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Amenorréia

Autores:

Patricia Miyuki Arie Fassolas

Especialista em Ginecologia e Obstetrícia pelo Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Georges Fassolas

Especialista em Ginecologia e Obstetrícia pelo Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Alfonso Araujo Massaguer

Especialista em Ginecologia e Obstetrícia pelo Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
Especialista em Reprodução Humana pelo Instituto Universitário Dexeus – Barcelona

Eduardo Leme Alves da Motta

Professor Adjunto Doutor do Departamento de Ginecologia da Universidade Federal de São Paulo
Doutor em Medicina pela Universidade Federal de São Paulo

Vicente Renato Bagnoli

Livre-Docente. Professor Associado e Chefe do Setor de Ginecologia Endócrina e Climatério da FMUSP

Última revisão: 26/04/2009

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INTRODUÇÃO E DEFINIÇÕES

A amenorreia, ou ausência de menstruação, não é um diagnóstico, mas um sintoma. Reconhecer sua causa, muitas vezes, torna-se um desafio para o clínico, pela necessidade de preocupar-se com a multiplicidade dos fatores etiológicos. É queixa comum em ginecologia, correspondendo a cerca de 5% dos casos em consultório da especialidade. Pode ser classificada em amenorreia primária, quando a mulher nunca menstruou, ou secundária, quando já menstruou, mas, por algum motivo, cessaram os fluxos menstruais.

A amenorreia primária é definida como:

 

1.   Ausência de menstruação até a idade de 14 anos sem o aparecimento dos sinais de desenvolvimento sexual secundário, como mamas e/ou pilosidade púbica.

2.   Ausência de menstruação até a idade de 16 anos, independentemente da presença das características de desenvolvimento sexual secundário.

 

A amenorreia secundária é definida como a ausência de menstruações pelo menos por 3 ciclos menstruais consecutivos, independentemente do intervalo entre as menstruações. Antes desse período sem fluxo menstrual, denomina-se apenas atraso menstrual.

A amenorreia é considerada fisiológica durante a gravidez, a lactação, antes da puberdade e após a menopausa.

 

ETIOLOGIA

A amenorreia secundária é mais comum que a primária: com prevalência de aproximadamente 3% na população geral, enquanto a primária tem prevalência de 0,3%.

As causas mais comuns de amenorreia primária são a disgenesia gonadal, as anomalias anatômicas dos órgãos genitais femininos, isto é, ausência de vagina e útero, amenorreia hipotalâmica e puberdade tardia constitucional. Entre as amenorreias secundárias, os diagnósticos mais frequentes são síndrome dos ovários policísticos e hiperprolactinemia. Deve ser lembrado que a principal causa de ausência de menstruação é a gravidez, que, embora fisiológica, nunca deve ser esquecida nesses casos.

 

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

A manutenção de um ciclo menstrual normal depende de fatores como integridade funcional do sistema hipotálamo-hipófise-ovário, presença de endométrio desenvolvido e comunicação íntegra com o meio externo. Assim, alterações em qualquer um desses locais podem levar a distúrbios de sua função normal, causando modificações no padrão menstrual ou mesmo ausência da menstruação. Em consequência, a lista de fatores etiológicos da amenorreia é extensa  e, segundo tais fatores, é classificada como mostra a Tabela 1.

 

Tabela 1: Classificação etiológica da amenorreia

Causas hipotalâmicas/SNC

Anorexia nervosa, baixo peso, exercícios, estresse, amenorreia pós-pílula, doenças crônicas, síndrome de Kallmann

Causas hipofisárias

Hiperprolactinemia/prolactinoma, tumores hipofisários, síndrome de Sheehan, pan-hipopituarismo

Causas gonadais

Estados intersexuais, insuficiência ovariana, síndrome de Savage, tumores funcionantes

Causas canaliculares

Anomalias/agenesia mülleriana; sinéquia intrauterina

Outras causas

Anovulação crônica, disfunções/tumores adrenais, alterações tireoidianas

 

Causas Hipotalâmicas

As amenorreias de causa hipotalâmica são também denominadas neurais ou centrais, e são causadas pela queda na secreção do hormônio liberador das gonadotrofinas (GnRH) pelo núcleo arqueado do hipotálamo. A função ovariana e a regularidade menstrual dependem da estimulação cíclica normal pelas gonadotrofinas hipofisárias que só ocorre em resposta à secreção pulsátil do GnRH pelo hipotálamo. Já a secreção do GnRH é modulada pelo afluxo de múltiplas vias de neurotransmissores e de neuropeptídios, cujas interações são reguladas pelo sistema límbico. Assim, por exemplo, estímulos do meio ambiente poderiam modificar a atividade do sistema límbico, explicando como fatores de natureza psíquica ou emocional contribuiriam na ausência de menstruação.

