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Granulomatose de Wegner

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 31/07/2009

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QUADRO CLÍNICO

Homem de 25 anos com história de infecções de ouvido de repetição. Há cerca de 10 dias apresenta quadro de tosse com expectoração amarelada e evoluiu com dispneia; nos últimos 7 dias, o expectorado tornou-se hemoptoico.

 

Exame Físico

BEG, corado, anictérico, acianótico.

Pressão arterial: 125 x 85 mmHg.

Frequência cardíaca: 105 bpm.

SaO2: 93%

Aparelho respiratório: MV+, raros roncos e estertores subcrepitantes.

Aparelho cardiovascular: 2BRNF, sem sopros.

Trato gastrintestinal: abdome plano, flácido, RHA+, sem visceromegalias e massas palpáveis.

MMII: pulsos +, sem edema.

 

Exames Complementares

Imagem radiológica: demonstrou lesões bilaterais e extensas, com cavitação.

ECG: n.d.n.

Hb: 14,2 g/dL.

Ht: 43%.

Temperatura: 37,2°C.

Leucócitos: 13.200 com 6% de bastonetes e 75% de segmentados.

Plaquetas: 450.000.

Provas inflamatórias: PCR e VHS elevados.

Ureia: 32 mg/dL

Creatinina: 0,9 mg/dL

Na: 141 mEq/L.

K: 4,6 mEq/L.

PBAAR e culturas de lavado broncoalveolar (LBA): negativas.

 

COMENTÁRIO

Paciente com antecedente de infecções de ouvido de repetição, apresenta quadro respiratório de tosse, expectoração, hemoptise e dispneia progressiva, não apresenta hipoxemia, mas apresentou-se subfebril e apresenta leucocitose e provas inflamatórias negativas. A radiografia de tórax mostrou lesões bilaterais com cavitação.

Quando o paciente apresenta lesões pulmonares cavitárias, o diagnóstico diferencial inclui algumas situações. A literatura americana usa uma sigla mneumônica para ajudar a memorizar as principais causas: a palavra CAVITY:

 

C: câncer.

A: autoimunidade.

V: vascular, principalmente embolias sépticas em pacientes com endocardite.

I: infecção, incluindo abscesso pulmonar bacteriano e tuberculose.

T: trauma.

Y: (young) pacientes jovem com doenças associadas como imunodeficiências, neurofibromatose, entre outras.

 

O quadro infeccioso seria uma excelente hipótese inicial em paciente com temperatura subfebril, com quadro relativamente agudo, aumento de leucócitos e de provas inflamatórias, porém a negatividade do lavado broncoalveolar torna esta hipótese menos provável. Dados objetivos indicam que a broncoscopia consegue fazer um diagnóstico em 90% dos casos em que existe um agente etiológico específico causando infecção, sendo particularmente útil em pacientes com tuberculose e infecção fúngica.

Outra hipótese diagnóstica interessante seria de etiologia autoimune. Este paciente apresenta história de infecções de ouvido de repetição e achado de cavitação pulmonar, o que poderia ser causado por um tipo de vasculite denominado granulomatose de Wegener.

A granulomatose de Wegener foi descrita pela primeira vez em 1912 por Heinz Klinger, que descreveu uma síndrome com associação de infecção de vias aéreas superiores e inferiores e acometimento renal. Posteriormente, em 1936, Wegener descreveu uma série de casos com periarterite nodosa, com envolvimento de vias aéreas superiores e inferiores, que foi inicialmente denominada granulomatose eumogênica, com envolvimento do sistema arterial e rins. Posteriormente, foi denominada de granulomatose de Wegener.

A granulomatose de Wegener é uma vasculite necrotizante com inflamação parenquimatosa proeminente que afeta vasos de médio e pequeno calibre. É uma doença multissistêmica, que afeta igualmente ambos os sexos e pode ocorrer em qualquer faixa etária, ocorrendo em média por volta dos 40 anos. Acomete principalmente caucasianos (mais de 95% dos casos) e apenas 1% dos casos são em pacientes com menos de 18 anos de idade.

A causa da doença ainda é desconhecida. A maior prevalência é descrita em pacientes com HLA-DR1 e HLA-DQw7, sendo que alguns estudos sugeriam que a apresentação inicial é usualmente no inverno, mas outros estudos não descrevem esta característica.

