do hipercortisolismo. As manifestações nestes pacientes incluem hiperpigmentação, hipocalemia grave e edema periférico ou pulmonar.

A fraqueza muscular ocorre em cerca de 60% dos casos e, em geral, acomete a musculatura proximal, principalmente nos membros inferiores. Este é um dos sinais mais específicos para o diagnóstico, bem como atrofia muscular. Aumentos de enzimas musculares como a CPK, em geral, não são proeminentes, ao contrário de outras miopatias.

A osteopenia é comum em pacientes com síndrome de Cushing ocorrendo em até 80% dos casos, e decorre dos efeitos do cortisol no metabolismo ósseo e do hipogonadismo secundário ao hipercortisolismo. Necrose asséptica da cabeça do fêmur é um achado raro, mas deve ser pesquisada nos pacientes com síndrome de Cushing que se apresentam com dor em quadril e osteopenia/osteoporose, com aumento do risco de fraturas.

Distúrbios neurofisiológicos com irritabilidade emocional, déficit de concentração e alteração do sono são manifestações relativamente comuns. Alterações metabólicas também podem ocorrer e incluem intolerância a glicose em 75% dos casos, diabetes em 20%, dislipidemia em 70%, poliúria em 30% e cálculos renais em 15% dos pacientes.

A pletora facial ocorre em 70% dos pacientes, assim como hirsutismo, hipertricose (excesso de pelos em áreas cutâneas não dependentes de estrogênios, como a fronte), acne e alopecia.

Hipertensão arterial está presente em 75 a 90%, sendo de predomínio diastólico, enquanto diabetes melito ou intolerância a glicose podem ser vistos em 40 a 80%. O hipogonadismo é comum, tanto em homens quanto em mulheres. A redução da função gonadal se acompanha de baixos níveis de gonadotrofinas (LH e FSH), apontando, portanto, para uma causa central. Decorre do hipercortisolismo e cursa com infertilidade, amenorreia, osteoporose, redução da libido e disfunção erétil.

A ausência de fenótipo clínico característico é descrita mesmo com altas secreções de cortisol em pacientes com defeito parcial na 11-b-hidroxiesteroide-desidrogenase com defeito na conversão da cortisona em cortisol, e pode ser um fator de confusão para o diagnóstico.

 

Alterações laboratoriais

Os níveis de hemoglobina e hematócrito em geral são normais ou altos, mas policitemia é rara. A leucocitose, às vezes com desvio, é a mais frequente alteração vista em leucograma, mas linfopenia pode ocorrer e eosinopenia é comum, com o número total de eosinófilos geralmente menor que 100 céls/mm3. A prevalência de hiperglicemia de jejum ao diagnóstico varia de 0 a 15% nas diferentes séries. Apesar das alterações do metabolismo do cálcio associadas ao hipercortisolismo com antagonismo à ação da vitamina D, os valores de cálcio sérico costumam ser normais, mas hipercalciúria é descrita em 40% dos casos. A radiografia de tórax pode revelar cardiomegalia secundária a HAS e aterosclerose, e o ECG também pode ter alterações secundárias a HAS e isquemia.

 

Achados sugestivos de etiologias específicas

Doença de Cushing

De predomínio feminino, inicia geralmente entre 20 e 40 anos de idade, com progressão lenta em vários anos. Hiperpigmentação e alcalose hipocalêmica são raras; manifestações androgênicas são limitadas a acne e hirsutismo. A secreção de androgênios suprarrenais é apenas moderadamente aumentada. Quando causada por macroadenomas de hipófise, verifica-se que estes tumores são frequentemente invasivos e apresentam, na histologia, células granuladas basofílicas; já grandes tumores podem ser cromófobos. A hiperplasia de corticotrofos é outra causa, mas raramente é relatada em doença de Cushing.

Em até 90% dos casos de doença de Cushing, os tumores são microadenomas hipofisários (< 10 mm de diâmetro). Em 10% dos pacientes ocorrem macroadenomas com invasão de estruturas; embora incomuns, eles têm abordagem terapêutica complicada, pois a cirurgia curativa muitas vezes é impossibilitada pela extensão da doença. A prevalência da doença de Cushing é 8 vezes maior em mulheres que em homens, e a maior parte dos casos ocorre na 3ª a 5ª décadas de vida, embora possa ocorrer desde crianças até pacientes idosos.

