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Candidíase Invasiva e Candidemia

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 09/01/2020

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A palavra candidemiase refere ao crescimento de espécimes de cândida em hemocultura. Sabe-se que ainfecção da corrente sanguínea está associada a um grande aumento namortalidade intra-hospitalar, em particular nos casos da candidemia (35 a 75%),e jamais deve ser vista apenas como contaminante, devendo ser tratada comterapia antifúngica.

A candidemia representa 17% de todas asinfecções adquiridas na UTI, e a colonização é encontrada em, aproximadamente,50% dos pacientes. Fatores de risco para candidíase invasiva (CI) e candidemiaincluem nutrição parenteral, uso de antimicrobianos de amplo espectro eantibiótico prolongado, cateteres venosos centrais e cirurgia abdominal. Acolonização por cândida é outro fator de risco.

Espécies de cândida são responsáveis por 9 a 12%de todas as infecções da corrente sanguínea e correspondem à quarta maior causade infecções da corrente sanguínea nosocomiais em estatísticas norte-americanase à sexta causa em estatísticas europeias, com aumento recente nos últimos 10 anosde 50% dos casos desse tipo de infecção. A CI é definida pela disseminaçãohematogênica de uma infecção por cândida para múltiplas vísceras como, porexemplo, rim, valvas cardíacas, cérebro e olhos.

A C. albicans é a principal etiologia dasinfecções por cândida, embora, nas últimas duas décadas, tenha sido visto umcrescente número de infecções causadas por espécies não albicans. Os dados deum grande estudo epidemiológico mostraram que a proporção de infecção dacorrente sanguínea por cândida secundária à C. glabrata nos EUA subiu de 18% para25% em um intervalo de 20 anos. As estatísticas norte-americanas apontam que,na CI, a C. Albicans representa 42% dos casos; a C. Glabrata, 27%; a C. parapsilosis,16%;a C. tropicalis, 9%; e C. krusei, 3%. Em estatísticas europeias, a C.parapsilosis é a espécie não albicans mais comum de infecção.

Os pacientes com candidemia têm uma mortalidadeglobal de até 70%, com estimativas de mortalidade de 15 a 62%, embora estudosrecentes indiquem que isso pode ser uma superestimação. A CI representa umcusto adicional de 16 mil euros por episódio. Uma revisão recente encontrou umataxa de mortalidade de 31% e observou que os seguintes fatores de risco foramassociados com o aumento da mortalidade por candidemia:

 

·              Idade aumentada

·              Escore APACHE II aumentado

·              Uso de imunossupressores

·              Infecção por C. tropicalis

 

A remoção de cateter venoso central e o uso deequinocandinas, que é um tipo de antifúngico, são fatores associados comdiminuição de mortalidade nesses pacientes. Outros fatores de risco encontradosem diferentes estudos incluíram neoplasia ativa, uso de corticosteroides eterapia antifúngica inicial inadequada ou indicada com atraso.

 

Fisiopatologia

 

Existem vários fatores precipitantes potenciaispara CI, incluindo cateteres venosos centrais, associados ao desenvolvimento debiofilmes ao redor de cateteres. As mãos de profissionais de saúde podem sercolonizadas por espécies de cândida, o que influencia a transmissão nosocomialda infecção. Observam-se fatores como imunossupressão, infecção bacterianaconcomitante, uso recente de antibióticos de amplo espectro, diabetes melito,cirurgia abdominal recente, nutrição parenteral, hemodiálise, pancreatite eneutropenia.

Um subgrupo de pacientes de UTI apresenta umrisco excepcionalmente elevado para CI; cirurgia ou outros eventosintra-abdominais recentes, em particular de alto risco, observam-se em pacientesque apresentam perfuração gastroduodenal, fístula ou pancreatite aguda necrotizante.Em contraste, os pacientes com apendicite rota não apresentam aumento de risco.A identificação desses fatores tem implicação na remoção dos riscos; assim, umpaciente com candidemia e cateter venoso central deve ser retirado.

Infelizmente, a candidíase intra-abdominalapresenta sintomas inespecíficos. Além disso, as culturas de fontesintra-abdominais e drenos são muitas vezes polimicrobianos com bactérias eleveduras presentes, o que torna difícil a interpretação. A especificidade decultura de tecidos superficiais, feridas cirúrgicas ou de material de drenagem éruim. O uso da ß-D-glucano, por sua vez, pode desempenhar umpapel no diagnóstico, com relatos de valor preditivo positivo de 72% e um valorpreditivo negativo de 80% para o diagnóstico de candidíase intra-abdominal.