As condições de amenorreia hipotalâmica são:

 

1.   Puberdade tardia constitucional: é causa comum de amenorreia primária com retardo da puberdade. Pode ser separada em dois grupos: familiar e idiopática. Em ambos, as meninas apresentam imaturidade em relação à idade cronológica; atraso da adrenarca e pubarca (aparecimento de pelos), telarca (aparecimento das mamas) e da idade óssea. No primeiro grupo, há antecedentes familiares desta condição; no segundo, não.

2.   Perda de peso/desnutrição: diferentes síndromes ligadas à perda de peso podem causar amenorreia hipotalâmica. Alguns autores sugerem a hipótese de que exista um peso crítico, com determinada porcentagem de gordura, necessária para a atividade da aromatase, enzima que converte outros hormônios, sobretudo androgênios, em estrogênio, que induzem o amadurecimento do sistema para que se inicie e mantenha a função menstrual. Mulheres com índice de massa corpórea menor que 17 têm alto risco de anovulação e amenorreia. Anorexia nervosa, distúrbio psiquiátrico caracterizado pela autoindução e automanutenção da perda de peso e outros transtornos alimentares não devem ser negligenciados.

3.   Exercícios vigorosos: a amenorreia induzida pelo exercício físico excessivo em geral é secundária e ocorre com frequência variada: de 5% a 20% nas mulheres que praticam exercícios vigorosos, até 40% a 50% nas atletas de elite e profissionais do esporte. Ela é causada pelo aumento da secreção de endorfinas, que diminuem a liberação de GnRH.

4.   Estresse emocional: amenorreia que pode ocorrer em mulheres submetidas a estresse emocional. Nesse tópico, é importante lembrar a pseudociese que pode acometer mulheres com intensa vontade de engravidar. Sintomas gravídicos, distensão abdominal, galactorreia, amenorreia e depressão são os achados mais comuns;

5.   Pós-pílula: amenorreia causada pela ação inibitória que as pílulas anticoncepcionais exercem sobre o eixo hipotálamo-hipofisário. A amenorreia pós-pílula foi mais comum até alguns anos atrás, quando eram utilizadas pílulas com doses elevadas de etinilestradiol e progestagênios, capazes de inibir por longo período a atividade hipotalâmica. Atualmente, é condição incomum.

6.   Lesões orgânicas: mais raramente, lesões hipotalâmicas podem ser causadas por anormalidades estruturais do hipotálamo, incluindo linfoma, histiocitose, sarcoidose e cistos/tumores hipotalâmicos, podendo levar a amenorreia tanto primária como secundária.

 

A síndrome de Kallmann, doença genética em que a deficiência do GnRH resulta de defeito anatômico causado pela falha da migração de neurônios secretores de GnRH e axônios olfatórios para o hipotálamo, manifesta-se por puberdade tardia e amenorreia primária, com baixos níveis de gonadotrofinas, cariótipo normal (XX) e dificuldade de perceber odores (anosmia).

 

Causas Hipofisárias

Os prolactinomas, a síndrome de Sheehan e da sela vazia, bem como outros tumores hipofisários, são as causas mais comuns desse tipo de amenorreia.

 

Hiperprolactinemia

A prolactina (PRL) em excesso tem como consequência a elevação dos níveis de dopamina ou o chamado fator inibidor de prolactina. Sabe-se que a dopamina é o principal neurotransmissor que diminui a atividade hipotalâmica, contribuindo assim para a queda do GnRH e, posteriormente, do FSH/LH.

As causas mais comuns de elevação da prolactina são, em ordem de frequência:

 

  uso de medicações psicotrópicas;

  antagonistas dopaminérgicos;

  tumores hipofisários secretores de PRL (prolactinomas);

  hipotireoidismo;

  insuficiência renal.

 

As manifestações mais comuns da hiperprolactinemia são os distúrbios menstruais (ciclos espaniomenorreicos e amenorreia). A galactorreia, ao contrário do que se imagina, só está presente em cerca de 30% dos casos. Embora a maioria dos prolactinomas esteja representada pelos microadenomas (menores que 1 cm), quando eles apresentam grandes proporções, podem ultrapassar os limites da sela túrcica, levando a alterações no campo visual por compressão do quiasma óptico e outros sintomas resultantes do efeito de massa (cefaleia, neuropatias cranianas). Diante de quadro com hiperprolactinemia, é necessária investigação radiológica da hipófise, de preferência com ressonância magnética ou tomografia, para diagnóstico dos adenomas hipofisários. Como a maioria desses tumores é menor que 1 cm, a radiografia simples tem pouco valor na propedêutica diagnóstica.