Nos estudos iniciais de pacientes com esta síndrome, foi de grande importância a realização de lavado broncoalveolar, que não conseguiu demonstrar agentes infecciosos como possíveis agentes causais.Porém, em 1985, a descoberta dos ANCA (anticorpo contra citoplasma de neutrófilos) revolucionou o entendimento desta patologia. Nestes pacientes, os ANCA apresentam um padrão citoplasmático, sendo o antígeno 29Kd ou serineproteinase ou proteinase 3, também denominado de proteinase 3, o responsável por estas alterações. O ANCA-c é altamente específico para o diagnóstico, sendo acima de 90%; a sensibilidade é baixa em pacientes fora de atividade, sendo em torno de 40%, mas durante surtos de atividade, a sensibilidade supera 90%.

Sintomas constitucionais são frequentes, com febre sendo descrita em cerca de 25% dos casos e perda de peso maior que 10% em cerca de 15% dos pacientes. As alterações laboratoriais incluem leucocitose, anemia normocítica e normocrômica, trombocitose e aumento de provas inflamatórias.

O envolvimento do trato respiratório reversível se deve a doenças de vias aéreas que ocorrem como primeira manifestação em 70% dos casos e em mais de 90% dos pacientes durante a evolução. Estas manifestações incluem ulcerações orais similares a estomatite herpética. Otites são descritas como primeira manifestação em 25% dos casos, sendo a otite serosa a mais frequente. Já o envolvimento de seios nasais ocorre como manifestação inicial em 50 a 65% dos casos e ocorre durante a doença em mais de 85% dos casos. Infecção secundária ocorre em 25% dos casos, incluindo pneumococo, anaeróbios e fungos. Dano à cartilagem nasal com perfuração do septo nasal ou deformidade em sela do nariz também são descritos.

As manifestações pulmonares ocorrem em 45% dos pacientes na apresentação e em 87% dos casos durante a evolução. Os sintomas mais frequentes são tosse, hemoptise e dor pleurítica. As radiografias podem mostrar nódulos ou infiltrados únicos ou múltiplos, cavidades e infiltrados em vidro-fosco. Estes infiltrados são descritos em 2/3 dos casos e podem ter característica migratória. Hemorragia alveolar é descrita em 8% dos casos. Infecções pulmonares secundárias são descritas em 40% dos casos e costumam ser severas, sendo os agentes mais comuns S. aureus, Pseudomonas aeroginosa e H. influenzae, alem do pneumococo.

A presença ou não de manifestação renal define se o paciente apresenta forma limitada ou generalizada da doença. A doença renal pode ser, de início, clinicamente silenciosa, porém pode evoluir com glomerulonefrite rapidamente progressiva.

O diagnóstico é estabelecido pela biópsia, mostrando inflamação granulomatosa com necrose e vasculite de tecidos não renais. A presença de glomerulonefrite crescêntica, necrotizante, segmentar e focal, com poucos ou sem complexos imunes no exame histológico, é consistente com o diagnóstico; mesmo com tratamento, IRC ocorre em cerca de 1/3 dos casos. O exame de urina 1 é importante e a presença de cilindros hemáticos tem valor preditivo próximo de 100% para presença de glomerulonefrite.

Outras manifestações são as oculares, que ocorrem em cerca de 30 a 50% dos casos e incluem ceratite, conjuntivite, esclerite e proptose bilateral com diminuição de acuidade visual. O envolvimento cutâneo ocorre em 40 a 50% dos casos, sendo manifestação inicial em pouco mais de 10% dos casos e incluem úlceras, pioderma gangrenoso, nódulos subcutâneos e fenômeno de Raynaud.

Outras manifestações incluem neuropatia periférica, principalmente na forma de mononeurite multiplex e paralisias de pares cranianos, e ulcerações em trato gastrintestinal. As manifestações cardíacas são descritas em 6 a 10% dos casos e incluem principalmente pericardite, mas pode também ocorrer vasculite coronária.

A doença apresenta os seguintes critérios diagnósticos:

 

       inflamação nasal ou oral (úlceras orais ou descarga purulenta ou sanguinolenta);

       radiografia alterada com nódulos, infiltrados fixos e cavidades;

       sedimento urinário alterado, com hematúria microscópica com ou sem cilindros hemáticos;

       inflamação granulomatosa em biópsia de artéria ou de área perivascular.

 

A presença de dois ou mais critérios tem sensibilidade e especificidade de 88% e 92%, respectivamente, para o diagnóstico de granulomatose de Wegener.