 

Pacientes com síndrome de secreção de ACTH ectópica

A maior causa são tumores malignos, sendo a mais comum carcinoma de pequenas células do pulmão, responsável por 50% dos casos. A prevalência desse tipo de carcinomas, é de 0,5 a 2% (o maior estudo apresenta prevalência de 1,6%). Ele ocorre principalmente no sexo masculino, entre 40 e 60 anos de idade. As manifestações do hipercortisolismo são limitadas a fraqueza, HAS e intolerância a glicose. O tumor primário costuma ser aparente. Hiperpigmentação, hipocalemia e alcalose são comuns, assim como perda de peso e anemia secundários a neoplasia. O hipercortisolismo é de rápido aparecimento e severo, com aumento de androgênios e deoxicorticoesterona (DOC). Nos pacientes com neoplasia benigna como causa da secreção ectópica, como nos casos de adenoma brônquico e tumores carcinoides, a progressão é mais lenta.

 

Adenomas suprarrenais

São pacientes que, em geral, têm excesso de glicocorticoides, sem excesso de androgênios, portanto, hirsutismo ausente. Representam 10% dos casos, sendo mais comuns em mulheres.

 

Carcinoma suprarrenal

Em geral, o aparecimento é rápido, com achados de produção excessiva de glicocorticoide e androgênios suprarrenais como 11-deoxicortisol, DOC, aldosterona e estrogênios. Assim, altos níveis de DHEA, SDHEA costumam acompanhar o aumento do cortisol. A HAS e a hipocalemia são comuns, assim como dor abdominal, massas palpáveis e metástases hepáticas e pulmonares. A incidência é de 2 casos/milhão de habitante ao ano e também são mais comuns em mulheres.

 

Síndrome de Cushing na infância

As causas ACTH-independentes são as mais comuns em crianças e carcinoma suprarrenal é a maior causa, representando 51% dos casos. Já os adenomas suprarrenais são cerca de 14% dos casos. Os carcinomas suprarrenais podem ter mais de 100 g e ocorrem principalmente em mulheres, a maioria em crianças com mais de 10 anos de idade.

 

Investigação diagnóstica

O primeiro passo na investigação de uma suspeita de síndrome de Cushing é determinar se o paciente está fazendo uso de qualquer tipo de preparação contendo corticosteroides. Quando o quadro clínico é sugestivo e o paciente não está em corticoterapia, a investigação laboratorial deve acontecer em duas etapas distintas: confirmação do diagnóstico do hipercortisolismo e, posteriormente, definição da etiologia.

 

Confirmação do hipercortisolismo

Os exames que podem ser utilizados para confirmação do excesso de glicocorticoides estão discriminados na Tabela 2, mas serão discutidos a seguir.

 

1.     Cortisol urinário livre de 24 horas

A dosagem de cortisol urinário livre nas 24 horas fornece medida integrada da secreção de cortisol durante o dia. A dosagem do cortisol livre não sofre influência de situações que alterem a CBG (corticosteroid-binding globulin), como o uso de estrogênios e a tireotoxicose. A principal limitação da aplicação deste exame é a insuficiência renal crônica (clearance de creatinina inferior a 30 mL/min).

Para aumentar a sensibilidade do teste, recomenda-se que seja repetido três vezes; níveis normais nas três ocasiões praticamente excluem o hipercortisolismo (sensibilidade entre 95 e 100%), exceto em raros casos de hipercortisolismo cíclico. Deve-se verificar os valores da creatinina urinária nas coleções para saber se são apropriadas.

A taxa de filtração glomerular também deve ser avaliada, pois se for menor que 30 mL/min, o resultado pode ser normal, embora o paciente tenha síndrome de Cushing. Resultados falso-positivos podem ser causados por fatores associadas ao pseudo-Cushing, que são situações em que há uma hiperativação do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal (depressão grave, alcoolismo, transtornos ansiosos, obesidade); tais fatores podem cursar com elevação modesta do cortisol urinário.

A dosagem de cortisol total apresenta menor sensbilidade em razão doos fatores interferentes como os já citados; no caso do cortisol total, valores maiores que 300 mcg/24 horas são indicativos de Cushing. Aumentos maiores que 4 vezes o limite superior do normal são virtualmente diagnósticos. Aumentos menores, como já pontuado, podem ocorrer em ansiedade crônica, depressão e alcoolismo. Deve-se acrescentar ainda que, por definição, os valores de cortisol urinário estão normais em Cushing subclínico.

 

2.     Teste de supressão com dexametasona 1 mg

A dosagem do cortisol sérico após doses baixas de dexametasona, no caso 1 mg entre as 23:00 e 24:00 horas, com dosagem do cortisol sérico (FS) na manhã seguinte, entre 8:00 e 9:00. O critério original era 5 mg/dL, mas agora o ponto de corte utilizado é de 1,8 mg/dL. Níveis de FS inferiores a 1,8 mg/dL tornam o diagnóstico de síndrome de Cushing pouco provável, com sensibilidade de 98% e especificidade entre 85 e 90%. Valores entre 1,8 e 10 mg/dL podem ser falso-positivos, mas se o valor for maior que 10 mg/dL, existe alta probabilidade de Cushing. Alguns centros utilizam 2 mg de dexametasona por 2 dias, mas este é um procedimento raramente utilizado para confirmação do hipercortisolismo. Condições que podem interferir na dosagem incluem: diminuição da absorção da dexametasona, aumento do clearance de medicação, metabolismo aumentado de dexametasona (barbitúricos, CBZ, rifampicina) ou aumento da CBG (estrogênio e gestação).