 

Síndrome de Sheehan

Sheehan, em 1938, descreveu a ocorrência de infarto hipofisário e pan-hipopituitarismo após choque por hemorragia obstétrica. Acredita-se que o vasoespasmo das artérias hipofisárias que se segue à hipotensão possa comprometer a perfusão arterial da adeno-hipófise. A extensão do dano hipofisário determina a rapidez com que se inicia o quadro, assim como a magnitude da hipofunção hipofisária. As primeiras manifestações da síndrome de Sheehan são a falha na amamentação após o parto e a falha em reassumir as menstruações (amenorreia). As outras manifestações do hipopituitarismo, como hipotireoidismo e hipofunção adrenal, ocorrem nos casos mais graves e podem determinar o óbito.

A deficiência de gonadotrofinas também pode ser ocasionada por traumas (principalmente cranioencefálico) e doenças infiltrativas ou inflamatórias da hipófise, como sarcoidose e hipofisite linfocítica. Normalmente, essa deficiência encontra-se associada com a de outros hormônios hipofisários, caracterizando o pan-hipopituarismo.

 

Causas Gonadais

A amenorreia de causa gonadal decorre da falência ovariana ou de alguns estados intersexuais. Dente estes, os que têm importância para o estudo da amenorreia são descritos a seguir.

 

Disgenesia Gonadal

É a causa mais comum de amenorreia primária e infantilismo sexual. Nessa síndrome, o cariótipo é variável: 45X, mosaicos, 46XY e 46XX. Caracteriza-se pela presença de gônadas em fita, desprovidas de elementos germinativos, e quadro de hipoestrogenismo, com elevados níveis de gonadotrofinas (FSH e LH), pela ausência de retroalimentação negativa do estrogênio sobre o eixo hipotálamo-hipofisário. As apresentações clínicas são:

 

1.   Síndrome de Turner: dentre as diversas formas de disgenesia gonadal, a síndrome de Turner é bastante comum. A maioria das pacientes apresenta cariótipo 45X ou mosaicos (45X/46XX, 45X/46XY), baixa estatura e estigmas, como pescoço alado, linfedema ao nascimento, múltiplos nevos pigmentados, distúrbios do coração, rins, grandes vasos e tórax em escudo. A maioria tem inteligência normal. Deve-se salientar que, como essas pacientes podem apresentar mosaico, o cariótipo deve ser realizado para excluir a presença de qualquer porção do cromossomo Y, pois, nessa situação, está indicada excisão cirúrgica das gônadas, já que qualquer componente medular (testicular) predispõe à formação de neoplasia maligna.

2.   Disgenesia gonadal pura: é caracterizada por cariótipo 46XX ou 46XY (síndrome de Swyer), fenótipo feminino com infantilismo sexual, gônadas em fita, estatura normal e ausência de malformações somáticas.

 

Pseudo-hermafroditismo Masculino

São indivíduos com cariótipo 46XY e fenótipo feminino ou ambíguo. As principais causas são:

 

1.   Deficiência de 17-alfa-hidroxilase: como não há produção dos esteroides sexuais, essa deficiência leva a quadro de hipogonadismo hipergonadotrópico. O cariótipo é 46XY e o útero está ausente. As pacientes com essa deficiência apresentam amenorreia primária, características sexuais secundárias, ou fenótipo feminino ou ambíguo, hipertensão e hipocalemia.

2.   Deficiência de 5-alfa-redutase: a 5-alfa-edutase converte a testosterona em di-idrotestosterona, sua forma mais potente, necessária para a diferenciação sexual masculina normal do seio urogenital e genitália externa. A genitália interna masculina derivada dos ductos de Wolff para se desenvolver, necessita apenas da testosterona fetal. Assim, as pacientes com essa deficiência apresentam cariótipo 46XY, fenótipo feminino ou ambíguo, testículos e ausência de desenvolvimento de estruturas de Müller, em razão do fator de inibição mülleriano. As portadoras dessa deficiência enzimática frequentemente apresentam, na puberdade, virilização e ausência de desenvolvimento das mamas, com níveis normogonadotróficos para padrões masculinos, já que os níveis circulantes de testosterona suprimem o desenvolvimento mamário e permitem os mecanismos normais de retroalimentação negativa para o eixo hipotálamo-hipofisário.

3.   Síndrome de insensibilidade aos androgênios: é causa comum de amenorreia primária. A resistência periférica completa aos androgênios, também conhecida como síndrome de Morris, é causada por mutação no receptor androgênico, impedindo a influência dos androgênios no desenvolvimento de feto cromossomicamente masculino (46XY). A paciente apresenta fenótipo feminino, desenvolvimento normal das mamas, pelos púbicos escassos, vagina em fundo cego e ausência de útero. A resistência androgênica pode ser incompleta, levando a algumas formas com algum grau de resposta androgênica. O tecido testicular ectópico (região inguinal) apresenta risco de transformação neoplásica, que é baixo antes da puberdade. Nesses casos, é necessária a excisão cirúrgica das gônadas na puberdade ou logo após.