Neste paciente, foi realizado ANCA-c, que resultou positivo. Também realizou-se exame de urina 1, que mostrou hematúria com dismorfismo eritrocitário. A biópsia por broncoscopia revelou capilarite com necrose e infiltrado granulomatoso, assim como microtromboses. Os achados são sugestivos de Wegener. Um estudo recente de Nicodemos et al. revelou que estes pacientes com frequência apresentam microtrombos.

O tratamento preferido destes pacientes é a combinação de corticoide com agentes citotóxicos, sendo a combinação mais consagrada a de corticoide com ciclofosfamida por via oral. A dose da ciclofosfamida é de 2 mg/kg/dia, e prednisona, 1 mg/kg/dia; esta combinação induz remissão em 75 a 100% dos pacientes com granulomatose de Wegener ativa. Ciclofosfamida é associada com toxicidades, incluindo supressão medular, injúria vesical, infertilidade, doença mieloproliferativa e carcinoma de células transicionais da bexiga. Para reduzir a toxicidade, este agente pode ser descontinuado na remissão, que ocorre geralmente após 3 a 6 meses de terapia, e trocado por azatioprina, 2 mg/kg/dia, ou metotrexato, 20 mg a 25 mg/semana, para manter a remissão. Outra opção é o uso de pulsos mensais de ciclofofamida, que diminuiriam a dose cumulativa da ciclofosfamida, mas o papel da ciclofosfamida em pulso ainda é indefinido. A plasmaférese pode ser realizada em casos de excessão.

A primeira medicação utilizada para o tratamento de Wegener é o sulfametoxazol-trimetoprim, com relatos anedóticos de melhora. A medicação não tem mais papel para o tratamento desta condição, mas pode ser importante na profilaxia de condições como pneumocistose, que pode ocorrer nestes pacientes.

 

PRESCRIÇÃO

Tabela 1: Prescrição sugerida para o paciente

Prescrição

Comentário

Dieta hipossódica

Recomendação universal para pacientes internados

Prednisona 60 mg VO 1 vez/dia

Os corticoides são base do tratamento destes pacientes; a dose usual é de 1 mg/kg. Em casos mais graves e com perda da função renal pode-se optar por iniciar o tratamento com pulsoterapia de corticóide por 3 dias.

Ciclofosfamida 120 mg VO 1 vez/dia

A dose usual é de 1 a 2 mg/kg/dia.

Tiabendazol

Em paciente que usará corticoide em doses relativamente altas, portanto, com risco de estrongiloidíase disseminada, é recomendado tratamento profilático desta condição. A dose usual é de 25 mg/kg a cada 12 horas (dose máxima de 3 gramas ao dia). Outra droga que tem sido usada com frequencia para esta condição é a Ivermectina.

Paracetamol 750 mg VO a cada 6 horas se dor ou temperatura acima de 37,8°C

Em paciente com temperatura subfebril, deve ser usada para controle da temperatura.

Heparina 5.000 U SC a cada 8 horas

Paciente com risco de tromboembolismo, com indicação de profilaxia.

 

MEDICAÇÕES

Corticoides

São substâncias naturalmente produzidas pelo córtex das adrenais, derivam do colesterol e, por uma série de reações enzimáticas, chegam ao cortisol ou hidrocortisona, cuja produção diária basal está em torno de 20 mg/dia.

 

Mecanismo de Ação

Genômico e não genômico. O mecanismo genômico se faz pela interação esteroide-receptor de esteroide no núcleo celular, por meio do bloqueio ou da facilitação da transcrição para a síntese proteica de dezenas de substâncias importantes, por exemplo, para o processo inflamatório. A ação não genômica se faz pela alteração das propriedades físico-químicas das membranas celulares, estabilizando, por exemplo, a membrana dos eritrócitos na anemia hemolítica autoimune. O primeiro mecanismo leva mais tempo para início da sua atuação, já que requer síntese proteica; o segundo se faz em minutos.

 

Usos

Praticamente em quase todas as enfermidades reumatológicas, com rápido início de ação. Droga altamente eficaz, mas deve ser utilizada na menor dose possível e por tempo necessário pré-estabelecido devido aos seus efeitos colaterais.

 

Profilaxia de Osteoporose

Concomitante ao uso de esteroides, deve-se administrar pelo menos cálcio (mínimo de 1 g/dia) e vitamina D (mínimo de 400 UI/dia). A densitometria óssea pode estar indicada no início do tratamento e a cada 6 meses ou 1 ano durante o uso do corticoide.