3.     Dosagem de cortisol sérico à meia-noite

É útil pois uma das manifestações mais precoces de alterações do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal é a perda do ritmo circadiano de secreção do cortisol. Indivíduos normais apresentam diminuição da secreção de cortisol, atingindo o nadir (inferior a 1,8 mg/dL) por volta da meia-noite. Este é um limiar com boa sensibilidade, mas com especificidade baixa, uma vez que muitos pacientes com estados de pseudo-Cushing podem ter FS à meia-noite acima de 1,8 mg/dL. Contudo, o achado de FS à meia-noite acima de 7,5 mg/dL parece diferenciar, com especificidade próxima a 100%, os casos de doença de Cushing dos estados de pseudo-Cushing. As principais limitações da dosagem do cortisol sérico à meia-noite são a necessidade de hospitalização por pelo menos 48 horas e a disponibilidade do laboratório para realização do procedimento neste horário.

 

4.     Dosagem do cortisol salivar

Apresenta boa correlação com o cortisol plasmático. Valores de cortisol salivar da meia-noite acima de 550 ng/dL identificam os casos de síndrome de Cushing com sensibilidade e especificidade de até 95%. A principal limitação da dosagem do cortisol salivar é a indisponibilidade do método na maioria dos centros, e é particularmente útil em pacientes com Cushing cíclico, com repetidas medidas à noite de cada vez.

 

5.     Teste de supressão com dexametasona e CRH

Raramente necessário, serve para casos duvidosos entre Cushing e pseudo-Cushing. O teste utiliza 0,5 mg de dexametasona a cada seis horas por 48 horas e CRH 1 m/kg às oito horas, duas horas depois da última dose de dexametasona. Deve-se colher cortisol 15 min após CRH; caso o valor seja superior a 1,4 mg/dL, é diagnóstico de Cushing; já no pseudo-Cushing, a produção de cortisol é suprimida. A combinação de testes tem sensibilidade e especificidade acima de 98%. Um centro mostrou que o exame é altamente acurado para diferenciar Cushing de pseudo-Cushing.

 

Definição da etiologia

Uma vez confirmado o hipercortisolismo, é necessário definir a etiologia. O próximo passo é a dosagem de ACTH, que deve ser realizada em pelo menos 2 ou 3 amostras colhidas entre 8 e 9 horas da manhã. Valores muito baixos ou indetectáveis (< 10 pg/mL) indicam uma etiologia ACTH-independente; nesse caso, deve ser feita tomografia ou ressonância magnética de abdome para localizar um provável tumor suprarrenal. Se o ACTH estiver normal ou aumentado (acima de 20 pg/mL), trata-se de uma síndrome de Cushing ACTH-dependente; nessa situação, deve-se fazer o diagnóstico diferencial entre a doença de Cushing e a secreção ectópica de ACTH. Na maioria dos casos com valores entre 10 e 20 pg/mL, o diagnóstico é de Cushing ACTH-dependente, mas existem duas possibilidades: a secreção de cortisol pode ser autônoma, mas não elevada o suficiente para suprimir totalmente a secreção de ACTH, ou existe um tumor que secreta ACTH, porém em níveis pouco elevados. Por isso, investigação adicional é necessária em pacientes com valores intermediários.

A diferenciação destas duas situações pode ser feita com a dosagem do ACTH após estímulo com CRH. No caso do tumor adrenal secretor de cortisol (causa ACTH-independente), a exposição crônica a níveis aumentados de cortisol provoca bloqueio ou redução da resposta do corticotrofo hipofisário ao CRH; desta forma, os níveis de ACTH não se elevam acima de 30 pg/mL. Por outro lado, os tumores produtores de ACTH (adenomas hipofisários e alguns tumores ectópicos) mantêm capacidade de resposta ao CRH, o que provoca a elevação do ACTH acima de 30 pg/mL.

 

Tabela 2. Principais exames usados para confirmar a presença de hipercortisolismo endógeno.