 

Entre as causas ovarianas, destacam-se a insuficiência ovariana prematura, ou climatério precoce, e a síndrome de Savage.

 

Insuficiência Ovariana Prematura

Cerca de 1% das mulheres têm insuficiência ovariana antes dos 40 anos. Pode ser causa de amenorreia secundária e até mesmo primária. Sua etiologia muitas vezes é desconhecida, mas pode ser secundária à irradiação dos ovários e a alguns tipos de quimioterapia. Também pode haver falência ovariana por processos inflamatórios autoimunes, infiltrativos e infecciosos.

Na maioria das vezes, não se encontra causa definida. Provavelmente, trata-se de anomalia genética que determina número reduzido de folículos primordiais ou atresia folicular acelerada. Eventualmente identificam-se anomalias cromossômicas, como mosaicos 46XX/45X0. Também pode haver causa autoimune, que, algumas vezes, é observada em associação ao comprometimento de outros órgãos, ou com outras doenças autoimunes, como a doença de Addison, diabetes tipo I e tireoidites autoimunes. Outras causas são a destruição de folículos por infecção, como ooforite por caxumba, ou agressão física, radioterapia e quimioterapia.

 

Síndrome de Savage

Pode ser causa tanto de amenorreia primária como de secundária. É caracterizada por elevados níveis de gonadotrofinas, com presença de folículos ovarianos. Esse quadro é resultado da incapacidade de resposta dos ovários à ação das gonadotrofinas. Para o diagnóstico, é necessária biópsia para avaliação histológica, que evidencia a presença de folículos, e exclui causa autoimune, que é caracterizada pela presença de infiltrado linfocitário.

 

Causas Canaliculares

A paciente pode apresentar amenorreia ou criptomenorreia, também chamada de falsa amenorreia, isto é, a menstruação ocorre, mas não se exterioriza, em razão de algum obstáculo.

 

Agenesia Mülleriana

Amenorreia pode ocorrer pela falha de canalização dos ductos de Müller, como no útero rudimentar sólido, ou pela agenesia mülleriana. A síndrome de Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser é caracterizada por ausência congênita do útero ou útero sólido rudimentar, e ausência dos 2/3 superiores da vagina. É causa relativamente comum de amenorreia primária. O desenvolvimento ovariano é normal, assim como o cariótipo. De herança poligênica/multifatorial, a agenesia mülleriana muitas vezes pode estar associada com anormalidades esqueléticas e do trato urinário, uma vez que os ductos de Müller também determinam a migração dos rins e região sacral.

Outras anomalias müllerianas, como septo transverso, agenesia de vagina (parcial ou completa) e agenesia cervical, representam outras causas de amenorreia primária, ou criptomenorreia.

Os defeitos do seio urogenital, como hímen imperfurado ou septos vaginais, podem causar criptomenorreia por obstrução canalicular. Por não haver eliminação do tecido endometrial e do sangue, esses produtos podem se acumular na vagina (hematocolpo), na cavidade uterina (hematometria), nas tubas uterinas (hematossalpinge) ou até se extravasar para a cavidade peritoneal (hemoperitônio), gerando quadro de dor pélvica variável, frequentemente com exacerbação mensal.

 

Sinéquias Uterinas

A presença de sinéquias intrauterinas, decorrentes de trauma endometrial, pode, ocasionalmente, obliterar a cavidade uterina, determinando amenorreia secundária. O diagnóstico é realizado por histerossalpingografia com padrão de falha de enchimento, ou por histeroscopia. A chamada síndrome de Asherman ocorre após curetagem puerperal ou manipulação do útero, como cesárea ou mesmo miomectomia.

Outros fatores podem causar lesão endometrial, levando à amenorreia, como infecções, particularmente a tuberculose. Outras causas são esquistossomose, infecções secundárias ao uso de DIU e infecções pélvicas graves.

 

Outras Causas

A amenorreia pode resultar de interferências externas ao eixo hipotálamo-hipófise-ovariano, das quais as mais importantes são os fatores hormonais. Quando a interferência não é tão intensa a ponto de causar hipogonadismo, isto é, quando há produção de estrogênios em quantidades suficientes para proliferar o endométrio e este responder positivamente ao teste do progestogênio (ver adiante), teremos o quadro designado genericamente de anovulação crônica, frequentemente causada pela síndrome dos ovários policísticos.

 

Anovulação Crônica Hiperandrogênica/Síndrome dos Ovários Policísticos

O termo anovulação crônica refere-se à arritmia menstrual que resulta de repetidas falhas na ovulação e que se traduz, clinicamente, por amenorreia ou irregularidade no ciclo menstrual. Apesar de poder ser consequência da insuficiência ovariana e de distúrbios centrais, o termo anovulação crônica refere-se às pacientes com produção estrogênica e gonadotrófica assincrônica e que, portanto, não ovulam. Essas pacientes podem apresentar diversos problemas clínicos e têm como característica morfológica os ovários policísticos. A síndrome dos ovários policísticos tem sido caracterizada pela associação de alterações morfológicas dos ovários com modificações da esteroidogênese, levando a aumento da secreção de androgênios. É considerada endocrinopatia comum da mulher, acometendo 3 a 20% da população feminina jovem; essa síndrome afeta a condição física e psíquica de sua portadora e a predispõe a risco aumentado de câncer de endométrio e mama, bem como de doenças cardiovasculares.

