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Ginecomastia

Autores:

Daniel Soares Freire

Endocrinologista pelo Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP;
Médico Colaborador do Serviço de Endocrinologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Leonardo Tucci

Especialista em Endocrinologia pelo Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 23/11/2009

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INTRODUÇÃO E DEFINIÇÕES

            Ginecomastia é definida como o aumento do tecido mamário em homens. O critério para diagnóstico de Ginecomastia varia de acordo com o autor; alguns consideram um disco glandular maior que 0,5 cm, e outros, maior que 2 cm de diâmetro.

            Trata-se de uma afecção comum que pode acometer homens em todas faixas etárias e é um achado relativamente comum.

 

ETIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA DA GINECOMASTIA

      Estradiol e progesterona estimulam o crescimento mamário da mulher adulta. Enquanto o estradiol promove crescimento ductal, a progesterona atua sobre o desenvolvimento alveolar. Para que os efeitos estrogênico e progestagênico se manifestem por completo, são necessárias ações de outros hormônios, como prolactina, GH e IGF-1.

      Em contrapartida, os andrógenos impedem o desenvolvimento mamário. Esse cenário torna-se mais complexo na medida em que os estrógenos podem advir da conversão periférica de andrógenos como a androstenediona e a testosterona pela enzima aromatase.

 

Figura 1: Desenvolvimento do tecido mamário

 

Figura 2: Síntese de andrógenos e estrógenos

 

17ßHSD: 17ß-hidroxiesteróide-desidrogenase; 3ß-HSD: 3ß-hidroesteróide-desidrogenase.

 

            A Ginecomastia decorre de um desbalanço entre a ação estrogênica e androgênica sobre o tecido mamário masculino. No desenvolvimento normal, existem situações em que esse desbalanço é considerado fisiológico, como ocorre no período neonatal, na puberdade e na senilidade. Distinguir essas situações fisiológicas de condições patológicas (algumas graves, como as neoplasias) é o principal desafio do clínico diante de um caso de Ginecomastia. A tabela 1 lista as principais causas de Ginecomastia.

 

Tabela 1: Causas de Ginecomastia

Ginecomastia fisiológica

  • Ginecomastia do recém-nascido
  • Ginecomastia puberal
  • Ginecomastia do envelhecimento
  • Drogas relacionadas a Ginecomastia

  • Hormônios (andrógenos, HCG, estrógenos, GH)
  • Antiandrógenos ou inibidores da síntese de andrógenos (ciproterona, flutamida)
  • Antibióticos (isoniazida, cetoconazol, metronidazol)
  • Antiulcerosos (cimetidina, omeprazol, ranitidina)
  • Quimioterápicos (agentes alquilantes)
  • Drogas cardiovasculares (amiodarona, IECAs, digitoxina, nifedipina, reserpina, espironolactona, metioldopa, verapamil);
  • Drogas psicoativas (diazepam, haloperidol, fenotiazinas, antidepressivos tricíclicos)
  • Outras drogas (álcool, anfetaminas, heroína, maconha)
  • Causas endócrinas

  • Hipogonadismo primário (com lesão de células de Leydig)
  • Hiperprolactinemia
  • Tireotoxicose
  • Defeitos do receptor androgênico
  • Aumento de atividade de aromatase
  • Doenças sistêmicas

  • Cirrose hepática
  • Insuficiência renal crônica
  • Re-alimentação após período de inanição
  • Neoplasias

  • Tumor testicular germinativo ou tumor de células de Leydig
  • Tumor adrenal feminilizante
  • Tumor não-trofobástico secretor de HCG
  •  

                Cerca de 25% dos pacientes com Ginecomastia não têm causa identificável para a patologia, sendo a Ginecomastia portanto considerada idiopática. Outros 25% têm Ginecomastia puberal; 10% a 20% dos casos estão relacionados ao uso de drogas. Cirrose, desnutrição e Hipogonadismo primário respondem cada uma por 8%; tumores testiculares, 3%; Hipogonadismo, 2%; hipertiroidismo, 1,5%; e insuficiência renal crônica, 1%.