 

Doses

Até 0,3 mg/kg/dia (dose baixa), 0,4 a 0,9 mg/kg/dia (dose moderada) e 1 a 2 mg/kg/dia (dose alta), de prednisona ou prednisolona. Deve-se utilizar a tabela de equivalência de doses para os outros corticoides.

 

Tabela 2: Equivalências sistêmicas dos corticoides

Glicocorticoide

Classificação na gravidez

Dose equivalente (mg)

Potência anti-inflamatória relativa

Potência mineralocorticoide relativa

Ligação proteica (%)

Meia-vida plasmática (min)

Meia-vida biológica (h)

Ação Rápida

Cortisona

D

25

0,8

2

90

30

8 a 12

Hidrocortisona

C

20

1

2

90

80 a 118

8 a 12

Ação Intermediária

Metilprednisolona

-

4

5

0

-

78 a 188

18 a 36

Prednisolona

B

5

4

1

90 a 95

115 a 212

18 a 36

Prednisona

B

5

4

1

70

60

18 a 36

Triancinolona

C

4

5

0

-

200+

18-36

Ação Longa

Betametasona

C

0,6 a 0,75

25

0

64

300+

36 a 54

Dexametasona

C

0,75

25 a 30

0

-

110 a 210

36 a 54

Mineralocorticoide

Fludrocortisona

C

-

10

125

42

210+

18 a 36

Fonte: LACY, CF, ARMSTRN, LL et al. Drug Information Handbook 2000-2001 (traduzido).

 

Formas de Administração

Oral, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intralesional, retal e tópica (cutânea, ocular e otológica).

 

Efeitos Colaterais

Os corticoides sistêmicos e, em muito menor escala, os inalatórios, apresentam uma grande gama de efeitos adversos, proporcionalmente ao tempo de uso e à dosagem. É importante lembrar que os corticoides inalatórios podem ocasionar sintomas locais (faringite, broncoespasmo paradoxal, candidíase oral, disfonia, tosse). Apesar da imensa lista de efeitos adversos, estes são muito menos comuns com os corticoides inalatórios e incluem:

 

      sistema nervoso: em grandes doses, pode levar a quadros psicóticos, insônia, agressividade, alterações de humor, depressão;

      músculo: uso prolongado pode levar à miopatia;

      eletrólitos: retenção de sódio e água, causando edema e hipertensão arterial; hipocalemia;

      ósseo: leva a progressiva desmineralização, tornando o osso frágil e suscetível aà fraturas espontâneas, inclusive de colo de fêmur;

      metabolismo: leva ao aumento da resistência à insulina, hiperglicemia, obesidade central, dislipidemia, hipertrigliceridemia etc.

      imunossupressão: pode predispor a graves infecções (pseudomonas, vírus), reativação de zóster e infecções fúngicas;

      insuficiência adrenal: especialmente se usado por longo tempo e em dose alta;

      gastrintestinal: náusea, vômitos, dispepsia, refluxo, sangramento gastrintestinal, úlcera gastroduodenal e pancreatite aguda;

      pele: atrofia, estrias violáceas, cicatrização prejudicada, acne, equimoses e hematomas;

      durante infusão intravenosa: se muito rápida, pode levar a arritmias.

 

Ciclofosfamida

Medicação derivada da oncologia, tem grande papel nas manifestações graves das doenças reumatológicas.

 

Mecanismo de Ação

É um alquilante, ou seja, uma substância que se liga ao DNA inibindo sua divisão.

 

Usos

Lúpus eritematoso sistêmico (LES), em especial na glomerulonefrite lúpica, vasculite sistêmica (em especial granulomatose de Wegner), artrite reumatoide refratária ou vasculite reumatoide, quadro pulmonar intersticial ou cutâneo grave da ES.

 

Efeitos Colaterais

Alopécia, cefaleia, rash, cistite hemorrágica, hemocitopenias, infecções secundárias, hepatotoxicidade, infertilidade (quanto mais idosa a paciente, maior o risco), náuseas e vômitos na administração IV.

 

Dose

De 1 a 2 mg/kg/dia via oral e 0,5 a 1 g/m2 via intravenosa em pulsos mensais. A droga por via oral é mais potente, porém mais rica em efeitos colaterais do que a intravenosa. Comprovadamente eficaz na granulomatose de Wegener por via oral.