A colonização por cândida é um pré-requisitopara boa parte das CI. Um estudo com 1.699 pacientes internados em UTI por maisde 7 dias demonstrou que 52% deles são colonizados por cândida e 6% desenvolveminfecção ocasionalmente. A colonização, frequentemente, é de múltiplos sítios, sobretudonos internados por mais de 7 dias, podendo variar entre 56 e 70%.

Os mais frequentes locais de colonização são oaspirado gástrico (45,6%), seguido por amostras de orofaringe (34,3%), secreçãotraqueal (23,4%), cotonetes perirretais (21,2%) e na urina (18,7%). Outroestudo demonstrou que pacientes com swabretal ou coproculturas com infecção por cândida apresentam risco aumentado dedesenvolver CI, de forma que culturas de vigilância podem ser úteis nesses casos.A colonização de, pelo menos, três sítios diferentes documentados um duas oumais ocasiões consecutivas representam alto risco de desenvolver CI. A maioriados casos de CI ocorre nos primeiros 5 a 12 dias de internação na UTI.

 

Diagnóstico

 

A suspeita diagnóstica de candidemia é difícil combase apenas em dados clínicos. A suspeita pode ser realizada com base em lesõesnos olhos (corioretinite, vitreíte), que ocorrem em 2 a 26% dos pacientes oulesões cutâneas e, menos frequentemente, abscessos musculares. As lesõescutâneas aparecem, em geral, na forma de múltiplas pústulas indolores epequenas, que podem passar desapercebidas; dor muscular pode ocorrer pelapresença de microabscessos musculares.

A apresentação clínica e a colonização porcândida são fatores que devem ser considerados para diagnóstico de CI. Fatoresque são associados com CI incluem sexo feminino, peritonite de origem eminfecção de abdome superior, período perioperatório, falência cardiovascular eterapia antimicrobiana anterior.

Podem ser utilizados critérios específicos paradeterminação do risco de desenvolvimento de CI, com critérios maiores queincluem diabetes melito, antibioticoterapia prévia e presença de cateter venosocentral, e critérios menores que incluem nutrição parenteral, grandescirurgias, pancreatite, uso de glicocorticoides ou outros imunossupressores.Utilizando para o diagnóstico, pelo menos, 1 critério maior e 2 menores, alémda colonização por cândida, tem-se, nesse modelo, sensibilidade de 66% eespecificidade de 87% para o diagnóstico de CI.

As hemoculturas são consideradas o padrão ouropara o diagnóstico de candidemia, mas têm sensibilidade de apenas 50% empacientes com CI, embora métodos mais recentes como o BACTEC possam aumentar essasensibilidade. A cultura de tecidos específicos e a histopatologia raramentesão possíveis de serem realizadas precocemente, o que torna o diagnóstico de CItardio.

Portanto, a utilização de marcadores deinfecção por cândida é importante por permitir o diagnóstico precoce. Asbiópsias de pele podem demonstrar microabscessos e hifas e pseudo-hifas quepodem ser diagnósticos da infecção por cândida. Dentre esses marcadores, um dosmais importantes são os ß-D-glucanos, que são um constituinte da paredecelular da cândida e outros fungos.

Em um estudo, a sensibilidade do método foi de,aproximadamente, 80%. Vários ensaios de detecção com base na ativação dacascata de coagulação pelos D-glucanos foram desenvolvidos. O ensaio BGFungitell é aprovado para esse propósito, e valores acima de 80pg/mL sãoconsiderados positivos.

Resultados falso-positivos ocorrem em coletasde tubos contaminados, diálise com membranas de celulose; bacteremia por bactériasgram-positivas, em particular o Streptococcus pneumoniae, utilização deprodutos com filtros de profundidade de celulose e uso de antibióticos como amoxacilina/clavulonato.A sensibilidade e a especificidade do ensaio variam de 57 a 97% e de 56 a 93%,respectivamente.

Outro exame muito utilizado para esse propósitoé a dosagem de antígenos ou anticorpos contra as mananas. A manana é umcomponente polissacárido da parede da cândida que aparece na circulaçãoperiférica em pacientes com CI. Os métodos disponíveis para dosagem incluemaglutinação por látex e imunoensaios enzimáticos. A sensibilidade e a especificidadepara o diagnóstico variam de 58 a 93% e de 59 e 83%, respectivamente.