     

    DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA GINECOMASTIA

                Todo paciente que se apresenta com Ginecomastia deve ser submetido a história e exame físico com particular atenção ao uso de medicamentos, drogas e álcool. Sinais e sintomas das doenças sistêmicas, como hipertiroidismo, Hipogonadismo, insuficiência renal ou hepática, devem ser pesquisados ativamente.

                A idade de instalação e a velocidade de progressão do quadro podem auxiliar no diagnóstico diferencial. Progressão rápida da Ginecomastia geralmente se associa a um excesso na produção hormonal. O exame físico deve ser feito com o paciente deitado em posição supina e palpação da periferia para o centro. O tecido mamário deve ser medido no seu diâmetro transverso.

                A avaliação testicular é necessária à procura de atrofia testicular (sugere Hipogonadismo) ou massa testicular (sugere neoplasia).

     

    Ginecomastia Fisiológica

                Como foi mencionado, a Ginecomastia é considerada fisiológica no período neonatal, na puberdade e na senilidade.

     

    Ginecomastia Neonatal

                Decorre dos altos níveis de estradiol e progesterona transferidos da mãe ao recém-nascido pela placenta. Alguns neonatos apresentam uma descarga papilar discreta, o chamado “leite-de-bruxas”. A Ginecomastia neonatal é bilateral, pode acometer até mais de 90% dos recém-nascidos, e não implica tratamentos específicos, uma vez que é autolimitada e deve regredir até o sexto mês de vida.

     

    Ginecomastia Puberal

                É o segundo período do desenvolvimento em que a Ginecomastia ocorre fisiologicamente. Tecido mamário maior que 0,5 cm pode ser palpado em até 50% dos meninos entre 10 e 16 anos. Ginecomastia mais pronunciada, passível de detecção em exame geral, é notado em menos de 10% dos meninos. A Ginecomastia puberal tem pico de incidência por volta dos 14 anos, e na maioria dos casos é bilateral. Entretanto, o acometimento glandular pode ser assincrônico ou assimétrico. Uma variante incomum da Ginecomastia puberal é a macroginecomastia. Nesse caso, o tecido mamário é maior que 5 cm em seu diâmetro, e dificilmente tem regressão espontânea. A fisiopatologia da Ginecomastia puberal parece residir na diminuição da relação andrógenos/estrógenos na puberdade, como evidenciado por alguns estudos.

     

    Ginecomastia Senil

                A Ginecomastia que ocorre com o envelhecimento também é considerada fisiológica. Embora o exato mecanismo responsável pela Ginecomastia no homem adulto não esteja completamente elucidado, alguns elementos parecem participar, como a redução dos níveis séricos de testosterona e o aumento da aromatização periférica secundário ao do tecido adiposo e da atividade da aromatase, resultando em maior produção de estrógeno. Esses processos se acompanham de elevação dos níveis de proteína ligadora de hormônios sexuais (SHBG), a qual tem maior afinidade pela testosterona do que pelo estradiol, levando, em última análise, à redução da relação testosterona/estradiol. É difícil estimar a verdadeira prevalência de Ginecomastia nos adultos porque sua distinção de lipomastia é difícil, principalmente em obesos. Alguns estudos apontam para prevalência de até 40% em homens saudáveis, chegando a até 65% em homens hospitalizados.

     

    Ginecomastia Patológica

                São inúmeras as causas de Ginecomastia patológica. Assim, ela deve ser considerada um sinal clínico comum a diversas doenças, algumas das quais com potencial de letalidade. O clínico deve estar atento para esse fato, e deve procurar outras características clínicas ou laboratoriais que sugiram alguma doença sistêmica que curse com Ginecomastia. As principais causas de Ginecomastia patológica serão abordadas a seguir.

     

    Tumores Testiculares

                Podem causar Ginecomastia por produção de estrógeno, produção de andrógenos com posterior aromatização ou por secreção de gonadotropinas que estimulam as células de Leydig normais. Os tumores testiculares secretores de estrógeno são o tumor de células de Leydig, o tumor de células de Sertoli e o tumor de células da granulosa.

