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Rabdomiólise

Autores:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Elton Estumano Pereira

Especialista em Nefrologia pelo Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo

Última revisão: 23/02/2009

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DEFINIÇÃO

O termo rabdomiólise refere-se à destruição muscular, com liberação de seus componentes celulares na circulação; estes, ao serem filtrados no glomérulo, podem levar à disfunção renal. A definição inicial do Food and Drug Administration (FDA) descrevia rabdomiólise a partir de níveis de CPK acima de 10.000 U/L; mais recentemente, a definição foi modificada para ser considerada apenas quando ocorrer dano secundário em algum órgão (tipicamente insuficiência renal) e ocorrer associado a elevação das enzimas musculares.

São reportados cerca de 25.000 casos anuais de rabdomiólise nos Estados Unidos. O reconhecimento precoce, se possível antes da ocorrência de dano renal, é importante, pois a intervenção precoce permite a recuperação completa do paciente e previne as complicações.

Os pacientes podem-se apresentar apenas com elevação de enzimas musculares detectadas em exames laboratoriais, até casos graves, com grande destruição muscular e níveis de CPK extremamente aumentados, com níveis acima de 5.000 a 10.000, e disfunção renal com necessidade dialítica. A rabdomiólise é uma importante causa de insuficiência renal aguda (IRA), sendo responsável por cerca de 5 a 7% dos casos de IRA não-traumática, e 25% de todos os casos de necrose tubular aguda. Por outro lado, a incidência de IRA em pacientes com rabdomiólise está entre 16,5 e 33%.

 

ETIOLOGIAS

Historicamente, a rabdomiólise é descrita deste os tempos antigos. O Velho Testamento descreve uma praga que afligiu os israelitas durante o êxodo para o Egito com manifestações semelhantes à rabdomiólise.

Em tempos modernos, a associação de insuficiência renal e lesões traumáticas foi descrita pela literatura médica durante a Primeira Guerra Mundial, mas a primeira descrição detalhada do assunto foi realizada por Bywaters e Beall (Crush Syndrome), que descreveram as complicações renais decorrentes da rabdomiólise em 4 pacientes vítimas de esmagamento durante os bombardeios a Londres, no período da Segunda Guerra Mundial, estabelecendo assim uma relação causal entre rabdomiólise e insuficiência renal pela primeira vez na literatura.

Inúmeras causas de rabdomiólise têm sido descritas desde então. As mais comuns parecem ser uso de álcool, excesso de atividade física e principalmente medicações ilícitas ou não. As causas de rabdomiólise são subdivididas em 4 grandes grupos:

 

1.    Trauma ou injúria direta.

2.    Excesso de atividade muscular.

3.    Defeitos enzimáticos hereditários.

4.    Outras causas clínicas.

 

O primeiro grupo, de trauma e injúria direta, usualmente tem apresentação dramática, com paciente com membro esmagado evoluindo com mioglobinúria e insuficiência renal de rápida evolução; dentro deste grupo ainda deve-se relembrar as injúrias causadas por choque elétrico e queimaduras. Procedimentos cirúrgicos que evoluem com compressão muscular prolongada e oclusão vascular também são causas bem definidas desta afecção.

O excesso de atividade muscular pode causar rabdomiólise normalmente associada a intensidade do esforço físico realizado, sendo relatada após maratonas e em treinamento militar e em geral confinada aos membros inferiores. É importante salientar que insuficiência renal aguda não ocorre usualmente em pacientes com rabdomiólise secundária a atividade física, exceto quando o paciente apresenta concomitantemente depleção de volume e insuficiência renal aguda prévia.

Dentro do grupo de doenças genéticas hereditárias, é preciso destacar a doença de McArdle, que consiste em deficiência da miofosforilase levando à produção defeituosa de ATP e causando rabdomiólise. Defeitos na via aeróbica de produção de energia, como a deficiência de carnitinapalmitil-transferase, são também causas potenciais. Outra causa digna de nota são as miopatias mitocondriais, neste caso com lesão muscular ocorrendo principalmente após atividade física.

O grupo de outras causas clínicas de rabdomiólise também apresenta as seguintes subdivisões:

 

1.    Drogas e toxinas.

2.    Hipóxia muscular.

3.    Doenças endócrinas e metabólicas.

4.    Alterações de temperatura.

5.    Infecções virais e bacterianas.

6.    Causas raras.

 

O uso de etanol consiste na causa mais comum dentre as drogas e toxinas que causam rabdomiólise. O etanol inibe o acúmulo de cálcio no retículo sarcoplasmático dos músculos, agride as membranas celulares dos músculos e inibe a bomba Na-K-ATPase que mantém a integridade celular. Haller e Drachman descreveram o efeito tóxico do etanol em ratos e demonstraram que este é grandemente potencializado pelo jejum.