Uma pequena expansão com infusão salina pode ser administrada previamente, antes da infusão da droga IV, para gerar diurese, bem como dexametasona 4 a 10 mg e metoclopramida 10 mg ou ondansetrom 4 mg para reduzir efeitos colaterais. A metoclopramida 10 mg ou ondansetrom 4 mg, 3 vezes/dia, pode ser mantida por até 48 a 72 horas após a infusão. A ciclofosfamida deve ser diluída em solução salina ou glicosada (mínimo 250 mL) e administrada em 20 a 30 minutos.

 

Apresentação

Comprimidos de 50 mg (Genuxal®), frascos de 1 g e 200 mg (Enduxan®).

 

Profilaxia de Cistite Hemorrágica

Deve-se ingerir grande quantidade de líquidos (pelo menos 2 L/dia) e esvaziar frequentemente a bexiga durante a terapêutica com essa droga, pois o metabólito acroleína concentra-se sobre a mucosa vesical podendo levar a cistite hemorrágica. O mesna, quelante da acroleína, tem indicação apenas em transplante de medula óssea, quando se utilizam doses bastante elevadas do fármaco.

 

Monitoração

Hemograma após 21 dias da pulsoterapia. Nesta fase, o indivíduo habitualmente já passou pelo nadir de leucócitos (10 a 14 dias) e deve estar se recuperando. Perfil hepático e urina I.

 

Classificação na Gravidez

Classe D.

 

Amamentação

Contraindicada.

 

Paracetamol

Substância do grupo dos analgésicos e antipiréticos, sem ação anti-inflamatória. Também denominado pelos britânicos acetaminofeno.

 

Mecanismo de Ação

Desconhecido; sem ação anticicloxigenase (COX), incluindo a controvertida COX-3.

 

Usos

Antitérmico e analgésico para a maioria das condições álgicas. Em reumatologia, tem grande indicação na osteoartrose e em condições dolorosas em que se precisa ter ação gastrintestinal quase nula, particularmente nos idosos.

 

Dose

De 0,5 a 4 g/dia; deve-se evitar dose acima de 4 g/dia pelo risco de hepatotoxicidade.

 

Apresentação

Comprimidos de 500 mg e 750 mg; frasco com 15 mL, 200 mg/mL (Tylenol®).

 

Efeitos Colaterais

Hepatotoxicidade em dose elevada. No Reino Unido, representa a principal causa de insuficiência hepática aguda grave. Não administrar em deficientes de G6PD.

 

Classificação na Gravidez

Classe B.

 

Heparina Não Fracionada

Mecanismo de Ação

Age ligando-se à antitrombina III inativando o fator Xa e inibindo a ativação de protrombina em trombina. Inibe os fatores IX, X, XI e XII, plasmina, calicreína, trombina ativados, inativando a conversão de fibrinogênio e fibrina. Instabiliza o coágulo pela interação com o fator XIII.

 

Posologia

Administrar 5.000 UI SC 2 a 3 vezes/dia. Não administrar por via intramuscular.

 

Apresentação Comercial

Ampolas de Liquemine® (5.000 UI/mL ou 5.000 UI/ 0,25 mL).

 

Reações Adversas

Rash, reações de hipersensibilidade (calafrio, febre e urticária), plaquetopenia, necrose cutânea, osteoporose no uso prolongado, sangramentos que podem variar de menores (equimoses e hematomas locais) a hemorragias graves que geram instabilidade hemodinâmica que necessita de hemotransfusão ou cirurgia. Reações raras tipo asma, rinite, cefaleia, náuseas, vômitos, choque, priapismo, alopécia e inibição da síntese de aldosterona podem ocorrer.

Contraindicações: hipersensibilidade à heparina, sangramentos recentes ou atuais, uso com cuidado na insuficiência renal.

 

Monitoração

Contagem de plaquetas após 5 dias do início e, a seguir, a critério médico. A dosagem do TTPA não é necessária, pois tais testes não são afetados nessa dose da heparina. Monitorar sangramentos, se necessário hematócrito.

 

Interações Medicamentosas

Cefalosporinas, penicilinas e anti-inflamatórios não hormonais podem aumentar o risco de sangramento. Nitroglicerina, digitálicos, tetraciclina, nicotina, anti-histamínicos e estreptoquinase podem reduzir seu efeito.

 

Classificação na Gravidez

Classe C.

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