Exame

Características

Interpretação

Teste de supressão com dexametasona

Administração de 1 mg de dexametasona VO às 23 h, com dosagem de cortisol sérico às 8 h do dia seguinte

Normal: < 1,8 mg/dL

Cortisol livre urinário de 24 h

Dosagem da excreção de cortisol livre numa amostra de urina de 24 h; está aumentada em 95 a 100% dos casos de síndrome de Cushing

Normal: < 60 mg/24h

Cortisol sérico da meia-noite

Dosagem do cortisol à meia-noite; valores elevados refletem a perda do ciclo circadiano normal do cortisol. Uma opção é dosar o cortisol salivar.

Normal: < 1,8 mg/dL (soro, ou < 0,13 mg/dL (saliva)

 

 

Vários testes podem ser utilizados para diferenciar a fonte hipofisária (doença de Cushing) das fontes ectópicas do excesso de ACTH, que serão citados a seguir.

 

1.     Teste de supressão com altas doses de dexametasona (2 mg a cada seis horas por 48 horas)

Neste teste, ocorre supressão do cortisol nos pacientes com doença de Cushing, mas não no ACTH ectópico. Os corticotropinomas, por serem derivados de células hipofisárias produtoras de ACTH, possuem receptores de glicocorticoides e, assim, são suscetíveis à retroalimentação negativa por estes esteroides. A administração de dose alta de dexametasona deve, portanto, provocar redução da secreção de ACTH pelo tumor e, por conseguinte, redução dos níveis de cortisol, o que não ocorre em tumores extra-hipofisários.

Classicamente, considera-se resposta sugestiva de doença de Cushing a redução do FS superior a 50% dos níveis basais. Entretanto, tumores carcinoides ocultos podem exibir supressão dos níveis de ACTH em resposta aos glicocorticoides, mimetizando doença de Cushing, o que limita sua utilização. Um estudo recente reavaliando sua eficácia diagnóstica demonstrou acurácia de apenas 71%, o que impõe sérias dúvidas sobre a real utilidade do teste. Na síndrome de Cushing ACTH-independente, o ACTH já é suprimido e não pode mais ser suprimido por dexametasona. Várias versões do teste foram criadas utilizando dexametasona por dois dias em dose de 2 mg a cada seis horas, que é a mais utilizada na literatura, ou dose de 8 mg à noite, que também é uma utilização comum do teste. Pode-se ainda utilizar dose endovenosa com 4 a 7 mg e avaliação do plasma e do cortisol urinários avaliando antes, durante e depois da administração da dexametasona. A sensibilidade para diferenciar a doença de Cushing de síndrome de secreção ectópica é de 60 a 80%; se ocorrer supressão de 50% do cortisol, a especificidade é de 88%; se suprimir mais de 80%, a especificidade se torna maior que 90%.

 

2.     Teste de estímulo com CRH e/ou DDAVP

Ambos levam a aumento do ACTH e cortisol, mais pronunciado em pacientes com doença de Cushing. O CRH (corticotrophin releasing hormone) é o principal hormônio hipotalâmico estimulador da liberação de ACTH pelo corticotrofo normal e também pelo tumoral. Os primeiros estudos com o teste, realizados na década de 1990 utilizando CRH ovino, demonstraram valores de corte dos incrementos de FS e ACTH indicativos de doença de Cushing de 20% e 50% do basal, respectivamente. Trabalhos mais recentes, feitos com CRH humano (atualmente é a forma mais disponível) mostram que aumento do FS acima de 14% do basal e aumento do ACTH acima de 105% são sugestivos de doença de Cushing, com especificidade de 100% e sensibilidade entre 70 e 85%. O teste é realizado com 100 mcg CR e espera-se aumento do ACTH de 35 a 50% e do cortisol em 14 a 20%, mas alguns tumores ectópicos também apresentam aumentos semelhantes.

O DDAVP, por sua vez, é um agonista dos receptores de vasopressina do subtipo V2, presentes em corticotropinomas, mas também nos corticotrofos normais. O teste foi idealizado com objetivo de identificar os corticotropinomas pelo incremento do ACTH e/ou FS após estímulo, o que estaria ausente nos tumores ectópicos. A resposta sugestiva de doença de Cushing é um incremento em relação ao basal de 20% para o cortisol sérico e 35% para o ACTH, após administração IV de 10 mg de DDAVP. Entretanto, aproximadamente 30% das pessoas normais e 20 a 50% dos tumores ectópicos apresentam resposta do cortisol no teste do DDAVP, o que compromete a acurácia do teste. Estudo recente mostrou baixíssima acurácia diagnóstica (por volta de 50%), o que contraindicaria seu uso como ferramenta de auxílio diagnóstico.