                Os tumores de células germinativas, que compreendem os seminomas e os não-seminomas, são capazes de produzir ß-HCG, que tem ação análoga à do hormônio luteinizante (LH) sobre as células de Leydig, causando aumento da secreção de estrógeno por essas células.

                Os tumores da célula de Leydig constituem 1% a 3% dos tumores testiculares. Ocorrem em homens com idade entre 20 e 60 anos e se caracterizam por massa testicular palpável. A Ginecomastia ocorre em aproximadamente 30% dos pacientes, e decorre de aumento de síntese de estrógenos pelo tumor.

                Os tumores da célula de Sertoli constituem 1% dos tumores testiculares, ocorrendo em todas as idades, sendo um terço em menores de 13 anos, geralmente em menores de 6 meses de idade. Ginecomastia ocorre em um terço dos casos.

     

    Tumores Extra-testiculares

                Tumores broncogênicos, hepáticos e carcinomas gástricos também podem produzir ß-HCG, causando estimulação das células de Leydig de maneira análoga ao que ocorre nos tumores testiculares de células germinativas.

                Os tumores adrenais podem secretar DHEA, DHEAS e androstenediona, que são aromatizados perifericamente a estradiol. Em raros casos, adenocarcinomas adrenais secretam estradiol e estrona. Esses tumores são raros e altamente malignos, com prognóstico reservado.

                Os carcinomas hepato-celulares podem causar Ginecomastia por aumento da aromatização dos andrógenos.

     

    Hipogonadismo

                Quando ocorre na infância, apresenta-se com atraso da puberdade. Quando ocorre na idade adulta, as manifestações clínicas são redução da libido, disfunção erétil, fraqueza, cansaço, infertilidade, perda de pêlos corporais e de massa muscular. A redução da secreção de andrógenos e a maior produção de estrogênio (pela maior aromatização decorrente do aumento de tecido adiposo característico do Hipogonadismo) são as causas da Ginecomastia. As principais causas de Hipogonadismo primário (lesão testicular) são síndrome de Klinefelter (cariótipo XXY), anorquia congênita, orquite viral ou bacteriana, trauma, radiação testicular e lesão raquimedular. A Ginecomastia vista em 50% dos pacientes com insuficiência renal dialítica decorre do Hipogonadismo que eles apresentam.

     

    Excesso de Aromatização

                Existem casos de Ginecomastia familiar cuja causa está relacionada ao aumento da atividade da aromatase extragonadal. Obesidade e hipertiroidismo também estão relacionados ao aumento da atividade da aromatase. Sabe-se que ocorre Ginecomastia na realimentação após períodos de inanição. A causa não está bem esclarecida, mas provavelmente se relaciona à redução da depuração hepática de andrógenos, com conseqüente aumento da aromatização periférica. O mesmo mecanismo está envolvido na Ginecomastia relacionada à hepatopatia.

                A hiperplasia congênita de adrenal caracteriza-se pela deficiência na síntese adrenal de corticosteróides. A causa mais comum é a deficiência da enzima 21-hidroxilase. A falta de produção de cortisol leva ao aumento da liberação de ACTH, com conseqüente superprodução de andrógenos que posteriormente podem ser aromatizados, causando Ginecomastia.

     

    Drogas

                Diversas drogas estão implicadas na patogênese da Ginecomastia pelos seguintes mecanismos: ação similar aos estrogênios; aumento da produção endógena de estrógeno, bem como dos precursores do estrógeno, que posteriormente são aromatizados; diminuição da produção ou ação dos andrógenos ou liberação do estrógeno da sua proteína transportadora. Ginecomastia pode ocorrer quando há contato incidental com produtos que contenham estrogênio, como creme para pele, cremes vaginais, por relação sexual, ingestão de leite ou carne de animais tratados com estrogênios (tabelas 2 e 3).