 

Alterações da Adrenal

Na forma tardia, ou não-clássica, da hiperplasia adrenal congênita, as manifestações androgênicas são menos acentuadas e semelhantes ao quadro da síndrome dos ovários policísticos.

 

Alterações Tireoidianas

As doenças da tireoide ocorrem mais frequentemente em mulheres, e interferem na fisiologia da reprodução. No hipotireoidismo de causa central (hipotireoidismo secundário), por ação direta na regulação do retrocontrole do FSH, LH e estradiol. No hipotireoidismo primário, há aumento do hormônio liberador da tireotrofina (TRH), que é um dos importantes fatores na liberação da prolactina, podendo causar amenorreia. No hipertireoidismo, os níveis plasmáticos de estradiol estão aumentados, favorecendo a elevação dos níveis da globulina transportadora dos hormônios sexuais (SHBG). Assim, o clareamento do estradiol fica diminuído, aumentando mais o estradiol plasmático e modificando o retrocontrole hipofisário. Com isso, observa-se elevação nos níveis de LH, que determina anovulação crônica e consequente amenorreia.

 

EXAMES COMPLEMENTARES

A investigação da amenorreia não requer propedêutica complementar extensa, devendo ser orientada por história e exame físico detalhados. Inicialmente, deve-se excluir gravidez, mesmo em mulheres com amenorreia primária. É importante verificar a atividade sexual e o método anticoncepcional. Na amenorreia primária, deve-se verificar se já houve desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários (mamas e pelos púbicos e axilares). Em todos os casos, questionar sobre história de emagrecimento rápido, condições emocionais e psicológicas, do crescimento e do desenvolvimento, de doenças sistêmicas, uso de medicamentos e história de cirurgia uterina prévia. Sintomas vasomotores podem orientar para insuficiência ovariana prematura, a galactorreia para hiperprolactinemia e prolactinomas, e o hirsutismo para a síndrome dos ovários policísticos, a hiperplasia adrenal congênita não-clássica ou os tumores produtores de esteroides. No exame físico, verificar o peso, se há estigmas turnerianos e a estatura, dados que orientarão para o diagnóstico de disgenesia gonadal; realizar cuidadoso exame ginecológico a procura de hímen imperfurado, ausência de vagina e de útero ou outras anomalias anatômicas.

 

Amenorreia Primária

A maioria das alterações anatômicas pode ser identificada ao exame físico. O hímen imperfurado é diagnosticado pela presença de membrana saliente que se distende durante manobra de Valsalva. A ultrassonografia e a ressonância magnética são úteis para a determinação precisa da anomalia anatômica, principalmente para se obter melhor planejamento cirúrgico para a correção.

Durante o exame clínico, as mulheres com amenorreia primária podem ser enquadradas nas seguintes características:

 

  desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários, principalmente das mamas, o que indica presença de nível estrogênico satisfatório, ou seja, integridade do eixo hipotálamo-hipófise-ovariano;

  presença ou não de útero, que pode ser evidenciada pelo simples exame físico ou por ultrassonografia pélvica em virgens.

 

A investigação diagnóstica será guiada de acordo com estes dois fatores (Algoritmo 1). Nas pacientes com ausência de útero, deve-se realizar o cariótipo e analisar a presença de desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários. Assim, as seguintes situações são possíveis:

 

  quando há ausência de desenvolvimento e cariótipo XY: deve-se pensar em deficiência de 17-alfa-hidroxilase ou da 5-alfa-redutase;

  na presença de desenvolvimento e cariótipo XX: pensar em agenesia mülleriana;

  na presença de desenvolvimento e cariótipo XY: pensar em síndrome da insensibilidade aos androgênios.

 

Quando o útero está presente, mas não há desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários (hipogonadismo), o passo inicial é a dosagem de FSH. Níveis elevados de FSH (hipogonadismo hipergonadotrópico) indicam causa ovariana. O cariótipo é necessário para o diagnóstico diferencial. Níveis elevados de FSH e cariótipo alterado (45X; 46XY; mosaico) indicam o diagnóstico das formas de disgenesia gonadal. Quando o cariótipo for normal (46XX), além das outras causas de insuficiência ovariana, é preciso considerar o diagnóstico de deficiência de 17-alfa-hidroxilase, que, embora rara, traz risco de morte quando não diagnosticada. O diagnóstico pode ser suspeitado na presença de hipertensão e hipocalemia, e considerado quando há níveis elevados de progesterona (> 3 ng/mL), nível baixo de 17-alfa-progesterona (< 0,2 ng/mL) e elevado de desoxicorticosterona. O diagnóstico é confirmado pelo teste de estimulação com ACTH.