 

3.     Estudos de imagem

A doença de Cushing deve obrigatoriamente ser avaliada com tomografia (TC) ou, preferencialmente, ressonância magnética (RM) de hipófise. A RM observa adenoma discreto em 60% dos casos; se lesão maior que 6 mm, o diagnóstico de doença de Cushing pode ser realizado, mas deve-se salientar que 10% da população pode ter achado de incidentaloma hipofisário em RM, embora sejam  comuns tumores com 5 mm de diâmetro ou menos. Macroadenomas, que são tumores de mais de 1 cm de diâmetro, são facilmente detectados nos estudos radiológicos, mas a TC e a RNM apresentam sensibilidade baixa (50% e 65%, respectivamente) para microadenomas (menores que 1 cm). Deve-se ter muito cuidado na interpretação desses exames, pois os microadenomas correspondem a 80 a 90% dos casos de doença de Cushing; além disso, 5 a 10% da população normal podem apresentar uma imagem sugestiva de microadenoma (incidentaloma hipofisário). Em geral, pacientes com clínica sugestiva de doença de Cushing (sexo, idade, apresentação do hipercortisolismo), com testes compatíveis e que apresentem tumor hipofisário com mais que 6 mm de diâmetro, podem ser encaminhados para tratamento (cirurgia transesfenoidal) sem testes adicionais. Para os outros casos, investigação adicional com cateterismo dos seios petrosos pode ser necessária para evitar cirurgia de hipófise em incidentaloma não relacionada com a síndrome de Cushing.

Em pacientes com suspeita de Cushing suprarrenal, o exame de imagem inicial é a TC de alta resolução; a RM pode ajudar em alguns casos para diferenciar tumores benignos dos malignos, vendo sinal aumentado em T2. Para pacientes com suspeita de tumor ectópico, recomenda-se realizar TC de tórax, pescoço e abdome. Na síndrome do ACTH ectópico, o paciente deve ser submetido a TC ou RM de pescoço, tórax e abdome para pesquisa do tumor primário, que pode ser carcinoide brônquico ou pancreático, câncer pulmonar de pequenas células ou outros menos frequentes. Se não for encontrada a lesão primária, pode-se tentar a cintilografia com octreoscan. Seu benefício se baseia no fato que a maioria dos tumores secretores de ACTH são neuroendócrinos e receptores de somatostatina. Esse exame pode ainda confirmar a funcionalidade na imagem verificada em outros exames de imagem, mas é muito raro um tumor no octreoscan não ser captado em outros exames de imagem. A sensibilidade do exame, porém, é baixa. Em alguns casos, não é encontrada a fonte do ACTH, e o paciente é rotulado como tendo “secreção de ACTH de origem desconhecida”. Outro exame cintilográfico é a cintilografia de suprarrenais com iodocolesterol, que apresenta captação ausente em carcinomas suprarrenais e alta em tumores benignos, e pode ajudar a diferenciar.

 

4.     Cateterismo bilateral dos seios petrosos inferiores

Neste exame, faz-se a mensuração do ACTH antes e após estímulo com CRH (maior concentração de ACTH na drenagem venosa da hipófise, na doença de Cushing). É o padrão-ouro para a diferenciação etiológica em Cushing ACTH-dependente, sendo indicado principalmente se não tiver imagem hipofisária ou imagem menor que 6 mm, ou seja, quadro clínico, bioquímico e radiológico discordante ou equívoco. Os seios petrosos inferiores direito e esquerdo são cateterizados por punção de veia periférica e amostras de sangue são colhidas para dosagem de ACTH, antes e após estímulo com CRH (ou outro secretagogo de ACTH, como DDAVP) e dosados em tempo -5, 0, 3, 5 e 10 min (vários centros não colhem valores no tempo 10 min) após CRH 1 mg/kg EV ou DDAVP 10 mg/kgEV. Os valores basais e estimulados colhidos nos seios petrosos são comparados entre si e com o valor da veia periférica. Um gradiente centro-periferia maior que 2:1 no estado basal ou maior que 3:1 após estímulo sugere doença de Cushing, com sensibilidade variando de 95 e 99% e especificidade tendendo a 100%. O gradiente de lateralização maior que 1,4:1 indica que o tumor provavelmente está no lado dominante; contudo, variantes anatômicas de drenagem venosa da glândula podem interferir na lateralização, comprometendo a acurácia e seu uso, para este fim, é considerado controverso. Em casos de gradientes menores que 2, o diagnóstico provável é de secreção ectópica com 95 a 99% de especificidade.

 

Diagnóstico diferencial

Vários achados da síndrome de Cushing são inespecíficos e podem ser encontrados em outras condições, como a obesidade comum (que pode cursar com hipertensão arterial, diabetes, estrias e até mesmo “giba de búfalo”) ou a síndrome dos ovários policísticos (hirsutismo, acne, sobrepeso, irregularidade menstrual). Nesses casos, a investigação laboratorial geralmente descarta o hipercortisolismo.