O uso de estatinas também é uma causa importante de rabdomiólise. Não se sabe ao certo o mecanismo pelo qual isto ocorre. Uma das teorias mais aceitas é a de que as estatinas inibem a ubiquinona (coenzima Q), que é importante na produção de ATP pelas mitocôndrias.

A miotoxicidade das estatinas apresenta-se em 4 formas: mialgias, elevações de CPK assintomáticas ou não, miopatia e rabdomiólise.

As mialgias são relatadas com todas as estatinas, mas também são sintomas comuns em pacientes tratados com placebo nos grandes trabalhos clínicos de uso de estatinas. A maioria delas ocorre sem elevação de enzimas musculares e, embora devam ser investigadas, apenas na minoria dos casos é necessário interromper o uso da medicação.

Elevações de CPK menores que 5 vezes o limite superior do método são consideradas benignas e não necessitam de maiores cuidados. Miopatia é usualmente definida por valores 10 ou mais vezes elevados em relação ao limite superior do método. Embora esta definição varie entre os diversos estudos, esta ocorre em cerca de 0,1% dos pacientes em uso de estatinas quando em monoterapia. A miopatia usualmente ocorre nas primeiras semanas a meses do uso das estatinas, mas podem ocorrer em qualquer momento. As duas estatinas que parecem ter menor associação com miopatias são a pravastatina e a fluvastatina; são as de menor risco, mas pacientes que tiveram rabdomiólise induzida por estatinas têm contraindicação ao uso de todas as estatinas, incluindo estas.

Staffa et al. sumarizaram todos os casos de rabdomiólise fatal até 2001 nos Estados Unidos pelo FDA e, desta forma, reportaram que o risco de estatina e rabdomiólise com evolução fatal seria de 0,03 a cada 100.000 pacientes/ano.

A combinação de estatinas e fibrato implica aumento de risco de rabdomiólise. Tal combinação deve ser evitada em pacientes idosos (acima de 70 anos), que tomem múltiplas medicações e que tenham insuficiência renal. Deve-se salientar, entretanto, que muitos pacientes têm indicação de uso desta combinação terapêutica e o seu uso cuidadoso é seguro, desde que seja realizada monitoração adequada.

Qualquer condição médica que implique períodos prolongados de inconsciência e imobilização pode resultar em injúria muscular e representa causa de rabdomiólise.

Doenças endócrinas e metabólicas, como o hipo e hipertireoidismo, feocromocitoma e cetoacidose diabética, são causas descritas de miopatias, porém as alterações metabólicas que são relatadas de forma mais consistente com rabdomiólise são a hipofosfatemia e a hipocalemia; a dosagem de fósforo e potássio deve ser realizada em pacientes com suspeita diagnóstica de rabdomiólise.

Algumas infecções virais ou bacterianas podem precipitar rabdomiólise, seja por invasão direta ou por geração de toxinas. Influenza A e B são as causas mais comuns, seguidas de HIV, coxsackie, citomagalovírus e picornavírus, que também é relatado como causa.

Alterações de temperatura que ocorrem na hipertermia maligna, na síndrome neuroléptica maligna e no heat stroke podem causar rabdomiólise. Tais síndromes apresentam combinação de febre, hiperatividade muscular e desidratação, que precipitam a rabdomiólise. A hipertermia maligna com o defeito nos canais de cálcio ainda apresenta maior potencial de lesão muscular.A seguir, são citadas as principais causas de rabdomiólise.

 

Causas Físicas

      Trauma e compressão: acidentes de carro, desastres, imobilização;

      oclusão de vasos musculares ou hipoperfusão muscular: trombose, embolia, choque;

      atividade muscular excessiva: exercício físico extenuante, convulsões, tétano, lesão por corrente elétrica;

      hipertermia: temperatura ambiente elevada, síndrome neuroléptica maligna, hipertermia maligna.

 

Causas Não-físicas ou Não-traumáticas

      Miopatias metabólicas: doença de McArdle, deficiências das enzimas da cadeia respiratória mitocondrial, deficiência de carnitina;

      drogas e toxinas: álcool, antimaláricos, cocaína, corticoides, fibratos, inibidores da HMG-CoA-redutase, opioides, acidentes ofídicos, picadas de insetos;

      infecções: piomiosite, malária, HIV, leptospirose;

      distúrbios hidroeletrolíticos: hipocalemia, hipocalcemia, hipofosfatemia, hiponatremia, hipernatremia, condições hiperosmóticas;

      distúrbios endócrino-metabólicos: hipotireoidismo, coma diabético/estado hiperosmolar.