A dosagem de anticorpos antimiceliais épossível por imunofluorescência, e tem sensibilidade de 77 a 89%, e umaespecificidade de 91 a 100% para o diagnóstico. O uso de PCR para detecção deDNA de cândida tem potencial de utilização prática alto, permitindo detecçãoprecoce de candidemia.

Em uma recente metanálise de 54 estudos com4.894 pacientes, 963 tinham comprovada/provável ou possível IC; a sensibilidadee a especificidade da PCR por suspeita de CI foram de 95 e 92%,respectivamente. Em outro estudo comparando sensibilidades de PCR, ß-D-glucanos e hemocultura, o PCR teve 80% desensibilidade, comparada a 56% de sensibilidade com os ß-D-glucanos. Outros estudos confirmaram que o PCRé mais sensível e fornece resultados precocemente em relação às culturas para odiagnóstico de CI.

 

Tratamento

 

A recomendação é que o tratamento empírico sejabalanceado. Nos EUA, por exemplo, estima-se que 7,5% dos pacientes em UTI acabemutilizando antifúngicos empíricos em determinado momento de sua internação. Ouso de antifúngicos em pacientes que não precisam deles não é somente associadocom potenciais efeitos adversos, mas também com mudanças de flora e surgimentode resistência microbiana.

Em indivíduos leve a moderadamente doentes, enão neutropênicos, a recomendação inicial era de tratamento com azóis, como ofluconazol, em pacientes sem uso prévio, embora alguns autores americanos já usemequinocandinas e as diretrizes da IDSA de 2016 recomendem as equinocandinascomo primeira linha de tratamento; entretanto, em nosso meio, costumam-se utilizarcom frequência os azóis. Por sua vez, em pacientes graves, recomenda-se o usode equinocandinas ou polienos à base de lipídios. As doses são:

·              Anidulafungin: 200mg (doseinicial); posteriormente, 100mg, IV dia.

·              Caspofungin: 70mg (doseinicial); posteriormente, 50mg, IV dia.

·              Micafungin:100mg, IV, diariamente.

·              Fluconazol: 800mg - 12mg/kg(dose inicial); posteriormente, 400mg/dia.

 

Evidências recentes apontam para o fato de quepode haver uma vantagem do tratamento inicial com equinocandinas sobre azóis; assim,futuramente, é possível que o papel dos azóis seja limitado ao descalonamento empacientes estáveis com culturas mostrando a susceptibilidade a esses agentes.Polienos devem ser reservados para infecções de órgãos, como meningite,endocardite ou osteomielite ou para pacientes em que a coinfecção com outrosfungos é documentada ou possível. Não há nenhuma vantagem significativa emcombinar antifúngicos para o tratamento de CI.

Em pacientes neutropênicos, a tendência éiniciar o tratamento com as equinocandinas ou com polienos como a anfotericinaB lipossomal (3?5mg/kg). O fluconazol pode ser utilizado em pacientesobviamente estáveis. Nas infecções por C. glabatra ou krusei, a preferência éiniciar o tratamento com equinocandinas em relação à anfotericina, embora ovoriconazol seja uma opção.

Em 2016, foi descrita uma infecção por umaespécie de cândida multirresistente a C. auris; nesse caso, é indicado o tratamentocom equinocandinas; infelizmente, a mortalidade desses pacientes é alta. Aduração do tratamento é de 14 dias a partir da primeira hemocultura negativa emcasos sem abcessos ou doença disseminada. É recomendado, em todos os pacientescom candidemia, um exame ocular para descartar a disseminação hematogênica dofungo. Além disso, é necessária a remoção de cateteres venosos centrais, equalquer coleção identificada deve ser drenada.

 

Bibliografia

 

1-PappasPG, Kauffman CA, Andes DR, et al. Clinical Practice Guideline for theManagement of Candidiasis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society ofAmerica. Clin Infect Dis 2016; 62:e1.

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3-ClancyCJ, Nguyen MH. Diagnosing Invasive Candidiasis. J Clin Microbiol 2018; 56.

4-Tsay S, Kallen A,Jackson BR, et al. Approach to the Investigation and Management of PatientsWith Candida auris, an Emerging Multidrug-Resistant Yeast. Clin Infect Dis2018; 66:306.

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