Entretanto, alguns casos de obesidade severa e doenças psiquiátricas (depressão, alcoolismo, ansiedade, pânico) podem apresentar aumento do cortisol livre urinário de 24 horas e até mesmo ausência de supressão após 1 mg de dexametasona. Esse quadro é conhecido como pseudo-Cushing, e pode ser diferenciado da síndrome de Cushing verdadeira por meio de outros exames (supressão com doses mais altas de dexametasona, cortisol à meia-noite, supressão com loperamida) que resultam normais. Entretanto, muitas vezes a distinção entre as duas condições é difícil, trabalhosa e requer uma investigação mais agressiva e acompanhamento prolongado.

O Algoritmo 1 sumariza a investigação em pacientes com síndrome de Cushing.

 

Algoritmo 1. Suspeita clínica de síndrome de Cushing.

 

Tratamento

A primeira opção de tratamento para a doença de Cushing é a cirurgia hipofisária por via transesfenoidal para exérese do adenoma, com radioterapia complementar em casos selecionados. A cura acontece em 80 a 90% dos microadenomas e em torno de 50% dos macroadenomas. A radioterapia é tratamento de segunda linha, com taxa de sucesso inferior à cirurgia, e controle do hipercortisolismo lento e gradual. O hipopituitarismo, que ocorre em aproximadamente 50% dos pacientes após alguns anos, e a possibilidade de complicações imediatas e tardias (radionecrose, lesão de vias ópticas, indução de neoplasias secundárias) limitam seu uso. A radiocirurgia estereotáxica já foi utilizada para corticotropinomas, com resposta variando entre 60 e 80% nos trabalhos iniciais. Contudo, não existem grandes séries de casos com seguimento por período suficiente para que a segurança e a eficácia do método sejam adequadamente avaliadas.

Na síndrome do ACTH ectópico, deve-se realizar o tratamento específico para a doença de base. O cetoconazol é usado em doses iniciais de 200 e 400 mg, e doses efetivas entre 600 e 1.200 mg/dia. Metirapona e aminoglutidina podem ser úteis, mas podem causar hipoadrenalismo. O mitotano é um agente adrenolítico, mas é necessário seu uso por semanas para ocorrer melhora. A octreotida pode diminuir a secreção de ACTH, podendo ser usada nos pacientes com secreção ectópica, como é o caso de nosso paciente. Recentemente, a mifrepistona, que é um antagonista específico dos glicocorticoides, tem sido usada para este fim. Talvez neste caso em que a secreção aumentada de ACTH é a causa do hipercortisolismo, a octreotida seja a melhor opção. A medicação é originalmente utilizada para tratar acromegalia, mas é opção para síndrome de Cushing com secreção ectópica.

Na síndrome de Cushing ACTH-independente, a terapêutica consiste na adrenalectomia unilateral (ou, eventualmente, bilateral), com grande possibilidade de remissão. Nos carcinomas, além da cirurgia, é necessário tratamento quimioterápico. Pode-se usar o mitotano 6 a 12 g/dia divididos em três a quatro doses diárias; a dose deve ser diminuída em 80% dos pacientes por efeitos colaterais.

Casos recorrentes ou refratários à terapia inicial (hipercortisolismo persistente) podem ser tratados por adrenalectomia bilateral ou, preferencialmente, com o uso de medicamentos bloqueadores da síntese de esteroides suprarrenais (cetoconazol, mitotano, metirapona) ou de antagonistas do receptor dos glicocorticoides (mifepristona).

 

Critérios para definição bioquímica de cura para doença de Cushing

A cirurgia transesfenoidal é o tratamento de primeira linha para doença de Cushing, com completa ressecção de adenoma hipofisário com correção do hipercortisolismo sem déficits hipofisários permanentes. A taxa de remissão é de 70 a 80% nos melhores centros, e critérios para cura precisam ser desenvolvidos para avaliar estes pacientes.

O melhor índice nos trabalhos é a dosagem do cortisol sérico menor que 1,8 mg/dL duas semanas após a cirurgia; mesmo assim, recorrências tardias podem ocorrer. O cortisol sérico medido cinco a 14 dias após a cirurgia (24 horas após última dose da reposição) menor que 1,8 mg/dL representa uma chance de 40 a 65% de remissão cirúrgica. Testes dinâmicos como CRH e loperamida podem ser usados para verificar a possibilidade de recorrência. Estudos recentes com DDAVP para esta finalidade parecem promissores.

O tratamento definitivo do nosso paciente é da neoplasia de base. No entanto,, nesse momento inicial, é preciso corrigir a hipocalemia e controlar medicamentosamente o hipercortisolismo.