Níveis baixos ou normais de FSH (hipogonadismo hipogonadotrópico) sugerem causa central (hipotalâmica ou hipofisária). Nesses casos, está indicado exame de imagem do crânio (tomografia computadorizada ou ressonância magnética) para afastar o diagnóstico de tumor do sistema nervoso central, quando dados da história não indicarem causa evidente (estresse, exercícios intensos, anorexia).

A puberdade tardia constitucional é um diagnóstico de exclusão, difícil de se distinguir da secreção insuficiente de GnRH. O diagnóstico pode ser apoiado na história que sugira atraso fisiológico, radiografia de punho mostrando idade óssea atrasada e ausência de lesão do SNC ao exame radiológico. Essas mulheres geralmente podem ser diferenciadas por teste de estímulo com GnRH. As pacientes com puberdade tardia constitucional apresentam resposta normal do LH à estimulação para sua idade óssea, em contraste com as pacientes com secreção insuficiente de GnRH, nas quais as respostas de LH e FSH são baixas.

Quando há presença de útero e desenvolvimento normal dos caracteres sexuais secundários, deve-se dosar a prolactina e o TSH séricos para excluir hiperprolactinemia e hipotireoidismo. Nessa circunstância, a investigação pode ser direcionada, como nos casos de amenorreia secundária.

 

Amenorreia Secundária

Para evitar erro diagnóstico e investigação excessiva, foram criados fluxogramas para auxiliar no diagnóstico (Algoritmo 2).

Após exclusão de gravidez, a investigação inicial deve incluir dosagem sérica de TSH e prolactina (PRL). Além disso, deve-se avaliar o estado estrogênico da mulher; para isso, realiza-se o teste do progestogênio (administração de acetato de medroxiprogesterona por via oral, 10 mg/dia por 5 dias).

Altos níveis de TSH indicam hipotireoidismo, cujo tratamento é bastante simples, com reposição de hormônio tireoidiano.

Níveis elevados de PRL indicam hiperprolactinemia. Nessa condição, assim como na presença de galactorreia, é necessária a avaliação radiológica da hipófise (preferência para ressonância magnética). Na ausência de galactorreia e se a concentração sérica de PRL for normal, não é necessária investigação adicional para tumor hipofisário, principalmente se a mulher apresentar teste de progesterona positivo. Em alguns casos, os níveis séricos da prolactina podem estar elevados, porém deve ser descartada a presença de macroprolactinemia, que, apesar de imunorreativa, não é biologicamente ativa. Nesses casos, a propedêutica da amenorreia deve continuar, pois a prolactina não é a causa do distúrbio.

A finalidade do teste do progestogênio oral (TPO) consiste em avaliar o nível estrogênico endógeno e averiguar a integridade do útero e da sua comunicação para o meio externo. Após 2 a 7 dias da administração do progestogênio, haverá ou não sangramento vaginal. Na presença de sangramento, conclui-se que há níveis adequados de estrogênios e integridade anatômica dos genitais, permitindo diagnóstico de anovulação crônica.

As mulheres que não respondem a esse estímulo com progestogênio precisam de investigação adicional. Nessa situação, existem duas opções: ou há ausência de integridade anatômica uterina ou o endométrio não foi previamente preparado com estrogênios. Assim, nesse momento, pode-se realizar teste com administração de estrogênios, para estimular a proliferação endometrial, e progestogênio (estrogênios conjugados 1,25 mg/dia por 21 dias e medroxiprogesterona 10 mg/dia nos últimos 5 dias) (E + P). Se não houver sangramento após esse teste, o diagnóstico é de causa canalicular. No caso de sangramento nesse prazo, pensa-se em alguma causa que leve a hipoestrogenismo; para realizar o diagnóstico diferencial, faz-se necessária a dosagem de gonadotrofinas.

Com a dosagem de gonadotrofinas, é possível elucidar se a causa da amenorreia é ovariana ou central. A presença de altos níveis de FSH e LH indica hipogonadismo hipergonadotrópico, ou seja, causa ovariana. A presença de níveis normais ou baixos de FSH e LH indica hipogonadismo hipogonadotrópico, com causa hipofisária ou hipotalâmica. Nesse último caso, devem-se excluir causas como estresse intenso, anorexia, exercícios intensos e medicações. Sem diagnóstico, sugere-se a realização de exame de imagem do crânio (preferência para ressonância magnética) para pesquisar anomalias na sela túrcica.