     

    Tabela 2: Drogas que causam Ginecomastia por mecanismo conhecido

    Mecanismo

    Drogas

    Ligação aos receptores de estrógeno

             Cremes ou substâncias que contenham estrogênio

             Digitálicos

             Clomifeno

             Cannabis

             Isoniazida

    Estímulo à síntese de estrógeno

             Gonadotrofinas

             Hormônio de crescimento

    Precursores para aromatização

             Andrógenos exógenos

    Lesão testicular

             Busulfan

             Nitrosuréia

             Vincristina

             Etanol

    Bloqueio da síntese de testosterona

             Cetoconazol

             Espironolactona

             Metronidazol

             Etomidato

             Leuprolide

    Bloqueio da ação androgênica

             Flutamida

             Finasterida

             Ciproterona

             Cimetidina

             Espironolactona

    Liberação do estrógeno da SHBG

             Espironolactona

             Etanol

     

    Tabela 3: Drogas que causam Ginecomastia por mecanismo desconhecido

    Classe

    Droga

    Drogas anti-hipertensivas ou com ação cardíaca

             Bloqueadores de canal de cálcio

             Inibidores da ECA

             Betabloqueadores

             Amiodarona

             Metildopa

             Nitratos

    Drogas psicotrópicas

             Neurolépticos

             Diazepam

             Fenitoína

             Antidepressivos tricíclicos

             Haloperidol

    Drogas contra doenças infecciosas

             Medicamentos para terapia anti-HIV

    Outras

             Anfetaminas

             Teofilina

             Omeprazol

             Domperidona

             Heparina

     

    EXAMES COMPLEMENTARES

                Após detalhada história e exame físico, todo paciente deve ser submetido a dosagem de testosterona, estradiol, LH e ß-HCG. Demais testes devem ser requisitados com base na história e no exame físico.

                A presença de elevados níveis de ß-HCG sugere Tumor testicular, que deve ser investigado inicialmente com ultra-sonografia. Na ausência de tumores testiculares, as neoplasias extratesticulares secretoras do ß-HCG devem ser descartadas.

                Baixos níveis de testosterona com LH elevado e estradiol normal ou alto indicam Hipogonadismo hipergonadotrófico (primário). Baixos níveis de testosterona e LH indicam Hipogonadismo hipogonadotrófico (secundário). A concomitância de testosterona, LH e estradiol elevados sugere resistência a andrógenos.

                Hiperestrogenismo com bloqueio do LH está presente nas neoplasias secretoras de estradiol (tumores de células de Leydig ou Sertoli e alguns tumores adrenais). No caso dos tumores adrenais, níveis de DHEA e DHEAS ajudam a fazer o diagnóstico.

                Pacientes com insuficiência renal crônica apresentam níveis elevados de LH, FSH e prolactina, além de testosterona baixa.

                Neoplasia de mama deve ser suspeitada na presença de uma massa firme, irregular, imóvel, unilateral e com localização excêntrica. Podemos encontrar também retração do mamilo, descarga papilar e linfonodomegalia axilar. A mamografia é o melhor exame para avaliar malignidade, enquanto a ultra-sonografia diferencia entre tecido mamário e adiposo. Ambos os exames devem ser considerados complementares no diagnóstico da Ginecomastia. Como a Ginecomastia do adulto geralmente é bilateral, os pacientes com mais de 35 anos com Ginecomastia unilateral devem ser submetidos à mamografia para excluir a hipótese de neoplasia mamária.

     

    TRATAMENTO DA GINECOMASTIA

                Como foi mencionado, a maior importância da Ginecomastia está na possibilidade de que ela seja um sinal de uma doença grave. A Ginecomastia per se não necessita de tratamento, a menos que seja causa de constrangimento ao paciente. A terapêutica nos pacientes com Ginecomastia é dividida no tratamento etiológico, clínico e cirúrgico.

     

    Tratamento Etiológico da Ginecomastia

                Quando a Ginecomastia está presente por mais de um ano, dificilmente regride espontaneamente, mesmo após cura ou controle da doença de base, o que decorre do desenvolvimento de fibrose do tecido mamário.

                Medicações que causam Ginecomastia devem, sempre que possível, ser suspensas ou trocadas por outras que não apresentam esse efeito.

                Os tumores testiculares, como células de Leydig e Sertoli, e os tumores adrenais devem ser tratados cirurgicamente. Nos casos de tumores de célula germinativa, faz-se necessária a quimioterapia.