 

PRESCRIÇÃO

Tabela 3. Prescrição sugerida para o paciente

Prescrição

Comentário

KCL19,1% 20 mL em solução fisiológica 1.000 mL; correr em 6 horas

Paciente com hipocalemia grave, com necessidade de reposição de potássio; mais detalhes sobre reposição de potássio podem ser vistos na prescrição do paciente com hipocalemia.

Octreotida 50 mg SC a cada 8 horas

Paciente com hipersecreção de ACTH, a octreotida inibe a liberação de ACTH e pode ser usada para controlar o hipercortisolismo nesta situação.

 

Medicações

Cetoconazol

Derivado imidazólico.

 

Modo de ação

Bloqueia várias enzimas suprarrenais dependentes do citocromo P450, responsáveis pela esteroidogênese, consequentemente, diminuindo a produção de cortisol.

 

Posologia

A dose habitual para controle do hipercortisolismo é 400 a 800 mg/dia, divididos em três tomadas.

 

Indicação

Pacientes com doença de Cushing durante o período pré-operatório, não curados no pós-operatório e naqueles submetidos à radioterapia que permanecem em estado de hipercortisolismo. É indicado ainda no hipercortisolismo por tumor ectópico produtor de ACTH e em outros casos de hipercortisolismo não exógeno.

Mais informações sobre esta medicação encontram-se no capítulo de moléstias infecciosas.

 

Metirapona

Modo de ação

Inibidor da 11-b-hidroxilase, uma das enzimas suprarrenais envolvidas na esteroidogênese, reduzindo, assim, a síntese de cortisol.

 

Indicação

Semelhante às do cetoconazol para síndrome de Cushing.

 

Posologia

250 mg duas vezes ao dia até dose máxima de 1,5 g a cada seis horas.

 

Apresentação comercial

Metopironaâ.

 

Efeitos adversos

Náusea é o principal efeito adverso, e pode ser diminuído administrando-se a medicação com leite. Deve-se ter cuidado para não deixar sem diagnóstico um quadro de insuficiência suprarrenal, uma vez que náuseas podem ser sintomas de hipoadrenalismo. Cefaleia, tontura, sedação, rash e, raramente, supressão da medula óssea são outros efeitos.

 

Classificação na gestação

Classe C.

 

Monitoração

Monitorar nível de cortisol por meio do cortisol urinário de 24 horas, que deve normalizar como critério de controle do hipercortisolismo. Monitorar enzimas hepáticas e, se houver aumento acima de três vezes o valor normal, suspender a droga.

 

Interações medicamentosas

O metabolismo da metirapona pode ser acelerado por fenitoína, e uma resposta subnormal pode ocorrer em pacientes usando terapia estrogênica.

 

Mitotano

Quimioterápico oral. Também conhecido como OP`DDD.

 

Modo de ação

Medicação captada pelo tecido suprarrenal normal e tumoral causando atrofia e necrose da glândula. Pode causar insuficiência glicocorticoide e mineralocorticoide. O mecanismo de ação exato não é bem conhecido.

 

Indicação

Tratamento paliativo e adjuvante de tumores suprarrenais malignos e suas metástases, além das indicações em casos específicos de síndrome de Cushing.

 

Posologia

Iniciar com 2 a 6 g/dia divididos em três a quatro tomadas. Aumentar progressivamente até dose de 9 a 10 g/dia, ou até tolerância do paciente. Alguns estudos chegaram à dose de 19 g/dia, mas, em geral, o controle é obtido com doses de 9 a 10 g/dia.

 

Apresentação comercial

Lysodrenâ, Opeprimâ: comprimidos de 500 mg.

 

Efeitos adversos

Anorexia, náusea e vômito são os sintomas mais comuns, ocorrendo em 80% dos pacientes. Letargia e sonolência podem ocorrer em 25% dos pacientes, tontura em 15% e rash em 15% dos pacientes. Raramente ocorrem efeitos adversos em olhos (diplopia, turvação visual), trato geniturinário (hematúria), cardiovascular (hipotensão postural, hipertensão, flushing). Atenção para hipotensão postural, visto que pode ser insuficiência suprarrenal.

 

Classificação na gestação

Classe C.

 

Monitoração

Sempre monitorar sinais e sintomas de insuficiência suprarrenal. Também pode ser usado o cortisol urinário de 4 horas como exame de seguimento para controle do hipercortisolismo.

 

Interações medicamentosas

Mitotano aumenta o metabolismo da varfarina, assim como pode alterar qualquer droga de metabolização hepática.

 

Octreotida

É um octapeptídeo análogo da somatostatina natural, embora tenha meia-vida maior e tempo de ação mais prolongado.