 

TRATAMENTO

Como a amenorreia é um sintoma de diversas doenças, o tratamento depende do diagnóstico etiológico correto, sem o qual qualquer tentativa de tratamento será fadada ao fracasso. Inicialmente, na conduta é indispensável excluir gravidez. Depois, tratar as doenças que possam por em risco a saúde ou a vida da mulher.

Além do diagnóstico correto, o tratamento deve considerar as expectativas e os desejos da mulher. Às vezes, nem sempre a amenorreia é o principal motivo da consulta. Problemas estéticos, como as manifestações androgênicas e a baixa estatura, são fontes de aflição para as portadoras de amenorreia, principalmente as adolescentes. A ambiguidade genital é outra causa de estresse emocional para as jovens, que, muitas vezes, ficam em dúvida com relação à sua sexualidade. A correção da genitália por meio de vaginoplastia e da técnica de Frank (pressão do seio urogenital com moldes) deve anteceder a correção da menstruação. Por fim, o problema menstrual, a falta de ovulação e a manutenção de uma provável gestação são temas a ser cogitados.

 

Tratamento do Fator Etiológico

O tratamento do elemento causal da amenorreia pode ser curativo ou apenas paliativo e sintomático; pode ainda ser clínico ou cirúrgico.

Nos casos de amenorreia hipotalâmica, pode ser necessário apoio psicológico/psiquiátrico. Reverter os agentes causais (estresse, perda de peso, exercícios vigorosos) geralmente possibilita o retorno dos ciclos menstruais.

Os casos de hipotireoidismo têm tratamento simples, feito com a reposição de hormônio tireoidiano.

Na hiperprolactinemia/prolactinomas, deve-se sempre iniciar com tratamento medicamentoso, mesmo nos casos de macroprolactinomas (prolactinomas > 10 mm). Os agentes de escolha são os agonistas dopaminérgicos. A bromocriptina é empregada na dose inicial de 1,25 mg/dia, durante os primeiros 8 a 10 dias; a seguir, a dose é aumentada gradualmente para 2,5 mg/dia ou mais. É realizado controle clínico e laboratorial da prolactina sérica para averiguar a resposta terapêutica, e a dose pode ser aumentada até o limite máximo de 20 mg/dia.

A cabergolina também pode ser administrada e apresenta maior tolerabilidade que a bromocriptina. A dose inicial é de 0,25 mg/dia, 1 vez/semana, aumentada para 2 vezes/semana e após 0,5 mg/dia, 2 vezes/semana. O ajuste na dose pode ser realizado mensalmente, com base no nível de PRL sérica, até a dose máxima de 1,5 mg/dia, 2 vezes/semana. Os agonistas dopaminérgicos são administrados à noite para minimizar os efeitos colaterais, como fadiga, náuseas e hipotensão ortostática. Atualmente, o tratamento cirúrgico só está indicado em raros casos de macroadenomas com expansão suprasselar. A abordagem pode ser por via transesfenoidal ou craniotomia. Outra possibilidade terapêutica é a radioterapia, que é mais utilizada em casos de tumores de rápido crescimento, ou tumor residual.

A intervenção cirúrgica está indicada em situações como as sinéquias intrauterinas. Essa condição é tratada por cirurgia que consiste no debridamento das sinéquias por histeroscopia, seguida da colocação de DIU ou molde uterino específico associado à terapia estrogênica para reepitelização endometrial.

Na agenesia mülleriana, o tratamento tem como objetivo a ampliação ou a confecção de uma vagina. Se houver uma fosseta vaginal depressível, pode-se tentar ampliá-la com manobras dilatadoras; quando não for possível, cabe a realização de neovaginoplastia. A operação deve ser realizada na época do início da atividade sexual.

Os septos transversos e o hímen imperfurado devem sem corrigidos cirurgicamente no momento do diagnóstico. É importante realizar previamente exame morfológico (ultrassonografia ou ressonância magnética) para melhor elucidação diagnóstica e planejamento cirúrgico.

A remoção cirúrgica das gônadas disgenéticas é indicada quando houver cromossomo Y no cariótipo, mosaico ou cariótipo 45X, em razão do risco de transformação neoplásica. Na insensibilidade androgênica, os testículos devem ser mantidos até o completo desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários. Nesses casos, a vagina geralmente apresenta boa profundidade, sendo desnecessária a ampliação.

Tumores ovarianos ou adrenais, produtores de androgênios, também devem receber intervenção cirúrgica, de acordo com o tipo histológico da neoplasia.

 

Tratamento do Hipoestrogenismo

A deficiência estrogênica pode acarretar, em curto prazo, sintomas de deprivação hormonal, como as ondas de calor e a atrofia urogenital, e, em longo prazo, osteoporose e aumento do risco cardiovascular. Nesses casos, é necessário o tratamento hormonal, realizado da seguinte forma: estrogênios conjugados, 0,625 mg/dia por 21 dias, ou valereato de estradiol, 1 mg/dia por 21 dias. Nas mulheres com útero, é necessária a adição de progestogênio para prevenção do câncer de endométrio. Assim, utiliza-se, em associação, o acetato de medroxiprogesterona ou o acetato de noretisterona, na dose de 10 mg/dia do 15º ao 24º dia de cada ciclo.