 

FISIOPATOLOGIA

A maioria das causas de rabdomiólise cursam com depleção de ATP. Sabe-se que o ATP é crítico para as funções musculares, pois, com a depleção deste, ocorrem alterações na homeostase dos íons intracelulares, principalmente aumento do cálcio intracelular e, por meio deste, ativação de diversas enzimas, como fosfolipases e proteases. O efeito final é a liberação de constituintes intracelulares tóxicos e radicais livres que provocam lesão da microvasculatura, extravasamento capilar e aumento da pressão intracompartimental.

Existem três mecanismos descritos como causa de IRA pela rabdomiólise:

 

1.    Efeito tóxico direto da mioglobina que, por meio de sua porção heme, leva a disfunção e necrose tubular.

2.    Isquemia renal devido ao desequilíbrio entre mediadores vasoconstritores e vasodilatadores com efeito final de vasoconstrição renal.

3.    Obstrução tubular por cilindros formados pelo pigmento de mioglobina. Coagulação intravascular disseminada pode aparecer nestes pacientes, com o potencial de aumentar as complicações renais.

 

DIAGNÓSTICO E QUADRO CLÍNICO

O diagnóstico de rabdomiólise baseia-se em um alto grau de suspeição frente ao quadro clínico das diversas etiologias citadas.

A maior parte dos achados clínicos é inespecífica, e a evolução do paciente é dependente do fator precipitante.

Os sintomas podem ser locais, como dores musculares, hipersensibilidade local, edema e fraqueza muscular; raramente paralisia muscular pode ocorrer. O edema muscular que ocorre pode eventualmente levar ao desenvolvimento de síndrome compartimental, embora esta seja condição excepcionalmente rara. O paciente pode ainda apresentar sintomas sistêmicos como febre, mal-estar. Outros sintomas, como agitação psicomotora e confusão mental, dependem dos fatores precipitantes.

A mioglobina é rapidamente eliminada pelo metabolismo hepático e pelo clearance renal. Assim, testes para mioglobina no plasma ou urina não são procedimentos diagnósticos sensíveis.

A enzima creatinoquinase (CK) está difusamente presente na musculatura estriada. Quando a célula muscular é lesada, grandes quantidades de CK são liberadas na circulação. Como sua degradação é mais lenta, a concentração de CK permanece elevada por mais tempo e de maneira mais consistente que a de mioglobina. Consequentemente, a determinação de CK é melhor que a de mioglobina na avaliação da rabdomiólise.

Frequentemente, a primeira pista diagnóstica é a mudança de coloração da urina. A presença de heme na urina é sugestiva do diagnóstico, principalmente se acompanhada de hematúria. Os pacientes apresentam cor de urina que varia de avermelhada a marrom.

O dano muscular causa liberação de fósforo na corrente sanguínea, e a hiperfosfatemia resultante pode alterar o duplo produto cálcio e fósforo, levando o paciente a apresentar calcificações patológicas. Hipocalcemia eventualmente pode ocorrer, mas em geral é assintomática e sem necessidade de tratamento.

A apresentação de insuficiência renal destes pacientes costuma ser dramática, com a creatinina  em níveis desproporcionalmente elevados em relação à ureia devido a sua liberação pela lesão muscular. Posteriormente ocorre elevação desproporcional da ureia devido ao catabolismo das proteínas musculares.

Fatores de risco descritos pela literatura para o desenvolvimento de insuficiência renal segundo o estudo de Roth foram: PAS = 100 mmHg, convulsões, disfunção hepática associada, CPK > 8.000 e CIVD associada. A coorte histórica de Ward mostrou risco de 16,5% de desenvolver insuficiência renal aguda em pacientes com valores de CPK > 1.000 U/L.

Paciente com necrose tubular aguda costumam apresentar aumentos de creatinina entre 0,4 e 1 mg/dL ao dia. Aumentos em valores maiores que 2 mg/dL sugerem o diagnóstico de rabdomiólise, embora possam ocorrer em outros tipos de necrose tubular aguda.

Hipoalbuminemia pode ocorrer por extravasamento de proteínas do plasma, representando fator de péssimo prognóstico.

 

TRATAMENTO

O objetivo primário é a prevenção de fatores que causam a IRA, isto é, depleção de volume, obstrução tubular, acidúria e liberação de radicais livres. Logo, a obtenção de fluxo urinário constante com a administração adequada de fluidos é o mais importante. O sequestro de líquidos pelo músculo lesado pode resultar em hipovolemia, que deve ser prevenida pela administração agressiva de fluidos intravenosos. O volume de fluidos necessário pode chegar a 10 a 14 L/dia ou mais.