 

Modo de ação

Exerce ação farmacológica similar ao hormônio natural somatostatina, porém com maior potencial inibitório na secreção de GH, glucagon e insulina. O uso da octreotida reduz GH para níveis inferiores a 2,5 mg/L em até 70% dos pacientes com acromegalia e normaliza níveis séricos de IGF1 em 60 a 70% dos pacientes. Apesar da cirurgia ser a primeira escolha para tratamento da acromegalia, há trabalhos mostrando redução tumoral na maioria dos pacientes usando octreotida depot como tratamento primário. Octreotida também diminui a resposta do LH ao LHRH, diminui o fluxo sanguíneo esplâncnico, diminui a secreção de VIP, motilina e outros peptídeos gastrintestinais, além de inibir a liberação de serotonina.

 

Indicações

Usado em pacientes acromegálicos submetidos a cirurgia e/ou radioterapia e que permanecem não curados. Também pode ser empregado no período pré-operatório, a fim de melhorar as condições clínicas de pacientes com ICC. Tem indicação no tratamento dos sintomas da síndrome carcinoide, principalmente flushing e diarreia, vipoma e outras causas de diarreia secretora, hemorragias digestivas e tumores secretores de TSH. Também pode ser utilizado na secreção ectópica de ACTH.

 

Posologia

O Sandostatinâ pode ser iniciado com doses de 50 mcg SC a cada oito horas, sendo a dose habitual 150 a 300 mg/dia. A dose máxima é 800 mg/dia. O Sandostatin LARâ deve ser iniciado com 10 mg IM a cada 30 dias, podendo atingir a dose máxima de 40 mg. Seu pico de ação ocorre no 28º dia, entretanto, mantém supressão do GH por mais de 49 dias.

 

Apresentação comercial

         Sandostatin â: ampolas de 50, 100, 150 mg para aplicação SC a cada oito horas.

         Sandostatin LARâ: formulação de longa duração com ampolas de 10, 20 ou 30 mg para aplicação IM a cada 30 dias.

         Lanreotide SRâ: formulação de liberação lenta e longa ação com ampolas de 30 mg para aplicação IM a cada sete, 10 ou 14 dias.

         Lanreotide autogel: uso subcutâneo.

 

Estes dois últimos não estão disponíveis no Brasil.

 

Efeitos adversos

Habitualmente, é uma medicação bem tolerada e os efeitos adversos são, na sua maioria, gastrintestinais, como diarreia, náusea, má absorção e flatulência, que podem ocorrer em um terço dos pacientes. Aumenta o aparecimento de lama biliar em 25% dos pacientes, mas colecistite franca é raro. Bradicardia sinusal é relatada em 20% dos pacientes. Hipoglicemia ocorre em 3% dos acromegálicos e hiperglicemia em cerca de 15% dos casos. Hipotireoidismo bioquímico e bócio também são relatados.

 

Classificação na gestação

Classe B.

 

Monitoração

A avaliação da supressão do hormônio do crescimento pode ser feita com a dosagem de GH, cerca de três a cinco horas após o uso da octreotida (Sandostatinâ), ou níveis de IGF-1 após duas semanas. O objetivo do tratamento é conter a massa tumoral, manter o nível sérico de GH basal menor que 2,5 mg/L, GH menor que 1 mg/L após teste de tolerância a 75 g de glicose via oral e IGF1 normal para sexo e faixa etária. A dosagem sérica de GH e IGF1 pode ser realizada mensalmente no início e, depois de atingidos os objetivos, dosar a cada três a seis meses. O controle tumoral com imagem (ressonância magnética de hipófise) pode ser realizado três e seis meses após cirurgia ou início do tratamento medicamentoso, e depois anualmente.

 

Interações medicamentosas

A octreotida altera a absorção de nutrientes e, portanto, pode alterar a absorção de algumas medicações. Pode diminuir o nível sérico de ciclosporina, bloqueadores do canal de cálcio, betabloqueadores e hipoglicemiantes orais.

 

Bibliografia recomendada

1.     Arnaldi G, Angeli A, Atkinson AB, Bertagna X, Cavagnini F, Chrousos GP et al. Diagnosis and complications of Cushing's syndrome: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab 2003 Dec;88(12):5593-602.

2.     Invitti C, Pecori Giraldi F, de Martin M, Cavagnini F. Diagnosis and management of Cushing’s syndrome: results of an Italian multicentre study. Study Group of the Italian Society of Endocrinology on the Pathophysiology of the Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:440.

3.     Orth DN. Cushing’s syndrome. N Engl J Med 1995; 332:791.

 

Comentários

Por: Edson Silva Filho em 09/08/2017 às 23:27:40

"Extraordinário!Aprendi muito com essa apresentação, mesmo sendo endocrinologista, a forma simples e inteligente de como foi exposto e discutido o caso enriqueceu muito a muito na abordagem de problemas dessa natureza."

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