 

Tratamento do Hiperandrogenismo

  No hiperandrogenismo, é necessário o diagnóstico correto de sua causa e, quando esta for bem definida, ela deve ser corrigida.

  Os tumores tanto dos ovários quanto das adrenais devem ser extirpados.

  Na causa iatrogênica, deve-se orientar a interrupção do(s) agente(s) envolvido(s).

  Na hiperplasia adrenal congênita, indica-se a corticoterapia com bons resultados. É usada prednisona na dose de 5 mg/dia, continuamente.

  Na síndrome de Cushing, o tratamento é cirúrgico.

  Na síndrome dos ovários policísticos, a resistência à insulina tem sido implicada na sua etiologia, e nessa situação, tem sido preconizado o uso de agentes que melhoram a sensibilidade à insulina, das quais a mais utilizada é a metformina.

  Outros agentes podem ser utilizados para o tratamento específico do hiperandrogenismo

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Tratamento dos Ciclos Anovulatórios e da Infertilidade

Nas mulheres com ovários normais, porém sem útero, é possível a gravidez em útero de substituição; naquelas com útero, mas com falência gonadal (disgenesia gonadal, climatério precoce, ablação ovariana), é possível a gravidez com ovodoação.

Nas amenorreias centrais (hipotalâmicas e hipofisárias) ou nas causadas por doenças que levam à anovulação crônica, é possível a indução da ovulação com agentes, e os mais utilizados são:

 

  citrato de clomifeno: na dose de 50 a 150 mg/dia do 3º ao 7º dia do ciclo menstrual (válido para os casos de doenças com anovulação crônica funcional, mas não nas amenorreias centrais);

  gonadotrofinas: utilizadas a partir do 2º ou 3º dia do ciclo menstrual. Sua dosagem é muito variável e depende de vários fatores, sendo os mais importantes a idade da paciente e o tipo de tratamento a ser realizado (coito programado/inseminação artificial ou fertilização in vitro).

 

É importante lembrar que a indução de ovulação com esses agentes deve ser obrigatoriamente monitorada por meio de ultrassonografia, sobretudo para evitar a ocorrência de gestações múltiplas e hiperestímulo.

A anovulação hiperandrogênica requer redução inicial dos níveis de androgênios antes da indução da ovulação. Essas mulheres costumam responder bem ao citrato de clomifeno, e o principal fator que leva à resistência a esse agente é a obesidade, que deve sempre ser controlada.

 

TÓPICOS IMPORTANTES

  A amenorreia não é um diagnóstico, mas um sintoma causado por múltiplos fatores etiológicos.

  A amenorreia secundária é mais comum que a primária.

  A gravidez é causa comum de amenorreia, devendo sempre ser pesquisada.

  Os distúrbios menstruais, na maioria das vezes, estão associados a fatores psíquicos e emocionais.

  A amenorreia ou ciclos espaniomenorreicos são manifestações comuns da hiperprolactinemia. Apesar de bastante sugestiva, a galactorreia não é sintoma obrigatório dessa condição.

  Nos quadros de disgenesia gonadal, podem haver diversos cariótipos, tais como 46 XY, 46 XX, mosaicos, 45 X, que apresentam risco aumentado de transformação neoplásica. As gônadas devem ser estirpadas na puberdade, ou logo a seguir.

  Nos casos de insensibilidade androgênica com fenótipo feminino, a gonadectomia deve ser realizada após a puberdade.

  Deve-se diferenciar amenorreia verdadeira de criptomenorreia. Nesse último caso, a menstruação ocorre, porém não se exterioriza.

  A agenesia mülleriana é frequentemente associada a anomalias esqueléticas e/ou de trato urinário.

  Em casos de amenorreia secundária, de aparecimento abrupto, associada à virilização, deve-se sempre pensar em tumores produtores de androgênios.

  Para diagnóstico da amenorreia primária, é essencial a caracterização do desenvolvimento de caracteres sexuais secundários.

  Muitas vezes, a amenorreia não é a principal queixa das pacientes. Manifestações estéticas, infertilidade e ambiguidade sexual são exemplos de condições que afligem de forma importante essas pacientes.

 

ALGORITMOS

Algoritmo 1: Roteiro diagnóstico e terapêutico da amenorreia primária.

 

Algoritmo 2: Investigação diagnóstica da amenorreia secundária.

 

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Adaptado, com autorização, do livro Clínica Médica: dos Sinais e Sintomas ao Diagnóstico e Tratamento. Barueri: Manole, 2007.

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