Em série de 200 pacientes publicada em 1994, o uso de solução de hidratação até 12 horas após injúria diminuiu o risco de desenvolver insuficiência renal, em comparação com pacientes que recebiam hidratação após 12 horas de injúria, com 2,5% dos pacientes desenvolvendo IRA no grupo hidratação precoce e 21,7% no outro grupo. Neste estudo, também a mortalidade foi menor (0,8% em comparação a 4,8%), sendo que a cada 25 pacientes ocorreu uma morte a menos no grupo que recebeu hidratação precoce. A importância da hidratação precoce também foi demonstrada por Sinnert, quando hidratação nas primeiras 6 horas após a injúria preveniu a ocorrência de insuficiência renal em 100% dos casos.

O regime de administração de fluidos adequado é controverso, haja vista a ausência de estudos prospectivos nesta população, porém o esquema terapêutico sugerido por alguns autores consiste em solução salina isotônica, associada a solução de bicarbonato de sódio, sendo que aproximadamente 50% da quantidade de sódio deve ser administrada na forma de bicarbonato de sódio. Isto ajuda a corrigir a acidose, a prevenir a precipitação de mioglobina nos túbulos e a reduzir o risco de hipercalemia.

A velocidade da hidratação é de cerca de 1,5 L/hora inicialmente até a obtenção de fluxo urinário adequado, considerado como 200 a 300 mL/hora. Cerca de 100 mL de solução de bicarbonato a 8,4% são usados concomitantemente a cada hora, visando à alcalinização de urina com PH alvo de 6,5.

Após a obtenção de fluxo urinário adequado, pode ser adicionado manitol ao regime de administração de fluidos. O manitol aumenta o fluxo sanguíneo renal e a taxa de filtração glomerular; é um agente osmótico que ajuda na mobilização de líquidos do compartimento intersticial, diminuindo, assim, o edema muscular. Manitol é um diurético osmótico que previne a obstrução tubular por mioglobina e, em teoria, diminui a ação de radicais óxidos livres. Deve ser administrado como solução a 10% e velocidade de infusão de 15 mL/hora. O uso de outros diuréticos deve ser evitado, pois não melhoram o prognóstico da insuficiência renal, piorando a evolução em alguns casos.

O uso da acetazolamida foi benéfico em uma série de casos. Como este achado não foi confirmado em outros estudos, não é recomendado o seu uso nestes pacientes.

Apesar do tratamento, muitos pacientes evoluem com insuficiência renal dialítica, de modo que a indicação de diálise nestes pacientes deve ser precoce e agressiva. Alguns pacientes precisam fazer hemodiálise diariamente. Na maioria dos pacientes, a função renal é recuperada pelo menos parcialmente. Hemodiálise e hemofiltração são as modalidades de escolha na fase aguda.

Outra medida terapêutica possível para prevenir a insuficiência renal relacionada a mioglobina é o uso do quelante de ferro desferoxamina. Entretanto, as evidências para seu uso são, até o momento, apenas experimentais.

Alopurinol (considerando que grande parte dos pacientes desenvolvem hiperuricemia) e pentoxifilina têm sido usados como agentes terapêuticos secundários, devido a suas propriedades como tampão de radicais livres. No caso da pentoxifilina, aumenta o fluxo capilar e diminui a adesão de neutrófilos e liberação de citocinas. Entretanto, existem evidências de que, uma vez realizada a reposição volêmica adequada, estas medidas seriam pouco úteis.

Hipercalemia é complicação comum e necessita de tratamento agressivo. A hipocalcemia que ocorre no início do tratamento raramente necessita de tratamento, exceto se o paciente apresentar sintomas relacionados. Hipercalcemia pode ocorrer posteriormente na fase de recuperação devido ao aumento do paratormônio (PTH) e da vitamina D, e pode ser severa sobretudo se houver reposição de cálcio na fase de hipocalcemia; as medidas para seu tratamento são referidas no capítulo de hipercalcemia.

Em suma, o início precoce de hidratação agressiva e terapia dialítica melhoram significativamente o prognóstico dos pacientes, sendo rara a mortalidade nos pacientes depois de tais intervenções precoces. As medidas terapêuticas para o fator precipitante da rabdomiólise também não devem ser negligenciadas.

 

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Comentários

Por: CARLA LOPES em 12/03/2014 às 11:59:03

"Muito bom!"

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