     

    Tratamento Clínico da Ginecomastia

                Há três grupos de medicamentos possíveis de serem utilizados para o tratamento da Ginecomastia:

     

             Andrógenos: compreendem a testosterona, di-hidrotestosterona e danazol. O tratamento da Ginecomastia de homens hipogonádicos com testosterona não tem bons resultados quando o quadro está estabelecido, podendo até agravar a Ginecomastia por elevação do estradiol secundária à aromatização da testosterona. A di-hidrotestosterona pode ser uma alternativa, por não ser aromatizada. danazol é um andrógeno fraco, capaz de inibir a secreção de gonadotrofinas, causando regressão da Ginecomastia em alguns casos.

             Antiestrógenos: utiliza-se o citrato de Clomifeno, tamoxifeno e raloxifeno. Alguns estudos têm mostrado boa melhora da Ginecomastia com uso de citrato de Clomifeno, com taxa de regressão de até 95%. O uso de tamoxifeno está associado à melhora do quadro, porém, com pequena taxa de regressão completa. Apesar de pouca chance de resolução completa e alta taxa de recidiva, o tamoxifeno é bastante usado por seu baixo custo e poucos efeitos colaterais. A dose deve ser 10 mg duas vezes ao dia por pelo menos três meses.

             Inibidores da aromatase: são letrozol, anastrozol, fadrozol e exemestane. Há poucos estudos com essa classe de drogas no tratamento da Ginecomastia.

     

    Tratamento Cirúrgico da Ginecomastia

                Adolescentes púberes que não responderam ao tratamento clínico, em quem a Ginecomastia cause desconforto físico, psíquico ou social, devem ser submetidos a tratamento cirúrgico. A cirurgia também deve ser considerada em pacientes com macroginecomastia, por sua falta de resposta ao tratamento farmacológico. Quando a Ginecomastia está presente por mais de dois anos, o tratamento clínico também é ineficaz e o tratamento cirúrgico é a única opção.

                Em pacientes com carcinoma de próstata que serão submetidos à deficiência androgênica como parte do tratamento, a irradiação mamária com baixas doses previne o surgimento da Ginecomastia.

     

    TÓPICOS IMPORTANTES E RECOMENDAÇÕES

             A Ginecomastia decorre de um desbalanço entre a ação estrogênica e androgênica sobre o tecido mamário masculino.

             Cerca de 25% dos pacientes com Ginecomastia não apresentam causa identificável.

             A Ginecomastia pode ser fisiológica no período neonatal, puberal e senil.

             tumores testiculares produtoras de estrógeno podem cursar com Ginecomastia.

             O aumento da atividade da aromatase, que pode ocorrer na obesidade e no hipertiroidismo, cursa com freqüência com Ginecomastia.

             O Hipogonadismo é causa freqüente de Ginecomastia.

             Pacientes com Ginecomastia sem causa evidente com história e exame físico devem ser submetidos a dosagem de testosterona, estradiol, LH e ß-HCG.

             Caso os níveis de ß-HCG apresentarem-se elevados, deve-se suspeitar de Tumor testicular.

             Baixos níveis de testosterona com LH elevado sugerem Hipogonadismo primário; se LH diminuído, sugerem Hipogonadismo hipergonadotrófico.

             Neoplasia de mama deve ser suspeitada na presença de uma massa firme, irregular, imóvel, unilateral e com localização excêntrica.

             O tratamento da Ginecomastia idealmente deve ser dirigido à etiologia.

             As medicações para tratamento da Ginecomastia incluem andrógenos, antiestrógenos e inibidores da aromatase.

             Considerar tratamento cirúrgico para pacientes sem resposta à terapia clínica, com grande desconforto psíquico ou físico com a Ginecomastia.

     

    ALGORITMO

     

    Algoritmo 1: Investigação de Ginecomastia

     

    hCG: gonadotropina, LH: hormônio luteinizante, T: testosterona, E2 estradiol.

     

    BIBLIOGRAFIA

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    6.     Mathur R, Braunstein GD. Gynecomastia: pathomechanisms and treatment strategies. Horm Res 1997;48:95-102.

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    9.     Thompson DF, Carter JR. Drug-induced gynecomastia. Pharmacotherapy 1993;13:37-45.

     

     

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